Soutenance mémoire
De par son environnement, l’Homme est quotidiennement exposé à une grande variété de substances exogènes d’origines diverses, qui sont appelées xénobiotiques (du grec xenos, étranger). Il peut s’agir de produits naturels ou de synthèse, de polluants de l’environnement : toxines végétales, micro-organiques et animales, pesticides, dérivés des combustibles domestiques et industriels, solvants et colorants, additifs alimentaires. Ces xénobiotiques sont généralement des substances hydrophobes, rendant difficile leur élimination urinaire ou biliaire. Ils pénètrent aisément dans les phases lipidiques des membranes cellulaires avec une tendance naturelle à s’y accumuler engendrant ainsi une toxicité, voire une mort cellulaire inéluctable [Beaume et Loriot, 2000]. Pour éviter cette accumulation et lutter contre les agressions, tous les organismes vivants ont développé, au cours de l’évolution, des systèmes enzymatiques de biotransformation et de détoxication. Le processus de détoxication représente l’ensemble des réactions biochimiques que subissent les substances endogènes et exogènes dans le but de faciliter leur biotransformation et leur excrétion hors de l’organisme [Parkinson et al. 1996]. Cependant, compte tenu de l’immense variabilité des structures chimiques existantes et des réactions à catalyser, il existe une grande diversité d’enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EMX). Les polymorphismes génétiques sont accompagnés d’effets fonctionnels et concernent de nombreuses enzymes de phase I comme de phase II. Les enzymes polymorphes majeurs en pharmacogénétiques sont les enzymes du cytochrome P450 pour la phase I, et les N-acétyltransférases (NAT) et les Glutathion-S-transférases (GST) pour la phase II. Les variantes enzymatiques connus sont présentes à des fréquences variables au sein des différentes populations humaines et sont souvent incriminées dans la survenue de certains types de cancers comme ceux de la vessie et de la prostate.
RAPPEL SUR LES REACTONS DE BIOTRANSFORMATION DES XENOBIOTIQUES
Un xénobiotique subit plusieurs étapes de biotransformations simultanées ou successives dont les principaux sites sont les tissus situés à l’interface entre l’organisme et le milieu extérieur, à savoir : le tube digestif, l’appareil respiratoire, le rein et le foie. Ce dernier étant fonctionnellement le plus important. Les deux phases réactionnelles principales constituant les étapes de détoxification, phase I et phase II ne sont possibles que par l’intervention de systèmes enzymatiques spécifiques. Mais étant donné la grande diversité des xénobiotiques auquel l’organisme est exposé, il existe une multitude d’enzymes présentant des spécificités variées. Les réactions de biotransformation des xénobiotiques s’enchaînent rarement de façon linéaire, car deux voies ou plus prennent souvent naissance à partir d’un métabolite donné. On comprend que l’existence d’un variant enzymatique défectueux pour l’une de ces voies réactionnelles pourra orienter le métabolisme d’une substance exogène vers une autre voie. Cette dernière, généralement mineure, prendra dès lors une grande importance et les polymorphismes qui la concernent pourront orienter le devenir des métabolites ainsi formés .
Les réactions de biotransformation de phase I
Les réactions de phase I, encore appelée réactions de fonctionnalisation, permettent l’introduction d’un groupement fonctionnel qui a pour rôle de rendre la molécule plus polaire, plus hydrophile. Elles sont principalement représentées par les enzymes de la superfamille des cytochromes P450 . Les cytochromes P450 (CYP450) réalisent à eux seuls environ 90 % des réactions de phase I [Oestreicher et al. 1999] qui comportent non seulement des réactions d’hydroxylation, de N-oxydation et de Soxydation où l’oxydation est évidente car il y a eu addition d’un atome d’oxygène, mais également des réactions de N-, S- et Odéalkylation, où la fixation d’un atome d’oxygène n’a été qu’une étape intermédiaire et n’apparaît pas dans le produit final des réactions d’hydrolyse [Rendic, 2002] . L’introduction d’une fonction chimique supplémentaire produit généralement des métabolites de polarité supérieure pouvant être directement éliminés dans la bile ou l’urine, ou être transformés par des enzymes de phase II .
Les mono-oxygénases à cytochrome P450 sont essentielles pour effectuer des biotransformations de substances physiologiques (stéroïdes, acides biliaires, vitamine D, acides gras, prostaglandines, leucotriènes, rétinoïdes, amines biogènes…), aussi bien que celles de très nombreux médicaments et toxiques naturels (végétaux par exemple) ou de synthèse .
Les réactions de biotransformation de la phase II
Les enzymes de phase II regroupent plusieurs systèmes enzymatiques dont les NAT, les UDP-Glucuronosyltranférase (UGT) entre autres. Elles peuvent catalyser la biotransformation des xénobiotiques ou de leurs métabolites préalablement issue de la phase I.
Ces réactions de phase II, encore appelées réactions de conjugaison, conduisent à un produit plus hydrosoluble, peu ou pas actif, éliminé dans l’urine ou dans la bile. Elles sont classées en fonction du cofacteur nécessaire et de son état d’activation. Ce sont des réactions actives donc qui utilisent de l’énergie. Tous les cofacteurs ou accepteurs ont un poids moléculaire relativement élevé, ils sont généralement hydrophiles et sont en nombre limité (acide glucuronique, glutathion, ions sulfate et acétate, groupement méthyl et glycine). Les produits gagnent ainsi en hydrosolubilité, facilitant leur élimination par la bile ou les urines .
Les protéines d’élimination de la phase III de biotransformation des xénobiotiques dites «protéines de transport»
Pour être éliminés hors de la cellule, les métabolites conjugués issue de la Phase II doivent être transportés à travers la membrane par des protéines de phase III, représentées surtout par deux superfamilles, d’une part, les protéines ABC (ATP-Binding Cassette) qui comprennent entre autres les MRP (Multi Drug Resistance Protein) et les P-glycoprotéines (P-gp), et d’autre part, les protéines SLC (Solute Carrier) (Tableau IV). Ces protéines de transport ont pour but d’évacuer hors de la cellule, le composé rendu hydrosoluble vers le système sanguin, en vue de son élimination rénale via les urines. De plus, une surexpression de certains transporteurs ABC peut provoquer une résistance des agents infectieux aux médicaments, une virulence des bactéries pathogènes, ou encore une résistance des cellules tumorales à des agents anticancéreux utilisés en chimiothérapie, conduisant à un échec de la chimiothérapie anticancéreuse .
La majorité des enzymes intervenant dans le métabolisme des xénobiotiques est exprimée de façon ubiquitaire. Ainsi, on a longtemps considéré que les CYP450 étaient principalement exprimés dans le foie, mais ils sont en fait présents dans tous les tissus, où ils influencent la biodisponibilité des agents thérapeutiques et contribuent à la formation de métabolites dont la production in situ peut expliquer la toxicité du tissu spécifique [Ding et Kaminsky, 2003].
En effet, les réactions métaboliques aboutissent la plupart du temps à une désactivation du xénobiotique, mais peuvent parfois conduire à la formation d’un métabolite plus actif, voire plus toxique, que le composé initial [Hotchkiss 1998, Sartorelli et al. 2000]. L’équilibre entre la production des métabolites toxiques et celle des métabolites atoxiques dans un tissu dépend, au moins, partiellement, du profil des enzymes exprimées dans ce tissu.
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Table des matières
INTRODUCTION
1. RAPPEL SUR LES REACTONS DE BIOTRANSFORMATION DES XENOBIOTIQUES
1.1. Les réactions de biotransformation de la phase I
1.2. Les réactions de biotransformation de la phase II
1.3. Les protéines de biotransformation de phase
III dites «protéines de transport»
2. GENERALITES SUR LES N-ACETYLTRANSFERASES
2.1. Localisation, expression et structure des NAT
2.2. Principales fonctions des N-Acétyltransfèrases
2.3. Déterminisme génétique de la N-acétyltransférase type 2
2.3.1. Définition
2.3.2. Méthodes de détermination du polymorphisme génétique de la NAT2
3. NOTIONS GENERALES SUR LES CANCERS DE LA VESSIE ET DE LA PROSTATE
3.1. Généralités Sur Les Cancers
3.2. Epidémiologie des cancers de la vessie et de la prostate
3.2.1. Le Cancer de la vessie
3.2.2. Le cancer de la prostate
3.3. Les Facteurs de risques des cancers de la vessie et de la prostate
3.3.1. Age
3.3.2. Tabac
3.3.3. Produits Chimiques
3.3.4. Alimentation
3.3.5. Génétique
4. POLYMORPHISME GENETIQUE DE LA NAT2 ET CANCERS DE LA VESSIE ET DE LA PROSTATE
4.1. Association polymorphisme génétique de la NAT2 et Cancers de la vessie
4.2. Association polymorphisme génétique NAT2 et Cancers de la Prostate71
CONCLUSION
REFERENCES
