Soutenance mémoire
L’incidence des pathologies thyroïdiennes est difficilement estimable dans la population adulte. Plusieurs études ont montré que les femmes, essentiellement à partir de 40 ans, sont généralement plus affectées par les maladies thyroïdiennes que les hommes chez qui leur survenue est plus tardive et constitue par ailleurs un facteur de risque de cancers thyroïdiens. Les données recueillies dans la cohorte SU.VI.MAX entre 1994 et 2002 ont permis d’estimer de façon rétrospective l’incidence des maladies thyroïdiennes chez les femmes de 35-60 ans et chez les hommes de 45-60 ans en France. Les incidences annuelles moyennes des dysthyroïdies biologiques selon le sexe et l’âge des sujets inclus dans la cohorte SU.VI.MAX étaient de 70/100 000 pour les hommes et 403/100 000 pour les femmes.
Parmi ces pathologies, l’hyperthyroïdie caractérisée par une production excessive d’hormones thyroïdiennes a une prévalence de 0,4 à 1,5 cas /1000 chez les femmes et de 0,1 cas /1000 chez les hommes. Récemment, une relation a été faite entre hyperthyroïdie et cancer thyroïdien. La maladie de Basedow constitue l’étiologie la plus fréquente d’hyperthyroïdie (40 à 60%) (1). La maladie de Basedow est une maladie auto-immune provoquée par l’apparition d’autoanticorps dirigés contre le récepteur de la TSH et responsables d’une sur-activation de ce récepteur. Parmi les symptômes de la maladie, on trouve des signes de thyrotoxicose, un goitre et une orbitopathie basedowienne qui nécessitent une prise en charge multidisciplinaire. Le traitement de la maladie de Basedow s’appuie préférentiellement sur le recours aux antithyroïdiens de synthèse (ATS). Le traitement par ATS est un traitement au long cours qui nécessite un suivi régulier car certains effets indésirables graves peuvent survenir notamment en début de traitement. En cas de récidive ou chez certains patients, le traitement de la maladie de Basedow peut se faire par iode radioactif ou par chirurgie (thyroïdectomie).
PHYSIOLOGIE DE LA THYROÏDE ET DYSTHYROÏDIES
La Thyroïde est présente chez l’ensemble des vertébrés, qu’ils soient à sang chaud ou froid. Au XIXe siècle, l’évaluation des conséquences de son ablation (thyroïdectomie) sur le développement normal chez des animaux, a permis la reconnaissance de l’organe comme une glande. La métamorphose des amphibiens (de l’état larvaire à l’état adulte) étant dépendante des hormones thyroïdiennes, ces animaux ont servi de modèles expérimentaux de choix au sein de nombreuses études. La thyroxine, principe actif thyroïdien, fut isolé par Kendall en 1925, ce qui lui valut le prix Nobel en 1950 .
Rappels anatomiques et physiologiques de la thyroïde
Anatomie thyroïdienne
La glande thyroïde est un corps impair et médian. Elle est localisée au niveau du tiers inférieur du cou, plus précisément sur la face antérieure de l’axe laryngo trachéal. Elle est composée d’une partie moyenne, mince et étroite, appelée isthme reliant deux parties latérales volumineuses, les lobes droit et gauche. Un prolongement supérieur émane de manière inconstante au niveau du bord supérieur de l’isthme. Ce prolongement est le plus souvent latéralisé à gauche. Il présente une hauteur variable : c’est le lobe pyramidal également nommé pyramide de Lalouette. Les dimensions de la glande varient d’un individu à un autre : environ 5 cm de large et 5 cm de haut pour chaque lobe. L’épaisseur de la glande est approximativement de 1,5 cm. On observe une variation dimensionnelle chez les deux sexes. Les dimensions sont nettement plus significatives chez la femme que chez l’homme. Le volume total de la glande varie de 10 à 28 ml. Elle pèse environ 30 g. La thyroïde est soutenue par diverses structures, à savoir : sa capsule fibreuse, les ligaments attachés à la trachée (ligaments thyro-trachéaux de Grüber) ainsi que la gaine carotidienne (ligament latéral de Berry). Elle est positionnée en avant des deuxième et troisième anneaux trachéaux .
Examen clinique
Pour examiner la glande thyroïde, le médecin doit se placer derrière le sujet. Ce dernier est assis et adossé. Les doigts sont positionnés sous l’os hyoïde et descendent progressivement pour repérer successivement : l’incisure supérieure du cartilage thyroïde, la proéminence laryngée (ou pomme d’Adam), l’incisure inférieure du cartilage thyroïde, la partie antérieure de l’arc du cartilage cricoïde, puis le parenchyme thyroïdien.
L’épaisseur des muscles préthyroïdiens (muscles soushyoïdiens ou infrahyoïdiens) rendent difficile l’examen des contours et la consistance de la glande chez le sujet sain. Quelques éléments permettent toutefois d’évaluer l’existence d’un goitre : la palpation de la pyramide de Lalouette est toujours pathologique, le pôle supérieur des lobes ne se projette habituellement pas plus haut que la proéminence laryngée tandis que les pôles inférieurs descendent jusqu’au niveau du troisième ou du quatrième anneau trachéal. Des pôles inférieurs non perceptibles alors que la glande thyroïde est en position cervicale moyenne sont très évocateurs d’un goitre plongeant dans le médiastin (il est toutefois essentiel de se focaliser sur la position basse de certaines glandes thyroïdes ptosées). Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) : on parle d’hypertrophie thyroïdienne lorsque la hauteur d’un lobe thyroïdien dépasse la longueur de la deuxième phalange du pouce du sujet examiné. L’examen clinique de la thyroïde montre également son caractère sensible ou douloureux, recherche un frémissement cataire (thrill) ou un souffle systolique, tous deux témoignant d’une hyper-vascularisation pathologique, et la présence d’adénopathies cervicales (jugulo-carotidiennes, sous-mandibulaires, mastoïdiennes, occipitales et plus rarement sus-isthmiques) .
Embryologie
C’est le premier organe endocrine qui se développe au cours de l’embryogenèse. La glande thyroïde se développe à partir d’une ébauche centrale et d’une paire d’ébauches latérales : les corps ultimobranchiaux. Lors de la troisième semaine du développement, on note l’apparition de l’ébauche centrale. Elle se présente sous l’aspect d’un épaississement endodermique médian sur le plancher pharyngien. Progressivement appendue à une invagination issue de cet épaississement (le canal thyréoglosse qui se résorbera au moins partiellement par la suite), l’ébauche thyroïdienne augmente de volume, devient bilobée et, du fait de l’allongement du cou de l’embryon, semble descendre vers sa position définitive. À la septième semaine, les corps ultimo-branchiaux, issus des quatrièmes poches pharyngées, viennent au contact des lobes latéraux de l’ébauche centrale avec lesquels ils fusionnent en se détachant du pharynx. Ces ébauches latérales apportent au corps thyroïde des cellules neuro-ectodermiques, originaires des crêtes neurales qui se dispersent dans les follicules thyroïdiens en cours de formation et se différencient en cellules claires (cellules C ou parafolliculaires) productrices de calcitonine.
Ainsi, la glande thyroïdienne a atteint sa morphologie définitive. En revanche, les cellules qui la composent sont encore des précurseurs indifférenciés des thyrocytes. Les thyrocytes s’organisent, tout d’abord, en follicules et sont ensuite amenés à exprimer les différents acteurs de la biosynthèse hormonale. A la 11e semaine de développement, le fœtus assure la synthèse des hormones thyroïdiennes. Cette étape marque alors la fin de la différenciation cellulaire.
L’organogenèse et l’histogenèse de la thyroïde dépendent de mécanismes moléculaires complexes. A ce jour, ces mécanismes ne sont pas encore parfaitement connus. Les progrès majeurs concernent l’identification des facteurs de transcription spécifiques de la thyroïde (TTF). Ils ont été isolés grâce à leur capacité à lier les séquences régulatrices des gènes codant des protéines spécifiques des cellules folliculaires de la thyroïde (comme le gène du récepteur de la Thyroid Stimulating Hormone ou TSH). Les facteurs de transcription spécifiques de la thyroïde jouent un rôle essentiel dans l’organogénèse par la migration et le développement de l’ébauche thyroïdienne et dans l’histogénèse thyroïdienne par l’induction et le maintien de la différenciation des thyrocytes. L’importance du rôle de ces TTF a été mise en évidence dans des modèles murins grâce à des techniques d’inactivation génique (knock-out).
Les quatre principaux facteurs de transcription spécifiques de la thyroïde (TTF) sont :
– Nkx2-1 ou TTF1 : ce TTF est exprimé dans l’ébauche thyroïdienne. Il joue aussi un rôle dans l’organogenèse pulmonaire ;
– Foxe-1 ou TTF2 : il joue un rôle dans la migration thyroïdienne ;
– Pax8 : il est nécessaire à la différenciation des cellules endodermiques en cellules folliculaires (folliculogénèse) ;
– Hex : ce dernier TTF est impliqué généralement dans l’organogenèse de tous les dérivés de l’intestin pharyngien.
Ces facteurs spécifiques de transcription ciblent des gènes intervenant dans la biosynthèse et l’action des hormones thyroïdiennes : thyroglobuline (Tg), thyroperoxydase (TPO), symporteur de l’iodure, pendrine, récepteur de la TSH, désiodase de type II. Ils sont exprimés séquentiellement, agissent de manière individuelle ou collective et régulent ainsi l’expression de chacun d’entre eux sauf Foxe-1 qui ne régule aucun des autres facteurs.
Des anomalies des gènes codant TTF1, TTF2 et Pax8 ont été rapportées chez des patients présentant une hypothyroïdie congénitale éventuellement associée à des anomalies du développement de la thyroïde (absence, ectopie, hypoplasie) et d’autres malformations organiques, en rapport avec l’expression et le rôle fonctionnel de ces facteurs dans les tissus extra-thyroïdiens. Le rôle d’un autre facteur transcriptionnel, Nkx2-5, a été plus récemment souligné par la description d’anomalies géniques chez des patients atteints d’hypothyroïdie congénitale. Cependant, les anomalies de ces différents facteurs transcriptionnels semblent ne représenter qu’une infime fraction des étiologies des hypothyroïdies congénitales dans les études de dépistage systématique .
Histologie
Les lobes thyroïdiens sont enveloppés par une fine capsule conjonctive. Cette capsule émet des septa conjonctifs divisant ainsi la thyroïde en lobules. Les nerfs, artères, veines intra-lobulaires, et vaisseaux lymphatiques se trouvent le long de ces septa. Vingt à quarante follicules constituent un lobule thyroïdien. L’unité fonctionnelle de la thyroïde est le follicule thyroïdien. Il s’agit d’une sphère de 200 à 500 μm de diamètre, composée d’une paroi épithéliale et d’une cavité, l’espace folliculaire, contenant un contenu amorphe, pâteux et jaunâtre à l’état frais : la colloïde. L’épithélium comporte une seule couche cellulaire (épithélium unistratifié) et possède des cellules folliculaires, majoritaires, et des cellules plus claires, dites « parafolliculaires ».
Les cellules folliculaires également appelées « thyrocytes » sont dites «vésiculaires». Elles assurent la synthèse des hormones thyroïdiennes.
Le pôle basal des thyrocytes repose sur la lame basale du follicule, en contact avec les capillaires. Leur pôle apical, recouvert de microvillosités, se projette dans la colloïde. Le noyau est central, d’autant plus basal que la cellule est active. Parmi les autres organites, on trouve des mitochondries, un réticulum endoplasmique granuleux (REG), des ribosomes, un appareil de Golgi et un grand nombre de vésicules d’exocytose et d’endocytose.
|
Table des matières
INTRODUCTION
I/ Introduction
II/ Rappels anatomiques et physiologiques de la thyroïde
A. Anatomie thyroïdienne
B. Examen clinique
C. Embryologie
D. Histologie
E. Vascularisation artérielle et veineuse, drainage lymphatique et innervation de la thyroïde
F. Axe thyréotrope
III/ Biosynthèse des hormones thyroïdiennes
A. Structure des hormones thyroïdiennes
B. Captage de l’iodure
1) Origine de l’iodure
2) Transport de l’iodure au pôle basolatéral : le « Na/I symporter » (NIS)
3) Transport de l’iodure au pôle apical : la pendrine
C. Acteurs de l’organification de l’iodure
1) La thyroperoxydase (TPO)
2) DUOX ou « Dual Oxydase »
3) La thyroglobuline
D. Formation et sécrétion des hormones thyroïdiennes
1) Formation des hormones thyroïdiennes
2) Sécrétion des hormones thyroïdiennes
E. Systèmes de protection des thyrocytes
IV/ Transport, désiodation et catabolisme des hormones thyroïdiennes
A. Transport plasmatique des hormones thyroïdiennes
1) La « Thyroxine‐binding globulin »
2) La transthyrétine
3) L’albumine
B. Transport transmembranaire des hormones thyroïdiennes
1) Les transporteurs MCT
2) Les transporteurs OATP
3) Les transporteurs LAT
4) Les transporteurs NTCP
C. Transport intracellulaire des hormones thyroïdiennes
D. Désiodation des hormones thyroïdiennes
1) La désiodase de type I (DIO1)
2) La désiodase de type II (DIO2)
3) La désiodase de type III (DIO3)
E. Catabolisme des hormones thyroïdiennes
V/ Mode d’action des hormones thyroïdiennes
A. Récepteurs aux hormones thyroïdiennes
B. Action génomique des hormones thyroïdiennes
1) Liaison des récepteurs à l’ADN
2) Répression ou activation transcriptionnelle des gènes cibles
3) Régulation indirecte de la transcription de gènes cibles
C. Action non génomique des hormones thyroïdiennes
VI/ Effets des hormones thyroïdiennes
A. Fonctions générales des hormones thyroïdiennes
B. Rôle dans le développement embryonnaire
C. Effets métaboliques des hormones thyroïdiennes
1) Métabolisme de base, thermogenèse et régulation pondérale
2) Métabolisme lipidique
3) Métabolisme glucidique
D. Effets osseux
E. Effets cardiaques
F. Effets musculaires
VII/ Dysthyroïdies : l’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie
A. L’hypothyroïdie
1) Définition de l’hypothyroïdie
2) Manifestations cliniques et biologiques de l’hypothyroïdie
3) Diagnostic biologique de l’hypothyroïdie
4) Les principales étiologies de l’hypothyroïdie
5) Traitement de l’hypothyroïdie
B. L’hyperthyroïdie
1) Définition de l’hyperthyroïdie
2) Manifestations cliniques et biologiques de l’hyperthyroïdie
3) Diagnostic de l’hyperthyroïdie
4) Les principales étiologies de l’hyperthyroïdie
5) Complications de l’hyperthyroïdie
6) Traitements de l’hyperthyroïdie
CONCLUSION
