Soutenance mémoire
PTI
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune définie par une thrombopénie en-dessous du seuil de 100 G/L en l’absence d’autre diagnostic différentiel responsable de cette thrombopénie.
Epidémiologie
Le PTI peut survenir à toute période de la vie, avec un âge médian au diagnostic qui se situe entre 38 et 56 ans selon les études . On retrouve un pic d’incidence chez l’enfant de 1 à 5 ans, puis un nouveau pic après 60 ans. S’il existe globalement une légère prédominance féminine de la maladie indépendamment de l’âge, on observe à l’inverse une prédominance masculine au cours de ces deux pics d’incidence .
L’incidence annuelle du PTI est estimée à 1,6 à 3,9/100 000 chez l’adulte. Ces données ont été confirmées par le registre prospectif CARMEN référençant tous les PTI de la région MidiPyrénées depuis 2013 , ainsi que par les données de l’Assurance Maladie française, qui évaluent une incidence à 2,9/100 000/an à l’échelle nationale . Les données de l’Assurance Maladie française mettaient en évidence un gradient nord-sud en France métropolitaine, ainsi qu’une incidence plus faible de la maladie aux Antilles. Une variation saisonnière avait également été constatée en France, par la présence d’un pic d’incidence hivernal, pouvant suggérer l’imputabilité d’un trigger infectieux au développement du PTI.
Physiopathologie
Prédisposition génétique
Contrairement à d’autres maladies auto-immunes, il n’a pas été mis en évidence à ce jour de forte prédisposition génétique au développement du PTI . Cependant, une étude de cohorte japonaise a révélé une faible association du PTI avec le HLA DR4 (DRB*10410), retrouvant un risque relatif à 9,52 par rapport à la population générale (p < 0,05) . D’autres analyses retrouvaient un polymorphisme d’un gène associé au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe 1 (MICA) et une prédominance de certains allo-antigènes plaquettaires humains. Par ailleurs, il a également été observé un polymorphisme dans des gènes de récepteurs des fragments Fc des immunoglobulines (Ig), de cytokines pro ou antiinflammatoires (BAFF, TNF), ou de facteurs de transcription. Plus récemment, des anomalies du taux de certains micro-ARNs – régulateurs de l’expression génique – ont été mis en évidence. Ces micro-ARNs jouent un rôle dans la dérégulation de cytokines pro ou antiinflammatoire (INF-γ, TGF-β, IL-21 et IL-18) .
Facteurs déclenchants
Si l’ensemble des mécanismes responsables du déclenchement du PTI n’est pas encore bien élucidé à ce jour, l’imputabilité d’un trigger infectieux semble néanmoins très probable. En effet, la présence d’une virose ou d’une infection bactérienne a fréquemment été observée les jours précédant le diagnostic de PTI. Celles-ci pourraient déclencher la maladie par un mécanisme de mimétisme moléculaire.
Dans le cas de Helicobacter pylori (HP), on observe dans certaines régions une association élevée de la bactérie avec le PTI. Son éradication pourrait parfois permettre une guérison du PTI . En effet, des anticorps dirigés contre la protéine CagA de HP pourraient également reconnaitre des antigènes à la surface plaquettaire . De même, des phénomènes de mimétisme moléculaire ont clairement été identifiés entre les glycoprotéines (Gp) membranaires plaquettaires et des antigènes exprimés par le VIH et l’hépatite C (VHC) . Indépendamment du phénomène de mimétisme moléculaire, les virus chroniques stimulent le système immunitaire et favorisent la fixation de complexes immuns aux plaquettes, ce qui entraîne leur dégradation.
Immunité humorale
Les auto-anticorps sont produits par les lymphocytes B (LB) dans la rate. Leur maturation et activation sont rendues possibles grâce à leur interaction avec les lymphocytes T (LT) autoréactifs via la liaison CD40-CD154, ainsi que par des taux très élevés de cytokine BAFF. Les auto-anticorps, identifiés dès les années 1970 comme des IgG, reconnaissent alors leur cible antigénique correspondant à des glycoprotéines de surface plaquettaire. Plusieurs glycoprotéines ont été identifiées à ce jour comme auto-antigènes : GpIIbIIIa, GpIbIX et GPIaIIa. Les auto-anticorps fixés aux glycoprotéines membranaires sont reconnus par les récepteurs Fc des macrophages, ce qui entraîne la phagocytose des plaquettes par les macrophages spléniques mais également hépatiques et médullaires. Par la suite, les macrophages se comportent comme cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes B et lymphocytes T et entretiennent le phénomène d’auto-immunité .
Immunité cellulaire
Plusieurs études ont révélé un déséquilibre des voies Th1/Th2 en faveur de Th1, faisant intervenir les LT4 et les LT8. Ce déséquilibre entraîne l’émergence et la survie de clones T autoréactifs, dont les mécanismes d’apoptose sont dérégulés, favorisant d’une part l’activation des LB, mais également une cytotoxicité directe anti-plaquettes. Après initiation d’un traitement par rituximab, on observe un retour à l’équilibre des voies Th1 et Th2, qui confirme le rapport étroit entre LB et LT dans la maladie. A l’inverse, les anomalies des LT persistent chez les patients non répondeurs au rituximab. Parmi les autres anomalies de l’immunité cellulaire, des taux plus élevés de cellules Th17 proinflammatoires ont été mis en évidence dans le PTI , de même qu’une augmentation des cellules NK et NKT . A l’inverse, une diminution fonctionnelle et/ou quantitative des LT régulateurs a été observée au cours du PTI, perpétuant ainsi le phénomène d’autoréactivité.
Réponse médullaire inadaptée, ou la fin du dogme « périphérique »
Il est désormais bien établi que la thrombopénie observée au cours du PTI ne provient pas uniquement d’une destruction périphérique de plaquettes. On constate également une atteinte médullaire, qui explique une mégacaryopoïese parfois modérée, en contraste avec la profondeur de la thrombopénie. Plusieurs mécanismes entrent en jeu. D’une part, les complexes glycoprotéiques GpIIbIIIa et GpIbIX, également exprimés par les mégacaryocytes, sont reconnus par les auto anticorps qui favorisent leur mort cellulaire . D’autre part, des autoanticorps dirigés contre les récepteurs de la thrombopoïétine (TPO) ont été mis en évidence, entraînant une inhibition de la mégacaryopoièse . De plus, le taux de TPO a souvent été décrit comme trop faible ou inadapté à la profondeur de la thrombopénie, ne permettant pas de stimuler convenablement la mégacaryopoïèse . Ces découvertes ont amené à développer les agonistes du récepteur de la TPO, qui ont révolutionné la prise en charge du PTI.
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Table des matières
1 Introduction
1.1 PTI
1.1.1 Epidémiologie
1.1.2 Physiopathologie
1.1.3 Diagnostic
1.1.4 Evolution
1.1.5 Traitements
1.2 MGUS
1.2.1 Gammapathie monoclonale
1.2.2 Epidémiologie et facteurs de risque
1.2.3 Physiopathologie
1.2.4 Examens paracliniques
1.2.5 Evolution
1.2.6 Suivi
1.3 Objectifs de l’étude
2 Patients et méthodes
2.1 Population
2.1.1 Recherche de patients
2.1.2 Population étudiée
2.1.3 Population contrôle
2.2 Données recueillies
2.2.1 Caractéristiques des patients
2.2.2 Paramètres clinico-biologiques du PTI
2.2.3 Caractéristiques du MGUS
2.2.4 Traitements et réponse
2.2.5 Evolution
2.3 Analyse statistique
3 Résultats
3.1 Sélection des patients
3.2 Caractéristiques des patients
3.3 Caractéristiques du MGUS
3.4 Traitements de première ligne
3.5 Traitements de seconde ligne
3.6 Evolution
4 Discussion
4.1 Schéma de l’étude et population
4.2 Caractéristiques du PTI
4.3 Caractéristiques des MGUS
4.4 Chronicité
4.5 Réponse aux traitements
4.6 Morbi-mortalité
4.7 Association PTI et MGUS
4.8 Forces, limites et perspectives de l’étude
5 Conclusion
6 Bibliographie
Résumé
