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Physiopathologie
Physiologie de la synthèse des hormones thyroidiennes et leur régulation
Dans la thyroïde, les cellules folliculaires secrètent les hormones thyroïdiennes, la tri-iodothyronine (T3) et la thyroxine (T4) sous l’influence de la Thyroid Stimulating Hormon (TSH) hypophysaire, elle-même dépendante de la Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) hypothalamique. La synthèse de ces hormones thyroïdiennes s’effectue dans une grosse glycoprotéine iodée qu’on appelle la Thyroglobuline (Tg), composante essentielle de la colloïde située dans les vésicules thyroïdiennes, à partir d’iode apportée par l’alimentation. Les résidus tyrosyl présents sur la Tg sont iodés sous l’influence de la thyropéroxydase (TPO) au pôle apical du thyréocyte. Pour agir, la TPO doit être sous forme oxydée (TPOox), grâce à la présence d’H202. L’iodation des résidus tyrosyl conduit à la formation de 3-monoiodotyrosine (MIT) et de 3,5-diiodotyrosine (DIT). Le couplage de ces résidus iodés va ensuite constituer les précurseurs de T3 (MIT+DIT) et de T4 (DIT+DIT).
Après la synthèse, les hormones thyroïdiennes sont secrétées dans la circulation sanguine pour aller agir dans les cellules cibles. Une fois relarguées dans le sang, T3 et T4 sont prises en charge dans le plasma par des protéines de transport. La fraction libre, c’est-à-dire non liée aux protéines, de ces hormones est faible. Elles régulent à leur tour leur propre sécrétion par des rétrocontrôles positifs et négatifs au niveau hypophysaire et hypothalamique[20].
Pathogénie
S’il s’agit d’une maladie auto-immune spécifique de la thyroïde, le mécanisme qui déclenche la réponse auto-immune contre la thyroïde n’est pas complètement élucidé ; il s’agirait d’une interaction entre des facteurs environnementaux déclencheurs et une prédisposition génétique [23].
Les études de liaisons et d’associations génétiques ainsi que l’approche des gènes candidats, ont permis de découvrir des gènes responsables des maladies auto-immunes thyroïdiennes. La plupart des gènes identifiés sont des immunorégulateurs généraux. Ils participent à la réponse immunitaire complexe contre les antigènes étrangers, et maintiennent parallèlement la tolérance pour les antigènes du soi. C’est l’expression aberrante de ces gènes, due à des polymorphismes, qui entraînerait la détérioration de la tolérance au soi et une auto-immunité. Certains gènes sont spécifiques à la thyroïde, d’autres sont impliqués aussi dans le développement des maladies auto-immunes d’autres organes et systèmes.
L’association de facteurs génétiques, y compris les polymorphismes de HLA-DR et de CTLA-4, et de facteurs environnementaux contribuent à la susceptibilité à la maladie de Basedow [12]. Elle survient donc sur un terrain génétiquement prédisposé : associée parfois (mais non constamment) aux groupes HLA B8, DR3 [10]. Des preuves indirectes suggèrent que le stress est un facteur environnemental important, qui opère probablement sur le système immunitaire par le biais d’effets neuroendocriniens (hypercortisolisme en particulier) [62].
Il est désormais établi que la maladie de Basedow est secondaire à la production d’un anticorps anti-récepteur de la TSH qui se lie et active les récepteurs de la TSH entrainant une hyperproduction d’hormones thyroïdiennes. Les récepteurs de la TSH peuvent être activés par interaction avec le ligand (TSH) ou les auto-anticorps stimulants, comme illustré à la figure 2 ( ci-dessous) [22,60]. Le facteur stimulant la thyroïde découvert dans le sérum de patients souffrant de maladie de Basedow a été identifié comme étant un anticorps de type IgG [28].
D’autres anticorps dirigés contre d’autres structures de la glande thyroïde ont aussi identifiés : ce sont les anticorps anti-thyroglobuline et les anticorps anti-thyropéroxydase [13]. Puis les nouveaux gènes découverts grâce aux études d’associations pangénomiques, régulant l’expression des marqueurs lymphocytaires (gène du CD40, gène du CTLA-4, gène du CD40, gène du PTPN22) [24,25].
Néanmoins, de récentes études suggèrent que la prédisposition génétique seule ne suffit pas à déclencher la maladie ; des facteurs modificateurs non génétiques seraient impliqués. Un des facteurs d’actualité ces dernières années est l’épigénétique. L’épigénétique est un effet non codant sur l’expression et la fonction des gènes, qui sont stables mitotiquement. Les effets épigénétiques sont durables et incluent la méthylation d’ADN, des modifications des histones et l’effet des miARN. Les miARN sont des régulateurs traductionnels capables d’extinction de l’expression de gène [33].
L’hyperstimulation de la glande thyroïde par les anticorps anti-récepteur de la TSH entraine aussi son hyperplasie conduisant à l’apparition d’un goitre diffus caractéristique. Une infiltration lymphocytaire est aussi présente dans le tissu thyroïdien participant à l’hypertrophie glandulaire mais également à la production d’anticorps dirigés contre le tissu thyroïdien [59,69].
L’orbitopathie de Basedow est la manifestation extrathyroïdienne la plus fréquente et la plus importante de la maladie de Basedow, mais elle peut survenir chez les patients sans hyperthyroïdie actuelle [5]. Plusieurs types de cellules jouent un rôle dans la pathogenèse de l’orbitopathie de Graves. Les fibroblastes sont stimulés par les anticorps anti-récepteur de la TSH ainsi que par les cellules T (induites par la production de cytokines) afin d’initier deux voies [63]. Le premier consiste à produire des glycosaminoglycanes (GAG), dont le plus pertinent est l’acide hyaluronique. L’accumulation de ces molécules hydrophiles entraîne un gonflement des muscles extra-oculaires. La deuxième voie passe par l’adipogenèse. En général, les muscles extra-oculaires les plus fréquemment touchés sont les muscles droits et inférieurs[19].
La dermopathie, quant à elle, se caractérise par une infiltration du derme par des lymphocytes, par une accumulation de glycosaminoglycanes, et par un œdème [52].
L’acropathie thyroïdienne est une manifestation extra thyroïdienne rare de la maladie de Basedow. Il affecte environ 0,3% des patients atteints de la maladie de Graves et survient souvent chez les patients euthyroïdiens et hypothyroïdiens quelques semaines après le traitement de la thyrotoxicose initiale. Elle est presque toujours associée à une ophtalmopathie et une dermopathie thyroïdienne [26].
Ces désordres immunitaires rendent comptent de l’association fréquente de la maladie de Basedow avec d’autres affection auto-immunes telles que : Biermer, Addison, diabète type 1, polyarthrite rhumatoïde, lupus, Horton, vitiligo, anémie hémolytique, purpura thrombopénique[15,44,53].
Manifestations cliniques
Le tableau clinique de la maladie de basedow comprend les signes de thyrotoxicose, mais aussi des manifestations cliniques propres à la maladie de Basedow. Les signes dépendent de l’âge du patient au début de l’hyperthyroïdie, ainsi que de la gravité et de la durée de l’hyperthyroïdie[48]. Le syndrome de thyrotoxicose est présent chez 93,5% des patients, un goitre et une exophtalmie respectivement chez 87% et 78,7% des patients [15].
Le syndrome de thyrotoxicose
Les signes les plus fréquemment retrouvés sont les manifestations cardiovasculaires dans 79,6% des cas, l’amaigrissement avec une fréquence de 39,8% et les tremblements dans 33,3% des cas. Le tableau clinique comprend :
Signes généraux
Amaigrissement (39,8%) [15] à 87% [49], contrastant avec une polyphagie. L’IMC est abaissé avec une maigreur plus ou moins marquée secondaire à l’amaigrissement rapide et important Thermophobie 51% [49]: sensation de chaleur du corps quasi constante avec hypersudation ; Syndrome polyuro-polydypsique.
Signes cardiovasculaires
Ils sont quasi-constants avec une prévalence de 79,6% des cas [15]. Ils sont à type de :
Tachycardie, régulière, sinusale et permanente, s’accentuant aux émotions et à l’effort, associée à des palpitations ;
Éréthisme cardio-vasculaire avec un choc de pointe vigoureux pouvant s’accompagner d’un souffle cardiaque systolique fonctionnel à haut débit ;
Hypertension artérielle systolo-diastolique.
Signes neuropsychiques
Tremblements fins des extrémités (33,3%) [15] à 62% [49] des cas, réguliers, surtout visibles aux mains. Ils sont mis en évidence par le signe du serment ;
Agitation, insomnie avec inversion du rythme nycthéméral ;
Labilité de l’humeur avec parfois un syndrome maniaco-dépressif.
Signes musculaires
Fatigabilité anormale à l’effort et myalgies ;
Atrophie musculaire prédominant au niveau des quadriceps ;
Faiblesse musculaire mise en évidence par le signe du Tabouret (la patiente ne peut se relever d’une position assise sur un tabouret bas sans s’aider de ses mains ;
Disparition du reflexe idiomusculaire ;
Décontraction musculaire rapide après percussion du tendon d’Achille.
Digestifs
Accélération du transit entrainant typiquement une diarrhée motrice ;
Signes cutanéo-phanériens
Peau fine avec parfois prurit et lésions de grattage ;
Cheveux fins et cassants avec parfois zones alopéciques ;
Moiteur du corps surtout au niveau des mains qui sont humides.
Signes gynécologiques
Dysménorrhée fréquente à type de spanioménorrhée avec oligoménorrhée voire aménorrhée ; Chez les rares hommes atteints d’hyperthyroïdie on peut noter une gynécomastie et une baisse de la libido. La fertilité est généralement conservée [35].
Chez l’enfant
La maladie de Basedow est l’étiologie la plus fréquente des hyperthyroïdies chez les enfants. Et l’expression clinique est voisine de celle observée chez l’adulte. Ici le dosage de la T3 libre est utile car les concentrations sont souvent plus importantes que celles de la T4 libre.
Manifestations paracliniques
Le diagnostic basé sur les manifestations cliniques n’est pas fiable. Il est judicieux de faire recourt à des explorations complémentaires pour confirmer. Actuellement la stratégie de diagnostic varie considérablement dans les différents centres en raison des moyens, des expertises, et des préférences différentes [29].
Biologie
Signes spécifiques
La TSH sera dosée en première intention au Sénégal. Son taux est effondré. Elle est souvent suffisante pour affirmer l’hyperthyroïdie d’origine périphérique [35]. On note également une élévation du taux des hormones thyroïdiennes périphériques, T3 et T4 libres, dans le sang.
Au plan immunologique, les anticorps anti récepteurs de la TSH sont positifs dans 80 à 100 % des cas [67]. Le test TRAb est sensible à 98% et spécifique avec un diagnostic de précision de près de 99% [51].
La présence des anticorps anti-thyropéroxydase (Ac anti- TPO)[17] ou anti-thyroglobuline (TgAb) signe aussi le diagnostic biologique de la maladie de basedow.
Chez la femme enceinte, le titre en anticorps mesuré au cours du troisième trimestre est utilisé pour prédire le risque de dysfonctionnement thyroïdien néonatal [40].
A noter que des modifications des taux des Ac Anti-TPO ou des Ac Anti TgAb au cours du traitement pourraient être utiles pour prédire les rechutes après le traitement par antithyroïdiens de synthèse chez les patients présentant un Ac Anti-TPO positif au moment du diagnostic [13].
Signes non spécifiques
Numération formule sanguine : une leuconeutropénie discrète peut être notée. Hyperglycémie : une intolérance au glucose ou un véritable diabète peut exister, parfois associés à une élévation modérée des corps cétoniques. L’hypocholestérolémie est constante.
Cytolyse (ALAT et ASAT sont augmentées) et cholestase anictérique (élévation des PAL et des gamma GT) sont parfois notées.
La calcémie est normale ou augmentée, pouvant être masquée par l’hypo albuminémie. Elle s’accompagne d’une hyper calciurie. L’hydroxyprolinurie urinaire est élevée[35].
Imagerie
Echographie thyroïdienne
La thyroïde apparaît globalement augmentée de volume, de contours globuleux. Elle est hypo- échogène dans son ensemble, hétérogène, d’aspect lobulé en nid-d’abeilles ou parfois très régulière, présentant dans d’autres cas une fine réticulation dite en « rayons de miel ». Les contours glandulaires sont nets, parfois bosselés. Des ganglions récurrentiels sont très souvent visibles. L’étude Doppler montre une augmentation de la vascularisation de la glande chez la majorité des patients soit 86,4% (22) avec augmentation des vitesses circulatoires.
Scintigraphie
La scintigraphie thyroïdienne reste la méthode la plus précise pour différencier les causes de la thyréotoxicose. On note une hyperfixation diffuse et homogène de l’iode radioactif. Cet examen n’est pas indispensable au diagnostic lorsqu’il existe d’autres arguments en faveur de la maladie de Basedow (signes oculaires, présence d’anticorps) [55].
Autres examens imagerie
L’imagerie (TDM, IRM) permet de mesurer le degré de protrusion et de visualiser l’hypertrophie des muscles et de la graisse rétro orbitaires en cas d’exophtalmie dans les formes importantes.
Evolution et complications
Complications cardiaques
Les complications cardiaques touchent préférentiellement les sujets âgés et ou au cœur antérieurement lésé. La cardiothyréose a été la complication la plus fréquemment retrouvée environ (11,1%) des patients [15] atteints de Basedow. Les symptômes sont à type de :
. Trouble du rythme cardiaque, à type de fibrillation ou de flutter auriculaire,
. Insuffisance cardiaque inexpliquée, qui imposent un bilan thyroïdien systématique,
. Syndrome coronarien.
Complications oculaires
L’orbitopathie maligne est rare soit 0,9% des cas de complications [15]. Elle est caractérisée par des larmoiements, une photophobie et une gêne oculaire à type de sensation de grain de sable dans l’œil. Elle peut se compliquer d’une ulcération de la cornée, une névrite rétrobulbaire et parfois d’une fonte purulente de l’œil. Le scanner, avec des coupes coronales ou horizontales ainsi que l’échographie orbitaire permettent de mettre en évidence l’hypertrophie des muscles orbitaires.
Crise aigue thyrotoxique
Devenue rare, elle se rencontrait surtout en post-opératoire, après thyroïdectomie, chez des basedowiens insuffisamment préparés à l’intervention. Il s’agit d’une urgence et le tableau est dramatique, associant :
Des signes majeurs d’hyper métabolisme Des troubles cardiovasculaires
Des troubles neuropsychiques
Le traitement doit être entrepris immédiatement, sans attendre les résultats.
Ostéoporose
Elle est surtout observée chez les femmes ménopausées et prédomine au niveau du rachis avec risque de tassement vertébral.
Complications psychiatriques
Elles sont à type de syndromes d’agitation grave, de syndromes confusionnels et de délires [3].
Complications musculaires
Dans la myopathie thyrotoxique commune le déficit musculaire est très marqué, diffusé aux membres supérieurs, accompagné d’amyotrophie symétrique prédominant aux racines des membres.
Pharmacocinétique
Absorption
Elle est entre 15 et 30 minutes. Les pics plasmatiques du métabolite actif des ATS absorbés par voie orale sont atteints en une à deux heures après la prise [70].
Distribution
Les ATS se concentrent rapidement dans la thyroïde après son administration. Ils ont une large répartition dans l’organisme, traverse le placenta et est excrété dans le lait.
Métabolisme
Le méthimazole, qui exerce une activité thyroïdienne prolongée, est le métabolite actif du carbimazole. La demi-vie sanguine du carbimazole varie de 4 à 12 heures selon les sujets. La demi-vie d’élimination du Thiamazol est d’environ 3 à 6 heures.
Élimination
Ils sont principalement métabolisés par le foie. L’excrétion est essentiellement urinaire : 75 à 80% et une partie environ 10% éliminés sous forme inchangée. Les tio-uracés sont rapidement métabolisé et requiert de fréquentes administrations Carbimazole et thiamazole ont une durée d’action proche de 4 à 6 heures et une meilleure concentration intra thyroïdienne (gradient thyroïde/plasma proche de 1/100). Ceci autorise leur prescription en une prise quotidienne. De plus, les ATS s’accumulent dans la thyroïde, ce qui explique la durée prolongée de l’activité antithyroïdienne qui persiste plusieurs jours ou plusieurs semaines après l’interruption du traitement. Les dérivés du thiouracile ont une affinité de liaison plus forte pour les protéines plasmatiques et une demi-vie plus courte. Ils sont plutôt prescrits en 2 ou 3 prises quotidiennes, au moins en début de traitement [8].
Pharmacodynamie
Formules chimiques
Méthimazole : 1-méthylimidazole-2-thiol
Carbimazole : 3- méthyl-2-thioxo-4-imidazoline-1-carboxylate d’éthyle
Propylthiouracile: 6-propyl-2-thioxo-2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-one
Méthylthiouracile : Benzyl-6-mercapto-2-pyrimidinol -4
Propriétés
Il s’agit d’antithyroïdien de synthèse.
Mécanismes d’action
Leur principal effet est d’inhiber la synthèse des hormones thyroïdiennes en interférant avec l’iodation médiée par la peroxydase thyroïdienne des résidus de tyrosine dans la thyroglobuline, une étape importante dans la synthèse de la thyroxine et de la tri-iodothyronine [14] ( Voir Figure 9 ci-dessous)
Ces médicaments possèdent d’autres effets notables. Premièrement, le Propylthiouracile, mais pas le méthimazole ou le carbimazole, peut bloquer la conversion de la thyroxine en tri-iodothyronine dans la thyroïde et dans les tissus périphériques, mais cet effet n’est pas cliniquement important dans la plupart des cas. Deuxièmement, les médicaments antithyroïdiens peuvent avoir des effets immunosuppresseurs cliniquement importants.
Chez les patients prenant des médicaments antithyroïdiens, les concentrations sériques d’anticorps anti-récepteur de l’anti thyrotropine diminuent avec le temps[41]. En outre, il existe des preuves que les médicaments antithyroïdiens peuvent induire l’apoptose des lymphocytes intrathyroidales, ainsi que l’expression de classe diminution HLA II.
Ils n’empêchent pas la sécrétion des hormones thyroïdiennes déjà synthétisées et un délai de 10 à 15 jours est nécessaire à leur action. En effet, la médication ne désactive ni la thyroxine ni la tri-iodothyronine qui sont stockées dans la thyroïde ou qui circulent dans le sang.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
1. Rappel sur le diagnostic de la maladie de Basedow
1.1. Généralités
1.1.1. Définition
1.1.2. Historique
1.1.3. Physiopathologie
1.2. Manifestations cliniques
1.2.1. Le syndrome de thyrotoxicose
1.2.1.1. Signes généraux
1.2.1.2. Signes cardiovasculaires
1.2.1.3. Signes neuropsychiques
1.2.1.4. Signes musculaires
1.2.1.5. Digestifs
1.2.1.6. Signes cutanéo-phanériens
1.2.1.7. Signes génitaux
1.2.2. Le goitre
1.2.3. L’ophtalmopathie
1.2.4. La dermopathie
1.2.5. Acropathie basedowienne
1.2.6. Les autres signes
1.2.6.1. Rétraction palpébrale
1.2.6.2. Signes cutanés
1.2.7. Les formes particulières
1.2.7.1. Chez l’homme
1.2.7.2. Chez le sujet âgé
1.2.7.3. Chez la femme enceinte
1.3. Manifestations paracliniques
1.3.1. Biologie
1.3.2. Imagerie
1.4. Evolution et complications
1.4.1. Complications cardiaques
1.4.2. Complications oculaires
1.4.3. La crise aigue thyrotoxique
1.4.4. L’ostéoporose
1.4.5. Les complications psychiatriques
1.4.6. Les complications musculaires
2. Antithyroïdiens de synthèse
2.1. Définition
2.2. Les différents types d’ATS
2.3. Pharmacologie
2.3.1. Pharmacocinétique
2.3.2. Pharmacodynamie
2.4. Posologies et voie d’administration
2.4.1. En traitement d’attaque :
2.4.2. En traitement d’entretien
2.5. Indications et contre-indications
2.5.1. Indications
2.5.2. Contre-indications
2.6. Effets secondaires
2.6.1. Réactions hématologiques
2.6.2. Réactions cutanées
2.6.3. Réactions digestives
2.6.4. Syndrome d’hypersensibilité
2.6.5. Autres effets
3. RESISTANCE AUX ATS
3.1. Définition
3.2. Mécanismes de résistances médicamenteuses
3.3. Diagnostic d’une résistance
3.3.1. Critères chronologiques
3.3.2. Critères cliniques
3.3.3. Critères biologiques
3.3.4. Difficultés théoriques que l’on peut rencontrer
3.4. Les principales difficultés rencontrées
DEUXIEME PARTIE : NOS OBSERVATIONS
1. Méthodologie
1.1. Cadre d’étude
1.1.1. Description
1.1.2. Ressources humaines
1.1.3. Activités du service
1.2. Design de l’étude
1.2.1. Type et durée de l’étude
1.2.2. Population d’étude
1.2.3. Paramètres étudiés
2. Etude analytique de nos observations
Observation 1
Observation 2
Observation 3
3. Etude synthétique de nos observations
4. DISCUSSION
4.1. Aspects épidémiologiques
4.1.1. Prévalence
4.1.2. Age
4.2. Situation psycho-sociale
4.3. Aspects cliniques
4.4. Aspects diagnostiques
4.5. Aspects thérapeutiques
4.6. Aspect évolutif
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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