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Qu’est-ce que l’athérosclérose ?
Définition et épidémiologie
Le mot « athérosclérose » provient de l’association de deux termes grecs : «athera» qui signifie la bouillie et « sklêros » pour dur et désigne une pathologie correspondant à des dépôts de lipides ou « athérome » entourés d’une chape fibreuse ou « sclérose » au niveau de l’intima des artères (J.-J. Li & Fang, 2004). Auparavant, l’athérosclérose était considérée comme le résultat d’une accumulation passive de lipides dans la paroi vasculaire. Puis, avec la progression des techniques histologiques et moléculaires, il s’est avéré que cette maladie, complexe, résulte de l’interaction entre, au moins, les cellules endothéliales et musculaires lisses du vaisseau sanguin, les lipoprotéines plasmatiques et les cellules sanguines inflammatoires (Hennig, 1988; Schaftenaar et al., 2016). En 1999, Russell Ross définit l’athérosclérose comme maladie inflammatoire (Ross, 1999).
L’athérosclérose est une pathologie progressive, qui commence dès le stade fœtal (Napoli et al., 1997) et se développe durant l’adolescence (Stary, 1989; Strong, 1999). Dénommée « tueur silencieux », elle est souvent détectée à l’âge adulte à des stades avancés suite à des manifestations cliniques graves, comme l’ischémie cardiaque, les accidents vasculaires cérébraux (AVC), et l’infarctus du myocarde, rendant ainsi les interventions préventives particulièrement compliquées .
Selon l’organisation mondiale de la santé (OMS), les maladies cardiovasculaires (MCV) constituent la cause majeure de mortalité dans le monde. Entre les années 1930 et 1965, les Etats-Unis ont connu un pic des mortalités dues aux MCV, qualifiées comme « épidémie du vingtième siècle » (Dalen et al., 2014). En 2019, les MCV sont responsables d’environ un tiers de tous les décès (32%), soit 17,9 millions de personnes, majoritairement suite aux cardiopathies ischémiques et aux AVC (16% et 11% respectivement) (https://www.who.int/fr/news-room/fact sheets/detail/the-top-10-causes-of-death). En Europe, 47% des mortalités chez les femmes sont dues aux MCV et 39% chez les hommes. Finalement, les MCV chargent les ressources sanitaires mondiales de sommes considérablement élevées, estimées à 210 millions d’euros pour l’Union Européenne en 2015, et 15.1 millions d’euros en France (Timmis et al., 2020). D’ici 2025, l’OMS vise à réduire de 25 % (par rapport à 2010) la prévalence de l’hypertension artérielle, un facteur de risque important de l’athérosclérose et des MCV.
Historiquement, la paléopathologie a mis en évidence la présence de calcifications athéromateuses dans des momies préservées au cours des anciennes civilisations de l’Egypte, du Pérou, dans le sud-ouest américain et les îles Aléoutiennes (Thompson et al., 2013), démontrant que l’athérosclérose est une pathologie universelle indépendante des races, des éthnies et des cultures. La momie naturellement préservée d’Ötzi, l’Homme des glaces (Murphy et al., 2003), ainsi que les momies de Lady Teye (Allam et al., 2011) et du Pharaon Menephtah d’Égypte (Shattock, 1909) sont parmi les plus fameuses momies décrites à la fin du dix-neuvième siècle et au début du vingtième siècle et qui présentaient des plaques d’athérosclérose.
Histologie de la paroi artérielle et zones de prédilection de l’athérosclérose
L’athérogenèse peut être définie par « les modifications précoces de la paroi artérielle qui sont associés à l’athérosclérose », qui touchent les vaisseaux de moyen et grand calibre (Badimon & Llorente-Cortés, 2004). Il est donc nécessaire de comprendre l’organisation et le fonctionnement de la paroi artérielle. Une paroi régulière des vaisseaux sanguins se compose de trois couches (ou tuniques, tunica) concentriques, anatomiquement et fonctionnellement différentes : l’intima, la media et l’adventice .
• L’intima : est constituée d’une monocouche de cellules endothéliales (CE) qui couvre le côté luminaire de la totalité du système vasculaire. Elle se repose sur des éléments de la matrice extracellulaire, essentiellement des protéoglycanes et du collagène, qui forment une membrane interne élastique. L’endothélium forme une barrière physique entre le sang et les tissus sous-jacents. En outre, cet emplacement stratégique lui permet de percevoir et transmettre toute modification mécanique ou chimique du sang vers les couches sous-jacentes de la paroi artérielle, comme dans le cas de perturbations du flux sanguin ou de la biodisponibilité de métabolites. Une importance majeure de l’endothélium réside derrière sa capacité à secréter des facteurs vasodilatateurs, vasoconstricteurs et anti-coagulants.
• La media : est la couche médiane formée par la superposition de plusieurs couches spiralées de cellules musculaires lisses (CML), avec un réseau de collagène et d’élastine. Elle est impliquée dans la vasomotricité ainsi que le tonus musculaire.
• L’adventice : est la couche la plus externe, constituée d’une grande variété de composants tels que les fibroblastes, les cellules inflammatoires, les cellules souches / progénitrices et le vasa vasorum. C’est un tissu connectif qui peut agir comme une unité de traitement centrale biologique dans la fonction de la paroi vasculaire. Elle est le site de terminaisons nerveuses, et assure la continuité avec les organes sous-jacents via le tissu adipeux périvasculaire.
Dans les vaisseaux de grands calibres comme les artères, ces deux dernières couches sont bien prononcées alors qu’elles sont plus fines dans les artérioles et les veinules (Rhodin, 1968).
La distribution des plaques d’athérosclérose tout au long du système vasculaire est irrégulière. Leur localisation dépend de la dynamique du flux sanguin (pression, forces de cisaillement, turbulences, stagnation) définissant des « zones de prédilection d’athérosclérose ». Ainsi, les plaques sont essentiellement retrouvées dans les sites de séparation de l’écoulement sanguin et les zones où la contrainte de cisaillement est oscillante, comme dans la courbe interne des artères coronaires, plus près des branches latérales, dans l’arc aortique et dans le bulbe des carotides (Chatzizisis et al., 2007; Wentzel et al., 2005) .
En effet, dans les zones où le flux sanguin est laminaire, les jonctions entre les CE sont serrées et la forme de l’endothélium est régulière. La perturbation du flux sanguin, dans les régions de transitions vasculaires comme les bifurcations, résulte en une forme polygonale et une orientation irrégulière des CE, rendant l’endothélium perméable aux macromolécules comme les lipoprotéines de faibles densités (LDL). Une désorganisation de la paroi artérielle ainsi que sa fragilisation suite à une infection d’origine virale (le cytomégalovirus) ou bactérienne (Chlamydophila pneumoniae, le candidat le plus prometteur et le plus étudié) et à une réaction immunologique favorisent aussi l’accumulation des plaques d’athérome (Libby et al., 1997).
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Table des matières
INTRODUCTION
I. Chapitre 1 : Qu’est-ce que l’athérosclérose ?
1) Définition et épidémiologie
2) Histologie de la paroi artérielle et zones de prédilection de l’athérosclérose
3) Physiopathologie de l’athérosclérose
i. L’initiation et la progression des plaques d’athérosclérose : rôle de l’inflammation et des lipoprotéines dans la formation de cellules spumeuses
ii. L’évolution de l’athérosclérose : la formation des plaques fibreuses et matures et le risque de rupture
4) Classification des plaques d’athérosclérose
II. Chapitre 2 : Les facteurs de risque et les marqueurs de l’athérosclérose
1) Estimation du risque
2) Facteurs de risque
i. Dyslipidémies
a) Présentation des lipoprotéines : transporteurs plasmatiques du cholestérol et des triglycérides
b) Rôle des dyslipidémies dans l’athérosclérose
3) Biomarqueurs
i. Les microARN
III. Chapitre 3 : Traitement et prévention de l’athérosclérose
1) Traitement et prévention de l’athérosclérose
I. Le traitement par un séquestrant des acides biliaires : la cholestyramine
a) Synthèse et cycle entéro-hépatique des acides biliaires
b) La cholestyramine
c) Les voies de signalisation médiée par les acides biliaires : rôle dans le métabolisme des lipides et l’athérosclérose
2) Le stress oxydant et l’athérosclérose
i. Les sources du stress oxydant
ii. Les défenses antioxydantes
IV. Chapitre 4 : Période périnatale et risque cardiovasculaire
1) Hypercholestérolémie maternelle et risque cardiovasculaire
2) Le stress oxydant maternel et risque cardiovasculaire
3) L’épigénétique et l’athérosclérose
4) Modèles animaux pour l’étude de l’athérosclérose
i. Les modèles de souris
V. Chapitre 5 : Traitements hypolipémiants et antioxydants de l’hypercholestérolémie maternelle
1) Traitements hypocholestérolémiants et grossesse
2) Traitements antioxydants et grossesse
HYPOTHESES, OBJECTIFS ET STRATEGIES
RESULTATS
1. Effet d’un traitement périnatal en un hypocholestérolémiant sur le développement de l’athérosclérose chez la descendance adulte de souris apoE-/-
i. Principaux résultats
ii. Discussion et conclusion
2. Effet d’un traitement périnatal avec un antioxydant sur le développement de l’athérosclérose chez la descendance adulte de souris apoE-/-
CONCLUSION GENERALE
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
