Soutenance mémoire
Radiothérapie du neuroblastome
Le neuroblastome est la tumeur solide extra-cérébrale la plus fréquente chez l’enfant, avec une incidence de 150 nouveaux cas par an en France (1). Le traitement standard est multimodal, et comprend une association de chimiothérapie, chirurgie, plus ou moins radiothérapie (2). La radiothérapie est indiquée dans les formes à haut risque, qui correspondent à la majorité des cas. La dose prescrite est relativement faible comparée à la dose nécessaire dans d’autres pathologies, mais elle est délivrée dans une population particulièrement jeune (médiane de 2ans au diagnostic) sensible aux rayonnements du fait de ses tissus sains en croissance. Ces traitements sont réalisés au prix du risque de séquelles à long terme et/ou de cancer secondaire radio-induit (3). Le choix de la technique de traitement est donc considéré comme critique pour diminuer ces risques. Historiquement, Neuhauser et al. (4) ont décrit les premiers les séquelles de croissance induites par la radiothérapie, avec des cas rapportés de déformations musculo squelettiques à type de cyphoses et/ou scolioses après irradiation du flanc. Ces déformations peuvent avoir des conséquences plus ou moins graves, pouvant nécessiter du traitement de physiothérapie jusqu’à la neurochirurgie. Depuis, il est recommandé dans tous les protocoles internationaux d’inclure le volume vertébral en entier lors des irradiations péri-rachidiennes. Malgré le respect de cette contrainte, il est toujours décrit un risque de déformation rachidienne après irradiation (5–7). A partir d’études rétrospectives, différents facteurs ont été identifiés comme favorisant ces séquelles de croissance post-radiothérapie : un âge de traitement jeune, une dose importante (sans dose seuil faisant consensus pour le moment), et l’association à une chirurgie rachidienne .
Techniques de radiothérapie
La radiothérapie en modulation d’intensité, associée à la planification inverse, est devenue le standard de traitement, devant la technique conformationnelle 3D dans de nombreuses indications. Cette technique permet de moduler la forme des isodoses pour se rapprocher au mieux de la forme tumorale, et d’épargner plus efficacement les organes sains environnants appelés organes à risque (OARs). L’épargne se fait principalement sur les doses hautes et moyennes, au prix d’une dispersion plus importante de faibles doses dans le patient, responsables d’effets probabilistes et non déterministes (10). Cette dispersion de faibles doses est préoccupante dans la population pédiatrique à espérance de vie longue, puisqu’elle est associée à un risque accru d’immunosuppression et de seconds cancers (11,12). C’est la raison pour laquelle la communauté des radiothérapeutes pédiatres reste divisée sur l’utilisation de cette technique. Le ratio bénéfice-risque reste encore à déterminer et nécessite des études de suivi à long terme, en plus des études de modélisation de ce risque dont on dispose actuellement. La protonthérapie est une technique utilisant les propriétés des faisceaux de protons. Comme illustré par le pic de Bragg : les faisceaux de protons ont la capacité de déposer la dose de façon précise à une certaine profondeur de tissu en fonction de l’énergie du rayonnement et à s’arrêter rapidement derrière ce pic de dose. La technique de protonthérapie par balayage à faisceaux étroits ou pencil beam scanning, correspond à une évolution de la technique historique, où une succession de faisceaux de petite taille sont délivrés de façon active (13). Ce mode de délivrance ne nécessite pas la mise en place de matériel supplémentaire entre le faisceau et le patient pour moduler ses caractéristiques, ce qui la rend moins pourvoyeuse de particules secondaires que sont les neutrons, connus pour être responsables de cancers secondaires. L’apport de bras de traitement rotatifs, les nouveaux systèmes d’optimisation et cette technologie de balayage actif permettent d’irradier des tumeurs de forme et de situation anatomique de plus en plus complexes, le problème majeur restant le coût et l’accessibilité de ces techniques. Cette nouvelle technique pourrait permettre une réduction du risque de second cancer du fait de la réduction des faibles doses et de la diminution des neutrons produits .
Croissance vertébrale
La croissance osseuse débute au cours de la 9ème semaine de vie in utero, pour se terminer à la fin de la puberté (17–19). Il s’agit d’un processus non linéaire avec deux phases d’accélération, la première au cours de la petite enfance entre 1 et 5 ans, la seconde pendant la puberté à partir d’un âge moyen de 11 ans chez la fille, et 13 ans chez le garçon. La croissance enchondrale est le principal type de croissance au niveau vertébral : les cellules ostéoprogénitrices viennent remplacer les structures cartilagineuses préformées et progressent de façon centripète à partir de noyaux d’ossification. Ce mécanisme permet la croissance en longueur et en volume des corps vertébraux et de l’arc postérieur. Les interactions avec la moelle épinière sont capitales dans la petite enfance au bon développement de l’arc postérieur, avec un canal médullaire qui atteint son diamètre final à l’âge de 5 ans (20). Dans la petite enfance, trois noyaux d’ossification primaires sont décrits dans les vertèbres communes (hors atlas et axis) : un au centre du corps vertébral, et deux dans chaque partie antérieure des arcs neuraux. A la puberté, cinq noyaux d’ossification secondaires achèvent le processus : deux au niveau des plateaux de croissance supérieur et inférieur du corps vertébral, et un à la pointe de chaque apophyse : l’apophyse épineuse et les deux apophyses transverses . La croissance rachidienne est le résultat final du travail coordonné de plus de 130 plaques de croissance (20). Au terme de la croissance, la colonne présente deux lordoses physiologiques au niveau cervical et lombaire.
Comparaison dosimétrique aux organes à risque abdominaux et thoraciques
Matériel et méthode
Population
La réalisation de cette étude rétrospective monocentrique a fait l’objet d’une déclaration auprès du représentant CNIL (Comité national de l’Informatique et des Libertés) de notre établissement, conformément à la réglementation française. Chaque patient inclus dans l’étude, ou son représentant légal, a reçu une note d’information et de non opposition. Les patients traités de façon consécutive de 2014 à 2017 pour un neuroblastome abdominal par Tomothérapie au sein du Centre François Baclesse ont été inclus. Tous les patients, sauf un en situation de récidive, étaient traités dans le cadre du protocole européen High-Risk Neuroblastoma. Quatre des 7 patients inclus étaient classés stade IV selon l’International Neuroblastoma Staging System (INSS) à cause d’un envahissement médullaire, les trois autres à cause d’une amplification de l’oncogène N-Myc. Les chimiothérapies reçues étaient une combinaison de plusieurs molécules, comprenant la vincristine, le carboplatine, l’étoposide et le cyclophosphamide. Les patients étaient âgés de 2 à 9 ans, avec une moyenne d’âge de 4 ans, classique pour cette pathologie. Tous les patients, excepté celui en situation de récidive, ont reçu une chimiothérapie haute dose d’intensification par busulfan, melphalan puis autogreffe de moelle osseuse.
Planification du traitement
Un scanner de simulation en position de traitement a été réalisé pour chaque patient sur un appareil Philipps Big bore, avec des coupes de 3 mm d’épaisseur. Les examens de bilan pré-chimiothérapie, que ce soit en imagerie par résonance magnétique (IRM) ou scanner, étaient fusionnés à ce scanner de simulation pour aider à la définition des volumes cibles. Les patients étaient immobilisés pendant cette séance de préparation et pour chaque séance de traitement dans un matelas personnalisé à vide d’air, et maintenus par une plaque de contention abdominale en plastique thermoformée. Aucun des patients n’a été traité sous anesthésie générale. Le volume tumoral macroscopique ou Gross Target Volume (GTV) était défini comme le volume tumoral post-chimiothérapie et pré-chirurgie, et toutes les adénopathies directement adjacentes. Le GTV était ensuite retaillé partout où, suite à la chirurgie, des organes sains non atteints tels que le foie ou les reins déplacés par la tumeur, avaient repris leur position d’origine. Le volume cible anatomoclinique ou Clinical Target Volume (CTV) était défini par une marge protocolaire automatique de 5 mm autour du GTV, pour inclure la maladie micrométastatique potentielle non visible sur les examens d’imagerie standard. Le volume cible prévisionnel ou Planning Target Volume (PTV) était ensuite défini par une marge de 5 à 10 mm, pour prendre en compte les incertitudes de repositionnement internes et externes. Le PTV était ensuite agrandi pour inclure les vertèbres directement adjacentes au volume cible, afin d’y garantir une homogénéité de la dose, les logiciels de planification ayant la capacité d’optimiser cette homogénéité dans des volumes cibles mais pas dans les structures à risque. Les reins, le foie, le sac péritonéal contenant les intestins, les poumons, le pancréas, les bourgeons mammaires, et la moelle épinière ont été délinéés sur le scanner de simulation comme des organes à risque. La dose de radiothérapie prescrite était de 21 Gy en 14 fractions de 1,5 Gy, 5 jours consécutifs par semaine. La dosimétrie 3D a été calculée sur le logiciel Eclipse®, la dosimétrie IMRT sur le logiciel Tomothérapie®, et la dosimétrie IMPT sur le logiciel RayStation®. La radiothérapie conformationnelle 3D était délivrée par deux faisceaux opposés de photons d’intensité égale, avec une légère angulation si nécessaire. L’IMRT était délivrée de façon hélicoïdale sur l’appareil Tomothérapie, utilisant une énergie de 6 MV. La largeur de champ, le pas et les facteurs de modulation utilisés étaient classiquement et respectivement de 3,5, 0,287 et 2,5 cm. Pour la dosimétrie IMPT, 1 à 2 champs postérieurs légèrement obliqués étaient utilisés. L’équivalence biologique relative des doses de protons a été prise en compte dans le calcul dosimétrique, en utilisant le facteur de pondération d’équivalence biologique relative ou EBR=1,1.
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Table des matières
1. Introduction
1.1.Radiothérapie du neuroblastome
1.2.Techniques de radiothérapie
1.3.Croissance vertébrale
1.4.Objectif
2. Comparaison dosimétrique aux organes à risque abdominaux et thoraciques
2.1.Matériel et méthode
2.1.1. Population
2.1.2. Planification du traitement
2.1.3. Contraintes de dose et comparaison dosimétrique
2.2.Résultats
2.2.1. Dose au volume cible
2.2.2. Doses aux organes à risque
3. Probabilité de complications dans les tissus sains
3.1.Matériel et méthode
3.2.Résultats
4. Estimation du risque de second cancer
4.1.Matériel et méthode
4.2.Résultats
5. Comparaison dosimétrique aux vertèbres et structures vertébrales
5.1.Matériel et méthode
5.2.Résultats
5.2.1. Gradient de dose latéral
5.2.2. Gradient de dose antéro-postérieur
5.2.3. Gradient de dose cranio-caudal
6. Projet de modélisation
6.1.Matériel et méthode
6.1.1. Croissance normale du rachis
6.1.2. Perte d’altitude après radiothérapie
6.2.Résultats
7. Discussion
7.1.Doses aux OARs abdominaux et thoraciques
7.2.Probabilité de complications dans les tissus sains
7.3.Estimation du risque de second cancer
7.4.Doses aux vertèbres et structures vertébrales / modélisation de croissance
7.5.Global
8. Conclusion
9. Bibliographie
10.Annexes
