Propriétés et synthèse des cytokines

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Interleukine 6 (IL6)

L’interleukine 6 joue aussi un rôle central dans l’inflammation mais exerce en plus une action sur la différenciation des lymphocytes B. Elle présente une homologie certaine avec le GM-CSF.

Origines et synthèse

LIL6 est synthétisée par de très nombreuses cellules : monocytes-macrophages, lvmphocytes T et B, fibroblastes, kératinocytes, cellules endothéliales, mésangiales et même certaines cellules tumorales. La synthèse monocytaire est activée par les lipopolysaccharides, l’ILI et le virus VIH. L’IL1, l’IL6, le PDGF (platelet derived growth factor) et L’IFNβ sont les principaux activateurs de la synthèse d’IL6 pour les autres cellules. En fait, tout facteur activant la protéine-kinase C entraîne la synthèse d’IL6.

Régulation de l’IL6 Celle-ci est freinée par les glucocorticoïdes.

Il existe une régulation locale de la synthèse d’IL6. L’IL6 se fixe sur un récepteur présent en faible quantité (100 à 1 000/cellule), sur !es lymphocytes T au repos, les lymphocytes B activés, les monocytes, les hépatocytes et certaines cellules tumorales. Celui-ci se compose d’une chaîne unique de 350 AA qui appartient à la superfamille des immunoglobulines. Il existe des récepteurs de forte et de faible affinité qui sont probablement glycosylés différemment. Seuls les récepteurs de forte affinité fixent la protéine. L’activation de nombreux récepteurs entraîne l’arrêt de la synthèse d’IL6.

Effets biologiques de l’IL6

Au niveau du système immunitaire. Elle augmente la synthèse d’immunoglobulines (IgG, A, M) par les lymphocytes B préalablement activés par les autres interleukines. Elle active les lymphocytes T (induit la synthèse d’IL2 et de CD25 (IL2R) en synergie avec l’IL1). Elle induit la différenciation de lymphocytes T cytotoxiques en présence d’IL2.
Au niveau des différents organes. Dans le système nerveux central (SNC), elle entraîne la différenciation de certaines cellules nerveuses, et induit la synthèse d’adréno-cortico-trophic hormone (ACTh) et donc de glucocorticoïdes. Dans le rein, elle active les cellules mésangiales qui sécrètent de l’IL6, s’autoactivant ensuite. Dans le foie, elle entraîne la synthèse des protéines de la phase aiguë. Cette synthèse porte sur de plus nombreuses protéines que celles induites par les facteurs de nécrose des tumeurs (TNF) ou l’interleukine 1 (IL1) : en particulier elle provoque la synthèse de fibrinogène.
– Dans l’inflammation (figure 2) : non seulement l’IL6 induit la synthèse de protéines de la phase aiguë, mais elle active aussi les fibroblastes (synthèse de composants de la voie alterne du complément C3, facteur B en synergie avec l’interleukine 3 (IL3)) et provoque la différenciation des monocytes en macrophages. Enfin, elle agit en synergie avec l’IL3 pour entraîner la différenciation de cellules souches totipotentes.
– Au niveau pathologique. L’IL6 est un facteur de croissance de certaines tumeurs : plasmocytome et myélome. Elle induit l’activation polyclonale des lymphocytes B dans certaines maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde).

Herpes virus 8

Il semble que certains cas de maladie de Castleman soient liés à l’infection par le HHV8 ou Herpes virus 8[35].
Ce virus a été lié à trois principales maladies qui sont le sarcome de Kaposi, une forme de lymphome (le PEL : Primary effusion lymphoma) et la forme disséminée de la maladie de Castleman(MCD).
L’étude du génome de celui-ci a montré qu’il avait la possibilité de synthétiser une cytokine, l’interleukine 6 d’origine virale (v-IL 6) ayant le même rôle que l’interleukine 6 humaine, ainsi que d’autres cytokines et facteurs de croissance impliqués dans la pathogenèse de ces maladies. HHV-8 dans la forme multicentrique est retrouvé chez quasiment tous les patients HIV+ développant la maladie de Castleman et chez près de la moitié des patients HIV(-).
Par contre les recherches effectuées dans les formes localisées n’ont pas permis d’établir de lien avec ce virus.
Au total :
Dans la maladie de Castleman (MC), qu’elle soit localisée ou multicentrique, un facteur physiopathologique important est représenté par une dysrégulation de la production d’interleukine 6 humaine (IL-6-h). Cette cytokine pro-inflammatoire stimule la prolifération des lymphocytes B et leur différentiation ou maturation en plamocytes ainsi que la sécrétion d’immunoglobulines. L’interleukine 6 humaine (IL-6-h) intervient également dans la différentiation et l’activation des macrophages, ainsi que dans la stimulation et la multiplication des cellules endothéliales vasculaires. Enfin, elle est l’un des indicateurs de la réponse inflammatoire aiguë. L’IL-6-h est considérée comme l’un des principaux facteurs responsables de la stimulation B, de la production immunoglobulines, des signes généraux et biologiques, entre autre des maladies auto-immumes si fréquentes au cours de la MC.
D’autres cytokines sont également produites en excès : interleukine-10 (IL-10), facteur de nécrose tumorale (TNF-β), interféron γ, facteur de croissance pour les cellules endothéliales et facteur stimulant les colonies de macrophages. Le ou les facteurs induisant cette hyperproduction de cytokines ne sont connus ni pour les MC localisées où celle-ci est surtout importante dans les formes avec symptômes cliniques et biologiques, ni pour les MCM ne contenant pas le génome HHV-8.
HHV-8 est un herpès virus responsable du développement du sarcome de Kaposi. Le génome de ce virus a été mis en évidence par PCR dans 100 % des maladies de Castleman multicentrique(MCM) apparaissant chez des sujets VIH positifs et chez 50 % des MCM des sujets VIH négatifs. La région TR du génome de HHV-8 est polyclonale dans les MCM chez les sujets VIH négatifs étudiés. Les cellules ganglionnaires positives pour les antigènes viraux sont surtout des cellules de la zone du manteau ou des cellules fusiforme sous-capillaires.
Il est intéressant de noter qu’un homologue viral de IL-6 est produit par les cellules infectées par HHV-8. Cette IL-6 joue un rôle important dans le développement des MCM chez des sujets infectés par HHV-8. Ainsi, les MCM des sujets VIH positifs peuvent être considérées comme secondaires à une infection par HHV-8 probablement favorisée par l’immunodéficience due à VIH Les MCM HHV-8(+) des sujets VIH négatifs peuvent également être considérées comme secondaires à cette infection virale. Quant aux autres MC HHV-8 négatives, aucune étiologie n’est connue, Peut-être peut-on faire l’hypothèse de l’implication d’un autre virus aujourd’hui inconnu.
La MCM peut être considérée comme un syndrome lymphoprolifératif B non néoplasique comme la maladie de Castleman localisée, induite par une hypersécrétion d’IL6, tantôt secondaire à une infection latente par HHV-8, tantôt sans étiologie aujourd’hui connue.
Cette lymphoprolifération s’accompagne d’une dysrégulation lymphoïde, d’un déficit immunitaire qui favorise l’éclosion de désordres auto-immuns et une sélection clonale avec possible développement de lymphome B.

SIGNES

Type de description : maladie de Castleman à localisation médiastinale de type hyalino-vasculaire

Circonstances des découvertes

– La maladie est habituellement asymptomatique de découverte fortuite lors d’une radiographie du thorax par un élargissement du médiastin.
– Parfois des signes en rapport avec la compression d’un organe logé dans le médiastin sont la circonstance de découverte entrainant à l’examen clinique les manifestations suivantes [50, 27].

Manifestations cliniques

¾ Signes neurologiques
– une paralysie récurentielle gauche qui se manifeste par une dysphonie ;
– l’atteinte du nerf phrénique se manifeste par une paralysie diaphragmatique avec hoquet ;
– l’atteinte du plexus brachial dont la manifestation est un syndrome algique avec une atteinte sensitive de C8-D1 ;
– l’atteinte du sympathique cervical avec comme manifestation le syndrome de Claude Bernare Horner avec myosis, chute de la paupière, énophtalmie.
¾ Signes vasculaires : qui sont dominés par le syndrome cave supérieur avec comme principaux éléments les céphalées, œdème en pèlerine, cyanose de la face, une turgescence jugulaire et une circulation veineuse collatérale.
¾ Signes respiratoires :
Avec comme principales manifestations une dyspnée de type inspiratoire, intermittente ou positionnelle parfois associée à une toux et une hémoptysie.
On peut aussi avoir un wheezing et des sifflements
Au niveau du creux sus-claviculaires on peut palper des adénopathies.
¾ Signes digestifs : se manifestent essentiellement par une douleur abdominale de caractéristiques variables ou par une dysphagie.
IV.1.3. Signes paracliniques [29]
9 Biologie : est normal notamment les éléments du syndrome inflammatoire non spécifique manquent.
L’hémogramme est normal de même que la VS, Le dosage de la CRP est normal.
9 Bilan radiologique :
– Radiographie du thorax : elle montre un élargissement du médiastin.
– Scanner thoracique : Il a objective une masse médiastinale unique prenant le contraste.
– Scanner abdomino-pelvienne : d’aspect normal, pas d’adénopathies profondes, ni d’organomégalies.
9 Examen anatomopathologique : Après biopsie exérèse de la tumeur
Il met en évidence des follicules germinaux avec des vaisseaux hyalinisés entourés des dépôts concentriques des lymphocytes et prolifération du stroma vasculaire interfolliculaire (figure 3). Immunohistochimique
Les lymphocytes des zones interfolliculaires dans la forme hyaline vasculaire sont de phénotype T(CD3 et CD5 positifs). Dans les centres germinatifs, les lymphocytes CD4 et CD8 sont présents en quantité normale. Les lymphocytes CD57 sont tantôt présents en quantité normale, tantôt en nombre diminué. Les plasmocytes sont polytypiques à prédominance IgG.
Quant aux nids de monocytes plasmocytoїdes, ils sont reconnus sur leur immunophénotype particulier.
Enfin, la molécule de la cytokine IL-6 peut être décelée, dans les formes plasmocytaires, par immunohistochimie sur coupe de tissu congelé, certains macrophages, des fibroblastes réticulaires, des cellules endothéliales, des lymphocytes et immunoblastes B.

Evolution

L’évolution ne se conçoit que sous traitement : l’exérèse de la tumeur entraine la guérison complète généralement sans récidive.

Formes cliniques

Formes anatomo-clinique localisées

Autres localisation de la forme de type hyalinovasculaire

– Localisation périphérique : cervicales, axillaires, inguinales sont généralement asymptomatique.
La biologie est normale même que les examens radiologiques
– Localisation abdominale : avec des adénopathies profondes ou tumeur d’origine ganglionnaire, généralement asymptomatique.
La biologie est normale, l’échographie et le scanner objectivent l’adénopathie ou la tumeur.

Forme localisée à type plasmocytaire (MCL-P)

Elle est plus rare (10 % des formes localisées).
Les principales populations concernées sont les enfants et les adultes, avec toutefois un âge médian de découverte de la MCL-P un peu plus bas puisqu’il est de 20 ans.
Ceux-ci présentent au moment du diagnostic une masse tumorale médiastinale ou abdominale, souvent accompagnée d’un chapelet ganglionnaire.
Par opposition à la maladie de Castleman de type hyalino-vasculaire (MCL-HV), il existe très souvent de nombreux symptômes généraux ainsi que biologiques, non spécifiques (dans 50 % des cas selon les études) [35].
™ Symptômes cliniques.
Non spécifiques, ils associent fréquemment [14, 26] :
– une fièvre persistante ou fluctuante sans point d’appel infectieux pouvant durer plusieurs semaines oscillant entre 38 et 39°C ;
– accompagnée de sueurs nocturnes ;
– et parfois d’une altération de l’état général avec anorexie, amaigrissement plus ou moins important, une asthénie marquée.
De nombreux autres symptômes, moins fréquents, peuvent être présents et sont toujours aspécifiques :
– telles que la douleur, la pâleur (liée à une anémie), une diarrhée, une dyspnée ou une aménorrhée ;
– parfois chez les enfants, un retard de croissance très important ;
– des manifestations auto-immunes sont aussi possibles. (qui seront abordées dans le chapitre sur la maladie de Castleman dans sa forme disséminée).
A l’examen, la masse peut être palpable. On retrouve les ganglions associés ainsi que parfois une hépatosplénomégalie.
™ Biologie
Les manifestations biologiques sont dominées par le syndrome inflammatoire souvent majeur, avec élévation de la vitesse de sédimentation et de la CRP (protéine C Réactive) [22].
On retrouve aussi inconstamment :
¾ Une anémie : essentiellement inflammatoire par captation macrophagique de fer, plus rarement d’origine carentielle, des causes d’anémie auto-immune ont été objectivées avec une présence exceptionnelle de cryoglobulines [35].
¾ Une thrombopénie : d’origine centrale ou liée à un hypersplénisme, on peut avoir une micro angiopathie thrombotique ou rarement des causes auto-immunes.
¾ Une leucopénie : d’origine centrale ou exceptionnellement d’origine auto-immune [35].
L’électrophorèse des protéines sériques peut montrer une hypo albuminémie avec présence d’une protéinurie, une hématurie, ou par atteinte glomérulaire avec des dépôts d’immunoglobulines, ou amyloïdes.
Histologie : infiltration plasmocytaire dense de tissus interfolliculaire avec peu de stroma-vasculaire (figure 4).
– Immunohistochimie : même que dans la forme hyalino-vasculaire

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. HISTORIQUE
II. EPIDEMIOLOGIE
III. PHYSIOPATHOLOGIE
III.1. Cytokines
III.1.1. Origine de cytokines
III.1.2. Propriétés et synthèse des cytokines
III.1.3. Effets biologiques des cytokines
III.2. Interleukine 6 (IL6)
III.2.1. Origines et synthèse
III.2.2. Régulation de l’IL6
III.2.3. Effets biologiques de l’IL6
III.3. Herpes virus 8
IV. SIGNES
IV.1. Type de description : maladie de Castleman à localisation médiastinale de type hyalino-vasculaire
IV.1.1. Circonstances des découvertes
IV.1.2. Manifestations cliniques
IV.1.3. Signes paracliniques
IV.1.4. Evolution
IV.2. Formes cliniques
IV.2.1. Formes anatomo-clinique localisées
IV.2.1.1. Autres localisation de la forme de type hyalinovasculaire
IV.2.1.2. Forme localisée à type plasmocytaire
IV.2.1.3. Forme localisée à type mixte
IV.2.2. Forme multicentrique ou disséminée
IV.2.3. Formes associées
VI. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
VII. DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
VIII. TRAITEMENT
VIII. 1. Buts
VIII. 2. Moyens
VIII. 3. Indications
IX. EVOLUTION ET PRONOSTIC
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. LES OBSERVATIONS
Observation no 1
Observation no 2
Observation no 3
Observation no 4
Observation no 5
II. DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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