Soutenance mémoire
Rappel anatomique et histologique du col utérin
Anatomie du col utérin
Le col de l’utérus autrement dit Cervix uteri ou Collum uteri correspond au tiers inférieur de l’utérus de forme cylindrique ou conique, orienté vers l’arrière et le bas. Il mesure 3 à 4 cm de long et 2,5 à 3,5 cm de diamètre, ses dimensions et sa forme différent selon l’âge de la femme, la parité et le statut menstruel de la femme. Le col donne insertion au vagin qui le divise en trois parties : sus vaginale, vaginale et intra vaginale où cette dernière est accessible au toucher vaginale et au spéculum. La surface externe de la partie du col qui fait saillie dans le vagin est appelé exocol, le revêtement de la lumière est appelé endocol. La zone de contact entre ces deux portions est dite zone de jonction (Figure 1) (Beaudin, 2015).
Histologie d’un col normal
L’exocol et l’endocol sont deux parties caractérisées par des structures cellulaires différentes. Le contact entre ces deux dernières est appelé la jonction squamo-cylindrique ou pavimentocylindrique (JPC) (Figure 2) (Beaudin et al., 2015).
a) Exocol
L’exocol est la partie inférieure du col, il est recouvert par un épithélium en continuité de celui du vagin. L’épithélium de l’exocol est pavimenteux stratifié appelé épithélium malpighien non kératinisant de couleur rose constitué de plusieurs couches de cellules, riche en glycogène durant la période de maturité sexuelle.
b) Endocol
L’endocol est la partie supérieure qui rejoint le corps principal de l’utérus. Son épithélium est composé d’une monocouche de cellules glandulaires cylindriques assises sur la membrane basale de couleur rouge constitué d’une seule couche de cellules. L’épithélium de l’endocol est plissé en cryptes ressemblant faussement à des glandes.
c) Zone de jonction pavimento-cylindrique
C’est la zone de contact entre l’exocol et l’endocol, se situant à l’orifice externe, qui se fait de manière abrupte entre l’épithélium malpighien exocervical et l’épithélium glandulaire endocervical. Cette zone de jonction est particulièrement sensible, de par sa complexité, sa fragilité mécanique et la fréquence de ses micro-érosions, dues en particulier aux relations sexuelles. Elle est aussi une zone de fragilité immunitaire car étant la cible des HPV et le lieu de naissance de la majorité des lésions cervicales.
Epidémiologie du cancer du col de l’utérus
Situation dans le monde
Données d’incidence du cancer du col de l’utérus dans le monde
A l’échelle mondiale, le cancer du col de l’utérus est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme après le cancer du sein, avec environ 570 000 nouveaux cas estimés en 2018. Le taux d’incidence standardisé de ce cancer (sur la structure d’âge de la population mondiale) varie de 6,5 pour 100 000 femmes dans les pays développés à 28,4 pour 100 000 femmes dans les pays en voie de développement (PVD). Environ 80% des nouveaux cas surviennent dans les PVD, ceci est dû à l’accès aux soins limités et au manque de programmes de dépistage dans ces pays. Il existe une importante variation des taux d’incidence standardisé pour 100 000 femmes de ce cancer dans le monde : les taux les plus élevés sont observés en Afrique du Sud (43,1), en Afrique de l’est (40,1), en Afrique de l’Ouest (29,6), en Mélanésie (27,7) et en Afrique centrale (26.8). Alors que les taux faibles sont observés Asie de l’Ouest (4,1), en Australie/Nouvelle-Zélande (6), en Amérique du Nord (6,4), en Europe de l’Ouest (6,8) (figure 3) (Bray et al., 2018).
Données de mortalité du cancer du col de l’utérus dans le monde
En 2018, le cancer du col a fait près de 311 000 victimes dont près de 95% dans les PVD (figure 4), pays dans lesquels ce cancer est la première cause de mortalité par cancer dans la population féminine. Ceci fait des HPV à haut risque un problème de santé publique majeur et justifie les efforts déployés pour comprendre les mécanismes moléculaires de l’oncogenèse induite par ces virus. Le risque moyen de décès par ce cancer avant l’âge de 75 ans est trois plus élevé dans les pays en voie de développement comparé aux pays développés. Ceci est dû à la mise en place des stratégies de dépistage et de prise en charge thérapeutique efficace en une réduction spectaculaire de la mortalité dans ces pays. Ces tendances sont cependant variables d’un pays à l’autre, en raison de nombreux facteurs qui influencent l’efficacité d’un programme de dépistage. Cette mortalité varie de moins de 2 pour 100000 femmes en Australie/nouvelle Zélande (1,7) et en Amérique du nord (1,9), à plus de 20 pour 100000 en Afrique centrale (21,1), en Afrique de l’ouest (23) et en Afrique de l’est (30) (Bray et al., 2018).
Situation au Sénégal
Données d’incidence du cancer du col de l’utérus au Sénégal
Au Sénégal, le cancer du col de l’utérus occupe le premier rang après le cancer du sein (27,9% des cancers féminins) avec 1876 nouveaux cas enregistrés en 2018 (figure 5). Son incidence standardisée sur l’âge dans la population Sénégalaise est de 37,8 nouveaux cas par an pour 100 000 femmes (Bray et al., 2018).
Données d’incidence du cancer du col de l’utérus au Sénégal
Le cancer du col de l’utérus est la première cause de mortalité par cancer après le cancer du sein chez la femme Sénégalaise. Le taux brut de mortalité lié à ce cancer est de 29,1 pour 100 000 femmes (figure 6) ce qui correspond à 1367 décès par an (Bray et al., 2018).
Prévalence du cancer du col utérin
La prévalence est maximale avant 30 ans. Dans certaines populations, cette prévalence diminue brusquement avec l’âge jusqu’à des taux très bas, traduisant soit le caractère transitoire de l’infection HPV, soit l’acquisition d’une immunité aux différents types d’HPV, ou plutôt correspond à la diminution du nombre de partenaires. En revanche, pour d’autre, la prévalence apparaît au-delà de 45 ans, traduisant soit une réactivation des infections latentes, soit une réinfection. Les prévalences les plus élevées, calculées tout sexes confondus, sont retrouvées en Asie, en Afrique, en Europe alors que les plus basses sont observées en Amérique et surtout en Océanie (Bray et al., 2018). La prévalence des HPV chez les hommes de plus de 18 ans vivant en Europe ou en Amérique du Nord variait de 1 à 84% chez les hommes à faible risque et de 2 à 93% chez les hommes à haut risque (hommes se présentant dans les dispensaires antivénériens, séropositifs pour le VIH ou partenaires de femmes présentant une infection à VIH ou une cytologie anormale, par exemple) (OMS, 2014).
Histoire naturelle du cancer du col utérin
Le cancer invasif du col de l’utérus est une maladie d’origine infectieuse à évolution lente qui met en général entre dix et vingt ans à se développer, depuis la primo-infection par un papillomavirus humain oncogène à tropisme génital jusqu’aux différentes lésions histologiques précancéreuses accompagnant la persistance de l’infection. Il se développe, sans signe d’alerte et en général il touche les femmes entre 30 et 50 ans. L’histoire naturelle varie selon le type : du type d’HPV dépend la probabilité qu’une infection reste inapparente ou se traduise par des anomalies cytologiques, que l’infection ou la maladie guérisse spontanément ou persiste, et que l’infection conduise à une lésion intra-épithéliale (CIN) de haut grade, qui régressera ou persistera (lésion précancéreuse). Pour chaque lésion cervicale précancéreuse, il existe une probabilité de régression vers un épithélium normal, accompagnant la clairance virale, et une probabilité de persistance ou de progression vers un stade plus avancé (Beaudin et al., 2015) (figure 7). Au niveau histologique, la progression se traduit par la perte de la différentiation cellulaire, donnant l’aspect d’une néoplasie cervicale intraépithéliale (CIN). Cette dernière évolue de CIN1 vers CIN3, puis vers le cancer infiltrant. Une proportion de 10 à 15% des CIN1 non traitées passeront au stade CIN 2-3, tandis que les autres régresseront spontanément dans les deux années suivant le diagnostic initial. Le risque d’évolution d’un CIN1 vers un CIN3 ou une lésion plus grave a été évalué à 1% par an, tandis que le risque de progression d’un CIN2 vers les stades plus sévères serait de 16% en 2 ans à 25% en 5 ans (Moscicki et al., 2012).
Au niveau du col utérin, la majorité (70-90%) des infections par un HPV (HR-BR) sont asymptomatiques et résolutives spontanément en 1 à 2 ans (Blanc, 2005), environ 70% la première année et 90% dans les deux ans. La durée moyenne d’une nouvelle infection génitale est d’environ huit mois. Seulement 10% des infections par un HPV muqueux génital progressent vers une lésion de haut grade et un cancer, et ce en 10 à 20 ans. La présence d’HPV n’indique pas forcément la présence d’une lésion. Cependant la persistance de l’ADN viral au-delà de 12 ou 18 mois d’intervalle est un bon indicateur d’une lésion actuelle ou future (Beaudin et al., 2015).
|
Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
I) LE CANCER DU COL DE L’UTERUS
I.1) Rappel anatomique et histologique du col utérin
I.1.1) Anatomie du col utérin
I.1.2) Histologie d’un col normal
a) Exocol
b) Endocol
c) Zone de jonction pavimento-cylindrique
I.2) Epidémiologie du cancer du col de l’utérus
I.2.1) Situation dans le monde
a) Données d’incidence du cancer du col de l’utérus dans le monde
b) Données de mortalité du cancer du col de l’utérus dans le monde
I.2.2) Situation au Sénégal
a) Données d’incidence du cancer du col de l’utérus au Sénégal
b) Données d’incidence du cancer du col de l’utérus au Sénégal
I.2.3) Prévalence du cancer du col utérin
I.3) Histoire naturelle du cancer du col utérin
I.4) Rôle des papillomavirus dans le développement du cancer du col de l’utérus
I.4.1) Biologie des papillomavirus humains
a) Structure du virion
b) Organisation du génome viral
I.4.2) Pathogénicité
a) Lésions cutanées
b) Lésions des muqueuses anogénitales
I.4.3) Cancers causés par les HPV à tropisme muqueux
I.4.4) Infection génitale à HPV
I.4.5) Evolution de l’infection
I.5) Les autres facteurs de la carcinogenèse
I.5.1) Facteurs viraux
a) Type d’HPV
b) Infections multiples
c) Persistance de l’infection
d) Intégration du génome viral
e) Charge virale
I.5.2) Facteurs de l’hôte
a) Age
b) Comportement sexuel
c) Ethnicité
d) Etat immunitaire
e) Multiparité et grossesse
I.5.3) Facteurs environnementaux
a) Tabagisme
b) Prise de contraceptifs oraux
c) Le statut matrimonial
d) Présence d’autres infections sexuellement transmissibles (IST)
e) Facteurs nutritionnels
f) Niveau socio-économique
I.6) Relation virus – réponse immunitaire et stratégies virales d’échappement
I.6.1) Réponse immunitaire innée et adaptative
a) Inhibition du recrutement des cellules présentatrices de l’antigène
b) Altération de la présentation antigénique
I.6.2) Réponse immunitaire à l’infection
a) Réponse humorale
b) La réponse à médiation cellulaire
c) Echappement à la réponse immunitaire
I.7) Description des lésions cancéreuses
I.7.1) Lésions précancéreuses
I.7.2) Lésions cancéreuses
I.7.3) Classifications des lésions
a) Classifications histologiques des lésions précancéreuses
b) Classifications des tumeurs
c) Evolution des lésions précancéreuses cervicales utérines
I.8) Diagnostic du cancer du col de l’utérus et dépistage
I.8.1) Les symptômes
I.8.2) Le diagnostic
a) Le trépied frottis-colposcopie-biopsie
b) Les autres méthodes diagnostiques
I.9) Les tests HPV
I.10) Les moyens thérapeutiques
I.10.1) Le traitement des lésions dysplasiques du col
a) Acide trichloracétique
b) Le 5-fluorouracile
c) Traitements antiviraux
d) Traitements immunomodulateurs
e) Interféron
f) Imiquimod
g) La cryothérapie
h) Electrocoagulation et vaporisation au laser
I.10.2) Traitement du cancer du col de l’utérus
a) Le bilan pré-thérapeutique
b) Les traitements
I.10.3) Les différentes stratégies thérapeutiques
a) Carcinome in situ ou stade 0
b) Stade I
c) Stades IIA, IIB proximaux
d) Stades IIB distal, III
e) Stade IV
I.10.4) Traitement de la femme désireuse de grossesse
I.10.5) Traitement de la femme enceinte
I.10.6) Récidives et formes métastatiques (IA à IIA)
a) Récidives locorégionales
b) Formes métastatiques
I.11) Pronostic du cancer du col de l’utérus
I.12) Prévention du cancer du col utérin
I.12.1) Prévention primaire
a) La vaccination HPV
b) Spécificité de type
c) Immunogénicité et efficacité des vaccins bivalent et quadrivalent
d) Protection croisée
I.12.2) Prévention secondaire
I.12.3) Prévention tertiaire
II) ANALYSES TRANSCRIPTOMIQUES DANS LE CANCER DU COL DE L’UTERUS
II.1) Définition du Transcriptome
II.2) La conception des puces à ADN
II.3) Méthodologies d’étude
II.3.1) L’extraction des ARNm et le marquage
II.3.2) L’hybridation
II.3.3) La lecture des données
II.3.4) Prise en compte du bruit
II.3.5) La normalisation
a) Normalisation afin de limiter les effets de facteurs extérieurs
b) Normalisation afin d’adapter la distribution des données à l’analyse
II.3.6) Calculer une statistique pour l’expression différentielle pour chaque gène
II.3.7) Détection de gènes différentiellement exprimés
II.3.8) Détection de profils d’expression semblables
II.3.9) Utilisation de réplicats
II.4) Relation Transcriptome / Variants génomiques
III) ASPECTS GENOMIQUES DANS LA CANCEROGENESE DU COL DE L’UTERUS
III.1) Dommages à l’ADN
III.1.1) Les mésappariements de bases
III.1.2) La dépurination / Dépyrimidation
III.1.3) La désamination
III.1.4) Les réactions d’addition de molécules exogènes
III.1.5) Les erreurs de méthylation
III.1.6) La formation de liaisons covalentes
III.1.7) Les lésions oxydatives
III.2) Les différents systèmes de réparation de l’ADN
III.2.1) Réparation par excision de bases
III.2.2) Réparation par excision de nucléotides
III.2.3) Systèmes de réparation des cassures doubles-brins
III.2.4) Système de réparation des mésappariements de l’ADN
III.2.5) Translesion synthesis (TLS) : un système de « survie »
III.2.6) Autres voies de réparation de l’ADN
III.3) Polymorphismes génétiques et cancer du col de l’utérus
III.3.1) Gène XRCC1 (X-ray repair cross complementing 1)
a) La structure du gène
b) La protéine XRCC1
c) Polymorphismes du gène XRCC1 et cancers
III.3.2) Gène XRCC3 (X-ray repair cross complementing 3)
a) La structure du gène
b) La protéine XRCC3
c) Les polymorphismes du gène XRCC3 et cancers
IV) PROBLEMATIQUE ET OBJECTIFS
CONCLUSION GENERALE
