Soutenance mémoire
Dans le domaine du développement des médicaments, il est estimé que 40% des nouvelles entités chimiques actuellement découvertes sont peu solubles dans l’eau [1, 2]. Malheureusement, beaucoup de ces molécules potentielles sont abandonnées dans les premiers stades de développement en raison d’une solubilité aqueuse insuffisante. Il devient donc important de mettre en place des stratégies pour palier à ce problème de solubilité limitante et de les appliquer dans le domaine de l’industrie pharmaceutique afin d’exploiter au mieux ces molécules [3]. Ainsi, la mise en place de stratégies permettant de surmonter cet obstacle représente l’un des grands défis pour les scientifiques dans la recherche pharmaceutique [4]. Ces stratégies comprennent la complexation avec les cyclodextrines (CDs), la formation des dispersions solides, la solubilisation à l’aide des agents tensio-actifs, la réduction de la taille des particules, l’utilisation de co-solvants, l’hydrotropie et l’utilisation de dérivés ou de sels hydrosolubles [5 – 7]. Aussi, précisons que parmi celles-ci, la complexation avec des CDs et la dispersion solide sont les méthodes les plus fréquemment utilisées.
Le mode d’administration d’un médicament dans l’organisme joue très souvent un rôle déterminant dans la réponse thérapeutique. L’administration des médicaments dans l’organisme est effectuée le plus souvent soit par voie orale, soit par voie parentérale (voie d’urgence) où la voie orale représente la voie d’administration la plus utilisée. Par ailleurs, signalons que l’absorption du médicament à partir des formes galéniques orales solides dépend de la libération de la substance médicamenteuse, de sa dissolution dans les conditions physiologiques et de sa perméabilité à travers le tractus gastro-intestinal [8]. L’augmentation de la solubilité du médicament contribue donc d’une manière significative à l’amélioration de l’absorption et, par conséquent, de la biodisponibilité de celui-ci.
Propriétés pharmacocinétiques d’un médicament
La pharmacologie est la science qui étudie les interactions des médicaments avec l’organisme. Son objectif est d’étudier le devenir du médicament dans l’organisme depuis sa prise par le malade jusqu’à son effet thérapeutique puis son élimination. L’étude de la pharmacologie comprend trois phases : la phase pharmaceutique (phase galénique), la phase pharmacocinétique (processus physiologique : système ADME) et la phase pharmacodynamique (relation dose- efficacité) [1].
La pharmacologie est associée à toutes les étapes de développement du médicament depuis sa conception et pendant toute sa vie en recherchant et interprétant les effets secondaires et interactions médicamenteuses qui peuvent apparaitre lorsqu’il est administré à un très grand nombre d’individus dans les conditions normales, et qui sont impossibles à prévoir avant sa mise sur le marché à partir des données expérimentales de pharmacodynamie et pharmacocinétique [2]. La pharmacocinétique quant à elle est une discipline qui a pour objet l’étude descriptive et quantitative du devenir du médicament dans l’organisme auquel il est administré [1, 2]. Une étude pharmacocinétique consiste à recueillir des échantillons biologiques (sang, urine, salive, bile, etc.) à divers intervalles de temps après administration, à y doser le médicament, et éventuellement ses métabolites, et à utiliser les données ainsi obtenues pour établir un modèle mathématique qui est une représentation du devenir du médicament dans l’organisme très simplifiée par rapport à la réalité physiologique.
Ce modèle permet de simuler les variations de concentration du médicament dans des parties de l’organisme inaccessibles à l’expérimentation, de réduire un grand nombre de données expérimentales à un petit nombre de paramètres standardisés, de prédire les résultats d’expériences futures et de calculer des schémas thérapeutiques ou des posologies en fonction des caractéristiques du malade. La pharmacocinétique est donc un outil essentiel de la pharmacologie clinique.
Pharmacocinétique descriptive
Eléments de la pharmacologie médicale
La pharmacologie est la science de la connaissance du médicament, elle est indispensable à la bonne compréhension des mécanismes d’action des médicaments, des effets secondaires et des interactions médicamenteuses [1]. La pharmacologie générale décrit les résultats des recherches systématiques d’effets sur les différents organes et appareils. La pharmacologie orientée concerne les investigations beaucoup plus poussées, orientées dans le sens de la future utilisation du principe actif thérapeutique [3]. Elle étudie l’action des médicaments qui est un processus complexe dans lequel on peut distinguer trois 03 phases :
● Phase pharmaceutique, correspondant au passage du principe actif en solution ;
● Phase pharmacocinétique, c’est le devenir du médicament dans l’organisme dans laquelle interviennent plusieurs phénomènes : l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination du principe actif ;
● Phase pharmacodynamique ; c’est l’étude de l’effet des médicaments dans l’organisme qu’il soit bénéfique ou indésirable. Elle rend compte du mode d’action du médicament au niveau des cellules cibles et en particulier des interactions médicament – récepteur.
Mécanismes d’action des médicaments
La pharmacodynamie correspond à l’étude des effets des médicaments sur l’organisme. C’est la science qui étudie l’interaction entre le médicament et l’organisme sur le plan moléculaire. Elle permet de définir le site d’action, c’est-à-dire la cible du médicament : là où le principe actif se fixe sur l’organisme, pour provoquer l’effet thérapeutique recherché [1].
Un principe actif après avoir été absorbé puis distribué dans le sang et les tissus, doit agir sur un ou plusieurs sites. Pour ce faire, il doit être dans sa forme libre (la forme liée restant dans le sang). Un médicament peut exercer son action par différents mécanismes :
● Au niveau des récepteurs ;
● Sur des enzymes ;
● Sur un phénomène de transport ionique ;
● Sur des synthèses de macromolécules (ADN, ARN et protéines) ;
● Physicochimique.
Description de l’itinéraire du médicament dans l’organisme
Lors de la prise orale d’un médicament, suivie d’une absorption gastro-intestinale, la substance active est d’abord transportée par la veine porte vers le foie avant d’atteindre la circulation générale, et donc avant d’atteindre les sites d’action au niveau des organes. La substance active peut ainsi subir une métabolisation hépatique pré systémique avant d’atteindre la circulation générale : c’est l’effet de premier passage hépatique. C’est en général le plus important quantitativement, mais il existe également un premier passage digestif et un premier passage pulmonaire. L’importance de chacun est différente selon les caractéristiques physico chimiques et biologiques de la substance en question [5].
L’organisation du système vasculaire permet d’éviter en grande partie l’effet du premier passage hépatique. En cas d’administration par la voie rectale (suppositoire): un tiers seulement du sang circulant dans les veines rectales passe par le foie avant d’atteindre la circulation générale. Ce premier passage est totalement évité par administration sublinguale (médicament à faire fondre sous la langue) : la substance active est absorbée et déversée dans les veines jugulaires, aboutissant directement dans la circulation au niveau de l’arc aortique .
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Table des matières
Introduction générale
Synthèse bibliographique
Chapitre I : Propriétés pharmacocinétiques d’un médicament
Introduction
1. Pharmacocinétique descriptive
1.1. Eléments de la pharmacologie médicale
1.1.1. Mécanismes d’action des médicaments
1.1.2. Description de l’itinéraire du médicament dans l’organisme
1.2. Devenir du médicament dans l’organisme
1.2.1. Absorption
1.2.1.1. Facteurs de passage du médicament à travers les membranes
1.2.1.2. Types de transport des médicaments à travers les membranes
1.2.1.3. Facteurs modifiant l’absorption
1.2.2. Distribution
1.2.3. Métabolisme
1.2.4. Elimination
2. Pharmacocinétique analytique
2.1. Outils et concepts
2.1.1. Intérêt des paramètres pharmacocinétiques pour la prescription
2.1.2. Principe de calcul des paramètres pharmacocinétiques
2.2. Quantification des concentrations plasmatiques
2.2.1. Volume de distribution
2.2.1.1. Modalités de calcul
2.2.1.2. Intérêt
2.2.2. Clairances
2.2.2.1. Notion de clairance
2.2.2.2. Notion du coefficient d’extraction
2.2.2.3. Clairances proprement dites
2.2.3. Demi-vie
2.2.4. Biodisponibilité
2.2.4.1. Définition
2.2.4.2. Modalités de détermination
Conclusion
Références bibliographiques
Chapitre II : Solubilité et dissolution des médicaments
Introduction
1. Temps du transit dans le tractus gastro-intestinal
2. Variations du pH dans le tractus gastro-intestinal
3. Système de Classification Biopharmaceutique (SCB)
4. Solubilité des médicaments
4.1. Définition
4.2. Méthodes d’étude de la solubilité
4.3. Facteurs influençant la solubilité
5. Dissolution des médicaments
5.1. Définition
5.2. Place de l’essai de dissolution
5.3. Théorie de la dissolution
5.4. Appareils de dissolution
5.5. Facteurs influençant la dissolution des médicaments
6. Amélioration de la solubilité et de la dissolution des médicaments
6.1. Amélioration de la solubilité des médicaments au niveau moléculaire
6.1.1. Complexation aux cyclodextrines
6.1.2. Utilisation des co – solvants
6.1.3. Formation des sels
6.2. Amélioration de la solubilité des médicaments au niveau colloïdal
6.3. Amélioration de la solubilité des médicaments au niveau particulaire
Conclusion
Références bibliographiques
Chapitre III : Dispersions solides
Introduction
1. Généralités
1.1. Définition
1.2. Polymères utilisés
2. Classification physico-chimique
2.1. Mélanges eutectiques simples
2.2. Solutions solides
2.2.1. Solutions solides continues
2.2.2. Solutions solides discontinues
2.2.3. Solutions solides de substitution
2.2.4. Solutions solides interstitielles
2.3. Solutions vitreuses
3. Avantages
4. Préparation
4.1. Méthode de fusion
4.2. Méthode d’évaporation
5. Analyse des dispersions solides
5.1. Caractérisation physicochimique
5.2. Etude biopharmaceutique
Conclusion
Références bibliographiques
Chapitre IV: Complexes d’inclusion
Introduction
1. Cyclodextrines
1.1. Caractéristiques structurales
1.2. Propriétés physico-chimiques
1.3. Cyclodextrines modifiées et degré de substitution
1.4. Toxicité
1.5. Avantages
2. Complexes d’inclusion
2.1. Définition
2.2. Formation
2.3. Méthodes de préparation
2.3.1. Kneading
2.3.2. Evaporation
2.3.3. Co-précipitation
2.3.4 Lyophilisation (Freeze drying)
2.3.5. Séchage par pulvérisation (Spray drying)
2.3.6. Mélange physique
3. Etude des diagrammes de solubilité Higuchi
4. Facteurs influençant la formation des complexes d’inclusion
4.1. Nature de la molécule invitée
4.2. Caractéristiques des cyclodextrines
4.3. Contexte chimique
4.4. Procédé de préparation
5. Applications des complexes d’inclusion
Conclusion
Références bibliographiques
Conclusion générale
