Protocoles de chimiothérapies et classement

Généralités sur les nausées et vomissements chimio-induits

Les nausées et les vomissements sont un système de défense de l’organisme face à une agression telle que les agents de chimiothérapie. Les nausées correspondent à un système d’alarme et elles peuvent être suivies de vomissements ou non. Elles sont accompagnées de sueurs, pâleur, palpitations, salivation, et d’une modification de la motilité gastrique (9). L’action de vomir correspond à l’expulsion du contenu gastrique par la bouche, permise par une contraction simultanée de nombreux muscles avec une augmentation de la pression intraabdominale (10). Les nausées sont beaucoup plus difficiles à qualifier, quantifier et traiter que les vomissements. Les nausées et vomissements sont classés selon 5 grades dans le Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)(11):

Le risque principal est la déshydratation et la perte trop importante de poids, ainsi que la diminution de la qualité de vie pouvant entrainer un désir d’arrêt du traitement. De plus, des vomissements répétés peuvent entrainer une ulcération et/ou une hémorragie digestive, ainsi que des troubles métaboliques tels qu’une hypokaliémie ou une alcalose pour lesquels un remplissage peut être nécessaire. (12,13) Les molécules utilisées en chimiothérapie entrainent des nausées et des vomissements par stimulation de différents chimiorécepteurs. Elles n’entrainent pas toutes la même sévérité de nausées et vomissements, elles sont donc classées selon leur niveau émétisant. Le mécanisme des nausées et vomissements commence par la stimulation de mécanorécepteurs ou de chimiorécepteurs. Ceci active des afférences, telles que le nerf vague, qui vont stimuler l’area postrema et le noyau du tractus solitaire. Des molécules circulant dans le sang peuvent aussi activer directement la CTZ, située sous le plancher du Ive ventricule et qui est n’est pas protégée par la barrière hémato-encéphalique. (14)

Nausées et vomissements anticipés

Les nausées et vomissements anticipés (ANV) apparaissent pendant les 48 heures précédant la chimiothérapie. On les retrouve chez 18 à 57% des patients (16). 25% des patients seraient touchés lors de leur 4e cycle de traitement. Le mécanisme d’apparition serait le conditionnement de type Pavlovien(10,17) : un stimulus conditionné, tel qu’une hospitalisation, associé à un stimulus non conditionné, comme l’administration d’une chimiothérapie, entrainent une réponse non conditionnée telle que le vomissement lors de la première cure. Si ce schéma se répète, le vomissement risque d’apparaitre à chaque hospitalisation. Parmi les facteurs influençant la survenue de ces nausées et vomissements anticipés, on trouve, comme pour tous les types de NVCI, le sexe féminin, un âge inférieur à 50 ans, un antécédent de nausées gravidiques, le niveau émétisant de la chimiothérapie, la présence d’effets indésirables suite à la cure précédente tels que les vertiges, les étourdissements, les nausées et vomissements.(18)

L’anxiété et le fait de s’attendre à avoir des ANV sont aussi des facteurs favorisants. Le moyen le plus efficace pour les prévenir est d’empêcher la survenue de nausées et vomissements aigus et retardés. Cependant, cela n’étant pas toujours possible, il existe des moyens pharmacologiques pour les prévenir : les anxiolytiques. Deux études, résumées par C. Kamen et al., ont montré l’intérêt d’utiliser ces molécules dans les 48 heures précédant l’administration de la chimiothérapie (18) : la première étude en double aveugle contre placebo était réalisée chez 57 femmes ayant un cancer du sein, l’étude a mis en évidence une diminution des nausées anticipées et de l’utilisation d’hypnotiques. Dans la seconde étude, menée chez 180 patients, l’alprazolam était ajouté à une trithérapie antiémétique et a montré une diminution significative de l’apparition de nausées et vomissements anticipés. La molécule de choix pour ce type de NVCI sera le lorazépam, administré à une dose de 0,5 à 2mg per os avant la chimiothérapie. Il est également possible d’utiliser l’alprazolam, mais son rôle dans la prévention des NVCI anticipés n’est pas complètement connu (16).

Nausées et vomissements aigus

Les nausées et vomissements aigus surviennent dans les 24h après l’administration de la chimiothérapie. Les principaux neurotransmetteurs impliqués sont la sérotonine et la substance P. Les molécules antinéoplasiques attaquent les cellules du tube digestif, ce qui entraine une libération importante de sérotonine. Cette dernière va se fixer sur ses récepteurs 5-HT3, situés sur les nerfs vagues qui sont à proximité. Cela entraine une stimulation du centre du vomissement (ensemble de neurones dans le tronc cérébral qui peuvent être activés par des afférences nerveuses provenant du tube digestif, de la cavité oropharyngée, du système vestibulaire, de l’area postrema ou des centres nerveux supérieurs) et l’acte de vomir. Les molécules circulant dans le sang peuvent également stimuler la zone chémoréceptrice (CTZ) située au niveau du ventricule IV, non protégé par la BHE, ce qui va activer le centre du vomissement. (19) Les antagonistes des récepteurs NK1, sur lesquels se fixe la substance P, permettent un contrôle de plusieurs types de vomissements et ils agissent sur la phase aiguë mais aussi la phase retardée. Ces récepteurs se situent au niveau central (CTZ notamment) et au niveau périphérique. Les sétrons, ou antagonistes des récepteurs 5-HT3, seront les molécules de choix afin d’éviter la survenue de nausées et vomissements aigus. Le palonosétron est la molécule recommandée, à la dose de 0,25mg en intraveineux ou 0,50mg per os.(6) Les molécules de cette famille seront décrites par la suite.

Anti-NK1 La substance P, ou neurokinine 1, est un peptide dont les récepteurs NK1 sont situés au niveau central, notamment au niveau de la CTZ et du noyau du tractus solitaire, ainsi qu’au niveau périphérique, dans le tube digestif par exemple. La fixation de cette molécule sur ses récepteurs couplés aux protéines Gq entraine des vomissements. Des antagonistes non peptidiques ont donc été mis au point et l’on pense que leur action est principalement centrale.(28) Ils agissent en entrainant une déplétion de substance P et donc une dépression de l’activité des neurones. (29) Le chef de file de cette classe d’antiémétique est l’aprépitant. Il s’administre par voie orale à raison de 125mg le premier jour et de 80mg à J2 et J3 « en association avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et un corticoïde dans la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement ou modérément émétique » d’après son AMM.

L’autre molécule disponible est le fosaprépitant qui est une prodrogue hydrosoluble de l’aprépitant. Son administration se fait par voie IV et il est métabolisé en aprépitant en 30 minutes. Les études ont montré une augmentation de l’efficacité de l’aprépitant lorsqu’il est associé à d’autres molécules antiémétiques. Il sera donc utilisé en association lors des chimiothérapies fortement émétisantes.(19) Les principaux effets indésirables sont l’asthénie, le hoquet et la dyspepsie. On trouve également des sensations vertigineuses, des céphalées et des troubles digestifs. (19,23,30) Sur le plan biologique, on peut constater une élévation des enzymes hépatiques. (30,31) L’aprépitant est métabolisé par le CYP3A4 et c’est un inhibiteur modéré et un inducteur de ce cytochrome ; ces effets sont moindres lors d’une administration parentérale.(30) C’est également un inducteur retardé du CYP2C9.(19,30) Les interactions sont potentiellement nombreuses, il conviendra d’être vigilant lors de la délivrance de ce médicament en consultant notamment l’historique médicamenteux du patient et son dossier pharmaceutique.

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Table des matières

Introduction
2 Généralités sur les nausées et vomissements chimio-induits
2.1 Protocoles de chimiothérapies et classement
2.1.1 Niveaux émétisants
2.1.2 Protocoles
2.2 Les différents types de nausées et vomissements chimio-induits
2.2.1 Nausées et vomissements anticipés
2.2.2 Nausées et vomissements aigus
2.2.3 Nausées et vomissements retardés
2.3 Les moyens de prévention
2.3.1 Médicaments allopathiques
2.3.2 Thérapeutiques complémentaires
2.4 Schémas de prémédication antiémétique(1)(6)
2.4.1 Chimiothérapie très faiblement émétisante
2.4.2 Chimiothérapie faiblement émétisante
2.4.3 Chimiothérapie modérément émétisante
2.4.4 Chimiothérapie fortement émétisante
2.5 Facteurs de risque
3 Patients & Méthodes
3.1 Objectifs
3.2 Population étudiée
3.3 Recueil de données
3.4 Analyse de données
4 Résultats
4.1 Description de la population étudiée
4.2 Description des nausées et vomissements
4.3 Adhésion aux recommandations et présence de NVCI
4.4 Lien entre les facteurs de risque et les NVCI
5 Discussion
6 Lien avec le pharmacien de ville
6.1 Rôles du pharmacien d’officine
6.2 Conseils à dispenser aux patients
6.3 Et pour la suite
Conclusion
Bibliographie