Propriétés des Triazènes 

Les antibiotiques constituent depuis longtemps une des cibles privilégiées dans la prise en charge des maladies infectieuses et des dépenses de santé. Environ un individu sur deux est directement concerné par leur utilisation, à titre de prophylaxie ou de traitement curatif [1]. Le problème majeur de l’antibiothérapie surtout en milieu hospitalier est lié au développement continuel de nouvelles résistances bactériennes vis-à-vis des différentes familles d’antibiotique existantes [2]. Une étude britannique publiée en 2016 évaluait à 500 000 le nombre de personnes décédées chaque année dans le monde à cause d’une infection liée à la résistance aux antibiotiques. Un bilan qui pourrait s’alourdir de quelques 10 millions de décès supplémentaires par an d’ici 2050 [3]. Aujourd’hui, ce problème impose des réadaptations thérapeutiques régulières, qualitatives et quantitatives mais surtout l’orientation vers la découverte de nouvelles molécules d’antibiotiques de synthèse. Ces dernières années, des composés poly-azoïques comme les triazènes [4] ont, été évalués pour déterminer leur potentiel thérapeutique comme alternative aux antibiotiques actuels. C’est dans cette optique, que s’inscrit cette thèse en évaluant l’activité antibactérienne de deux composés appartenant à la famille des 1,2,3-triazènes (IS54 et IS57).

GENERALITES SUR LES TRIAZENES 

Les triazènes (RN=N-NR’R’’) sont une classe de composés qui sont très prometteurs en chimie préparative car ce sont des groupes réactifs qui sont à la fois stables et adaptables à de nombreuses transformations synthétiques [5]. Les 1,2,3-triazènes sont des composés caractérisés par un groupe fonctionnel (N=N-N) comme une partie des triazéno [6] (figure 1). La structure générale du 1, 2,3-triazène où les radicaux R peuvent être des groupements alkyles ou aryles. Selon le système de nomenclature de l’IUPAC, les atomes d’azotes du groupement azénique sont numérotés consécutivement d’un bout à l’autre, en assignant le plus petit numéro à la double liaison à savoir le N(1)=N(2)-N(3) [7]. Tous les composés qui ont ce motif sont appelés des 1, 2,3-triazènes.

Les 1,2,3-triazènes sont utilisés comme des synthons dans de nombreuses synthèses organiques. Ce sont également des composés polyazotés décrits dans la littérature pour leurs activités biologiques. Parmi ces applications la plus connue est l’activité anticancéreuse [8]. Ils sont en outre, connus pour leurs activités antipaludiques, antibactérienne, antimycobactérienne et antivirale [9-12]. De plus, l’isométa midium est connu pour inhiber l’histamine N-méthyltransférase et la diamine oxydase à la fois in vitro et in vivo ce qui est important pour l’activité antipaludique.

Les triazènes sont utilisés en tant que groupes protecteurs dans la synthèse de produits naturels [13-15].

Historique

Les triazènes sont des composés plutôt anciens du point de vue des chimistes organiques. Il est intéressant de noter que la plupart des synthèses de triazènes ont été optimisées avant les années 1930 et que certaines des voies préparatoires les plus utilisées ont peu changées au cours des 100 années qui ont suivi leur découverte initiale. Bien que les triazènes aient été largement étudiés avant 1950, leur polyvalence dans la synthèse organique a été considérablement augmentée au cours des 30 dernières années [16]. En 1862, Griess décrivit un moyen approprié pour la synthèse du 1,3 diphényltriazène. Comme on ne pouvait trouver aucune application pour les triazènes à l’époque, ces composés ont été ignorés pendant de nombreuses décennies. De plus, ils ont été considérés comme un produit indésirable dans la synthèse azoïque. Dans les conditions normales, les triazènes non substitués sont instables. Cependant, les triazènes substitués peuvent être plutôt thermiquement stables [17]. Les triazènes, en particulier les 1-aryl-3,3-dialkyl triazènes, ont été synthétisés pour la première fois en 1875, parce que certains d’entre eux présentaient une activité insecticide et anti tumorale [17]. Ainsi comme premières applications, les triazènes ont été utilisés dans la teinture et dans les industries textiles, comme une forme de stabilisant pour des composés diazoïques aromatiques [18].

Dans le passé, l’application biologique des triazènes était faite sur le cancer, ils ont toujours été classés dans la famille des agents alkylants. Ces triazènes ont été aussi utilisés comme pesticides et le premier à être synthétisé est le triazène1- (acylamino-aryl)-3,3-disubstitué [19].

Méthodes de synthèse

La synthèse des 1,2,3-triazènes est l’une des synthèses les plus accessibles en chimie organique. Elle peut se passer dans l’eau, ce qui contribue fortement à la promotion de la chimie verte qui a pour objectif principal le remplacement des solvants classiques par des solvants «verts» afin d’éviter les pollutions environnementales. Nous distinguons deux voies, les plus appropriées, pour synthétiser les 1,2,3- triazènes: le couplage d’un sel de diazonium obtenu à partir d’une amine primaire en présence de nitrite de sodium (NaNO2) en milieu acide avec une amine (primaire ou secondaire) [20-22] qui se fait souvent dans un intervalle de température compris entre 0 à 5°C dans un milieu légèrement acide au moment du couplage. L’addition des groupements organométalliques (RMgX, RLi, etc.) à un groupe azide [23, 24], qui nécessite un milieu anhydre peut être mise en œuvre pour accéder à ces 1,2,3-triazènes (figure 2). Cependant les réactifs utilisés dans ces stratégies de synthèse sont extrêmement réactifs et généralement inflammables ce qui nécessite l’utilisation d’équipements de sécurité et des précautions spéciales.

Par soucis de conserver le sel de diazonium formé à partir d’une amine primaire, une variante de cette méthode est décrite dans la littérature [25].Elle est plus rapide, plus efficace et se passe à température ambiante. Cette méthode consiste à utiliser des sels de diazonium silicatés sulfatés, très stables, qui seront couplés à des amines secondaires. Ces sels sont obtenus à partir d’amines primaires et de l’acide sulfurique silicaté (SSA) .

Propriétés des Triazènes 

L’étude du système1,2,3-triazénique tient compte de leur stabilité à la chaleur, à la lumière et face aux acides [37, 38]. Les 1,2,3-triazènes comme les 1,3-diaryl-1,2, 3-triazènes peuvent subir une décomposition photo induite [39]. Ce mécanisme de la photolyse a été décrit par Walther et Roberts, R. M. Il s’agit d’un clivage homolytique de la liaison simple N2-N3 (figure 5) [40, 41]. Les 1,2,3-triazènes formés à partir du couplage entre NHC/azide ont été évalués et il a été noté que les caractéristiques stérique et électronique avaient une forte influence sur leur stabilité thermique. Khramov, D. M et coll. ont montré qu’à des températures élevées environ 150°C, les 1,2,3-triazènes obtenus par couplage NHC/azide perdaient les azotes moléculaires pour donner des guanidines [42]. Les radicaux arylamino et aryldiazényles sont obtenus à partir de la photolyse des 1,3-diaryl-1,2,3-triazènes. Les radicaux aryldiazényles peuvent se décomposer à leur tour en radicaux aryles et en azote gazeux. Selon le type de solvant utilisé (aromatique ou non aromatique) ces radicaux peuvent réagir entre eux ou avec les molécules du solvant pour donner une variété de composés comme les aminoazobenzènes, les arylamines et les aminobiphényles [43, 44].Pour ces mêmes triazènes, la mesure du rendement quantique a été calculé avec une irradiation de 360nm dans différents solvants donnant approximativement 0,02 dans le cyclohexane, 0,01 dans le méthanol et 2,85 dans le benzène. Ce qui montre que les solvants aromatiques contribuent fortement au processus de libération de radicaux libres [45]. En dehors de la photo-induction des 1,3-diaryl 1,2,3-triazènes, on peut avoir leur décomposition à partir d’une température élevée [46]. Les propriétés des triazènes permettent de définir leur domaine d’application d’autant plus qu’elles tournent autour de leur stabilité.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
CHAPITRE I: GENERALITES SUR LES TRIAZENES
I.1. Historique
I.2. Méthodes de synthèse
I.3. Propriétés des Triazènes
I.4. Applications biologiques des triazènes
I.4.1. Activité anticancéreuse des triazènes
I.4.2 Activité antipaludique des triazènes
I.4.3 Activité antivirale des triazènes
I.4.4 Activité antibactérienne des triazènes
CHAPITRE II : CROISSANCE BACTERIENNE ET ANTIBIOTIQUES
II.1 Croissance bactérienne
II.1.1 Conditions de croissance
II.1.2 Reproduction et Nutrition
II.1.3 Facteurs physico-chimiques
II.1.4 Courbe de croissance bactérienne
II.2. Antibiotiques
II.2.1. Mécanismes d’action des antibiotiques
II.2.2. Mécanisme de résistance aux antibiotiques
CHAPITRE III : ETUDES BIOLOGIQUES
III.1. Détermination de l’activité antibactérienne
III.1.1. Méthode de diffusion en milieu solide
III.1.2. Méthode de diffusion en milieu liquide <CMI et CMB>
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
CHAPITRE I : CADRE D’ETUDE
CHAPITRE II : OBJECTIFS
II.1. Objectif général
II.2 Objectifs spécifiques
CHAPITRE III: MATERIEL et METHODES
III.1. Matériel
III.1.1. Appareillage et verrerie
III.1.2. Matières premières
III.2. Méthodes de préparation
III.2.1. Préparation des milieux de culture
III.2.2. Préparation des solutions d’antibiotiques de référence
III.2.3. Préparation des échantillons à tester
III. 2.4. Détermination de l’activité antibactérienne
CHAPITRE IV : RESULTATS
IV. Résultats macroscopiques du screening
CHAPITRE V : COMMENTAIRES
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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