Pronostic et évaluation thérapeutique et de la sévérité de la maladie

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Epidémiologie

Incidence et prévalence

Dans le monde

L’incidence annuelle de la PB a été estimée entre 2,4 à 21,7 nouveaux cas par million d’habitants dans différentes régions du monde [11]. Une incidence encore plus élevée de 428 cas a été signalée au Royaume Unis, sur la base de données informatisée de médecine générale. Sur une base de données d’une grande compagnie d’assurance, la prévalence de la PB a été estimée à 259 par million d’habitants soit environ 21000 patients en 2014 à travers l’Allemagne [11].
L’incidence de PB en France a été multipliée par 3 au cours des 15 dernières années [3]. La pemphigoïde bulleuse (PB) est la plus fréquente des DBAI. Elle représentait 70% des DBAI sous-épidermiques avec une incidence annuelle de plus de 400 nouveaux cas par an en France [12]. L’incidence de la PB aux États-Unis était comparable à celle observée en Europe et en Asie. La mortalité de PB est plus faible aux États-Unis qu’en Europe, mais plus élevée que les estimations précédentes [13].

En Afrique

En Afrique peu de données épidémiologiques sont disponibles. Une étude rétrospective de type descriptif sur une série de 19816 patients, dans le service de Dermatologie-vénérologie du CHU de Treichville d’Abidjan avait montré que soixante (60) avaient une DBAI ; soit une fréquence hospitalière globale de 0,3%. Parmi eux, 36 présentaient une DBAI intra-épidermique (60%) contre 24 DBAI sous-épidermiques (40%). La PB représentait 58,3% des DBAI sous épidermique. En Tunisie, les DBAI représentaient 0,22% de l’ensemble des affections dermatologiques, le pemphigus 52,9% et la PB 23,6%. Ce qui classe la PB en deuxième position après le pemphigus. L’incidence de la PB était de 3,84 cas /an [14].
En Algérie, de rares études sur la DBAI, comme celle réalisée à Alger et Tielmencen respectivement par Raissi-Kerboua et Boudghene-Stambouli, avaient retrouvé une légère prédominance de la PB sur le pemphigus et aux autres DBAI sous épidermiques [15].

Au Sénégal :

Une étude réalisée dans le Service de Dermatologie de l’HALD durant la période allant de 1987 à 2007, rapportait une fréquence de 2,75 cas par an, soit une fréquence hospitalière de 1% [16] .

L’âge :

Pemphigoïde bulleuse du sujet âgé :

La PB est une maladie des personnes âgées. L’âge moyen varie selon les études et les régions. Il tourne autour de 70 ans. En Europe, il est situé entre 66 et 83 ans [17]. Les données récentes du Royaume-Uni, de France et d’Allemagne décrivent une tendance remarquable de l’incidence accrue de la PB, entre deux fois et 4,8 fois, au cours des deux dernières décennie [3], [18], [19]. Le vieillissement des populations européennes pourrait être l’une des principales raisons de l’augmentation de l’incidence de la PB [11]. Aussi, Joly et al. suggéraient que l’incidence accrue de la démence et autres troubles neurologiques invalidants, reconnus comme facteurs de risque de la PB chez les patients âgés, pouvait également être pour l’incidence croissante [3].
En Tunisie, Zaara et al. avaient montré que l’âge moyen d’apparition était de 68,6 ans [14]. Par contre en Algérie l’âge moyen (72,08 ans) était nettement supérieur à celui rapporté en Tunisie et proche de ceux rapportés aux Royaumes Unis et en France [20].
Au Sénégal, l’âge moyen global était de 70,3 ans, il y avait un pic de fréquence entre 70-80 ans [16].

Pemphigoïde bulleuse du sujet jeune :

Soixante-quatorze (74) cas de pemphigoïde bulleuse diagnostiqués entre juin 1970 et mars 2002 avaient été analysés. L’âge moyen au début de la maladie était de 46 ± 11,6 ans. La PB chez les jeunes était plus sévère et plus active que la forme habituelle chez les personnes âgées [21].

Pemphigoïde bulleuse du sujet de l’enfant :

Le premier cas de PB chez un enfant a été décrit en 1970 sur la base d’un diagnostic par immunofluorescence [22] . Depuis lors, le nombre de cas pédiatriques déclarés a régulièrement augmenté. Schwieger-Briel et al. rapportaient 81 cas en décembre 2014 [23]. Une remarquable augmentation du nombre de cas déclarés de PB chez les nourrissons a été notée au cours des années. Il y avait 62% femmes (n = 48) et 38% des hommes (n = 31). Deux des pics d’incidence de la PB dans l’enfance avaient été observés au cours de la première année de vie (n = 42, 53% des cas, âge médian 4 mois) et à l’âge de 8 ans (n = 37, 47% des cas, âge médian 8 ans [24].

Le sexe :

A part une étude de cohorte rétrospective en Tunisie [28], toutes les études avaient rapporté une prédominance féminine, rapport femme-homme compris entre 1,04 et 5,1 [3], [18], [19], [25]. Le taux d’incidence semble être plus élevé chez les femmes jusqu’à l’âge de 75 ans, mais par la suite, l’incidence est plus élevée chez les hommes [3], [25], [26].

Pathogénie

La PB est une maladie d’organe. La majorité des patients atteints de PB possèdent des autoanticorps de type IgG anti-BP180 dirigés contre le domaine extracellulaire non collagénique juxta-membranaire de 16 A (NC16A) et anti-BP230. Des études récentes avaient identifiés la présence de lymphocyte B (LB) mémoire du domaine NC16A [27], [28].
Les sujets atteints de PB présentent des lymphocytes T (LT) auto-réactive reconnaissant le domaine NC16A et ils représentent un profil cytokine mixte Th1 / Th2. Le profil Th1 par l’intermédiaire de INFγ induit la production des Ig1 et des Ig2, le profil Th2 par l’intermédiaire des cytokines IL4, IL5, et IL3 induit la production des Ig4 et des IgE. La détection des anticorps anti BP180 et BP230 type Ig1, Ig4 et IgE chez les patients atteints de PB suggère une réponse mixte Th1 et Th2 [29].
Chez les patients atteints de PB, les autoantigènes de la membrane basale (BP180 et BP230) sont capturés et présentés aux LT par les cellules présentatrices d’antigène (CPA) en liaison avec le complexe CMH. Ces LT reconnaissent les épitopes spécifiques et déclenchent la sécrétion des cytokines, induisant la stimulation des LB et la sécrétion des autoanticorps [30].
Dans le pemphigus et les autres maladies auto-immunes, l’activation de l’auto-immunité est déclenchée par la perte de la tolérance en soi des LT et LB. On avait suggéré un déséquilibre entre les LT helper (LTh) auto-réactives et les LT régulateurs (LT reg) à l’origine du déclenchement de la réaction auto-immune. Un déficit en LT reg était noté chez les sujets atteints de PB [31], [32].
Cette interaction entre les LT auto-réactives et les LT reg était abordée dans de nombreux travaux. Certains auteurs avaient démontré un rôle important de LT reg surtout le sous-type LT reg1, mais d’autres n’avaient pas observé de réduction des LT reg [33], [34].
En plus des mécanismes d’auto-immunité impliqués dans la pathogénie de la PB, l’inflammation occupe une place primordiale dans la formation des bulles, celle-ci est plus intense dans la PB par rapport aux autres DBAI telle que le pemphigus [30].
La cascade inflammatoire, aboutissant à la formation des bulles (Fig.2), est déclenchée par les auto-anticorps via la voie LTh/LT reg et la voie des LT reg ou bien par la voie des Th17 sans l’intervention des auto-anticorps (Fig.1).

Immunohistochimie :

Les études immunohistochimiques ont montré qu’il existe au niveau de la jonction dermo-épidermique des constituants spécifiques, différents des constituants universels des membranes basales, particulièrement importants dans le maintien de l’intégrité dermo épidermique (Fig. 5) :
 L’antigène BP 230 (Fig.6) au niveau de la plaque d’ancrage des tonofilaments des hémidesmosomes ;
 L’intégrine α6β4 et l’antigène BP 180 (Fig.7) (ou collagène XVII), molécules transmembranaires des hémidesmosomes ;
 La lamine 5 et la lamine 6 au niveau des filaments d’ancrage ;
 Le collagène VII au niveau des fibrilles d’ancrage.

Structure moléculaire de l’hémidesmosome :

Intégrine α6β4 :

Dans son domaine intracellulaire, l’intégrine α6β4 interagit avec la plectine et la BPAg1 et permet une forte liaison avec les filaments intermédiaires de kératine [41].
Le domaine extracellulaire de la sous-unité α6 forme une liaison avec BPAg2, le CD151 et la lamine 332 [42], [43].

Laminine :

Les lamines sont composées par l’assemblage de trois chaînes polypeptidiques : alpha (α), bêta (β) et gamma (γ). Ces trois chaînes, codées par des gènes distincts, sont reliées entre elles par des ponts disulfures. Les lamines ont une morphologie en croix asymétrique avec trois bras courts et un bras long. Les extrémités N-terminal et C-terminal correspondant respectivement aux bras courts et au bras long.

Bullous pemphigoid antigène1 (BPAG1) isoforme :

La protéine BPAg1 fait partie de la famille des plakines. Elle permet la liaison entre les intégrines et les filaments intermédiaires de cytokératines (K5 et K14). La BPAg1 est l’antigène reconnu par le sérum des patients atteints de PB [44]. Le gène de la BPAg1 est localisé sur le chromosome 6p12.1 [45]. Il existe plusieurs isoforme, mais quatre variantes majeures sont rencontrées dans les différents tissus (BPAg1-a, BPAg1-b, BPAg1-e et BPAg1-n). On retrouve la BPAg1-a et BPAg1-n dans le système nerveux, la BPAg1-b dans le muscle et la BPAg1-e dans la peau[46].
La BPAg1-e est le seul isoforme associé au hémidesmosome. C’est une protéine de 230 KD, elle présente une similitude avec la plectine. Elle comprend des sites de liaison avec l’intégrine α6β4, BPAg2 et les filaments intermédiaires de kératine(K5 et K14)[47]. La liaison avec l’intégrine β4 et l’BPAg2 est assuré par le domaine N-terminal[48], [49]. La liaison à la K5 se fait par l’intermédiaire du domaine C-terminal [50]. La BPAg1-e joue ainsi un rôle majeur dans la stabilité de l’hémidesmosome.

Bullous pemphigoid antigène 2 (BPAG2) :

La BPAg2 est une protéine, identifiée initialement comme un antigène reconnu par les anticorps des malades atteints de PB, puis incriminée plus tard dans les épydermolyses bulleuses jonctionnelles [51].
Le gène qui code pour la BPAg2 (COL17A), est localisé sur le chromosome 10q2 4.3[52], [53]. L’expression de la BPAg2 est limitée aux épithéliums stratifiés et pseudo stratifiés [54]. C’est une protéine transmembranaire de 180KD avec un domaine intracellulaire globulaire N-terminal, un domaine transmembranaire court et une partie extracellulaire C-terminal. Cette dernière est composée de 15 régions collagéniques séparées par 16 régions non collagéniques. La région juxta membranaire du domaine extracellulaire est appelée domaine NC16A qui confère une flexibilité à la molécule [55].
Le domaine intracellulaire de la BPAg2 est en contact avec la plaque externe de l’hémidesmosome, le domaine extracellulaire traverse la lamina lucida et se met en contact avec la partie supérieure de la lamina densa [51].
La partie extra-cellulaire est constamment détachée de la surface cellulaire, par le biais des protéines ADAM (A Diintegrin And Metalloproteinase), donnant un fragment de 120 KD appelé aussi LAD.1 ou éctodoamine [56].
La BPAg2 contient plusieurs sites de liaison avec les protéines hémidesmosomales, le domaine cytoplasmique est lié à la plectine et l’intégrine β4, le domaine extracellulaire est lié à l’intégrine α6 et la lamine 332 [48].Le rôle de la BPAg2 n’est pas connu, mais on suggère son implication dans la phase de détachement des kératinocytes de la membrane basale [57].

Immunohistochimie :

La mise en évidence des dépôts d’anticorps au niveau de la membrane basale et des anticorps circulants, par les différentes techniques immunologiques, a permis de faire un grand pas en matière de diagnostic des DBAI. Actuellement, plusieurs techniques sont utilisées en routine dans le diagnostic de la PB, telles que l’IFD, l’IFI, et les techniques d’ELISA.

Immunofluorescence directe :

Le principe de la technique consiste à déposer un anticorps spécifique de l’antigène recherché sur la lame de biopsie cutanée coupée en congélation. Pour visualiser le complexe antigène + anticorps, on utilise un colorant fluorescent (fluorochrome) qui prend une couleur verte ou rouge à l’examen au microscope équipé d’une lampe UV. La congélation immédiate du tissu biopsié est nécessaire pour préserver les sites antigéniques que les fixateurs usuels dénaturent. Les quatre anticorps utilisés en routine détectent l’IgA, l’IgG, l’IgM et le C3. C’est le gold standard dans le diagnostic des DBAI. L’IFD permet la détection des dépôts d’anticorps et du complément au niveau de l’épiderme ou de l’épithélium muqueux. En pratique courante, la positivité de l’IFD constitue le critère diagnostic le plus sensible, même pour les PB atypiques.
Dans la PB, le but de l’IFD est de mettre en évidence des dépôts d’anticorps le long de la JDE. L’IFD est réalisée le plus souvent sur une peau saine non clivée, rarement sur une peau clivée.
 Sur une peau non clivée , elle montre des dépôts linéaires réguliers d’Ig et de C3 le long de la membrane basale dans 80% des cas ( fig8), des dépôts de C3 seul dans 15% des cas ou dépôts d’Ig seuls dans 5% des cas [70]. La sensibilité et la spécificité de l’IFD pour le diagnostic de la PB, sont respectivement de 90,8% et de 98% [72]. Des dépôts d’IgA et IgM sont présents dans environ 20% des cas
[69]. Des dépôts d’IgE sont associés à des IgG et C3 dans 31% des cas, ils sont isolés dans 5% des cas de PB [73].
 Par contre, sur peau clivée, les dépôts sont localisés au niveau du (toit) épidermique dans 85% des cas, et au niveau du plancher épidermique et dermique dans 15% des cas [74].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. Généralités
I.1. Historique
I.2. Epidémiologie
I.2.1. Incidence et prévalence
I.2.1.1. Dans le monde
I.2.1.2. En Afrique
I.2.1.3. Au Sénégal :
I.2.2. L’âge :
I.2.2.1. Pemphigoïde bulleuse du sujet âgé
I.2.2.2. Pemphigoïde bulleuse du sujet jeune
I.2.2.3. Pemphigoïde bulleuse du sujet de l’enfant
I.2.3. Le sexe
I.3. Pathogénie
I.4. Génétique et pemphigoïde bulleuse
I.5. Structure de la jonction dermo-épidermique
I.5.1. Histogenèse
I.5.2. Microscope optique
I.5.3. Microscope électronique
I.5.4. Immunohistochimie :
I.6. Structure moléculaire de l’hémidesmosome :
I.6.1. Intégrine α6β4
I.6.2. Laminine
I.6.3. Bullous pemphigoid antigène1 (BPAG1) isoforme
I.6.4. Bullous pemphigoid antigène 2 (BPAG2)
I.7. Formes cliniques
I.7.1.1. Clinique
I.7.1.2. Examen paraclinique
I.7.1.2.1. Biologie
I.7.1.2.2. Histologie
I.7.1.2.3. Immunohistochimie
I.7.1.2.3.1. Immunofluorescence directe
I.7.1.2.3.2. Immunofluorescence indirecte
I.7.1.2.3.4. Techniques d’immunotransfert
I.7.1.2.3.5. Technique Enzyme Linked Immunosorbent Assay
I.7.1.2.3.6. Immunoélectron microscopie
I.7.2.4. Autres techniques
I.7.2.4.1. Microscope confocale par réflectance
I.7.2.4.2. Technique de BIOCHIP
I.7.2.4.3. Technique de Fluorescence Overlap Antigen Maping
I.7.2.4.4. Technique de Laser Scanning Confocal Microscopy
I.7.3. Evolution
I.8. Autres formes cliniques
I.8.1. La PB de l’enfant
I.8.2. Formes symptomatiques
I.8.2.1. PB à type d’érythème figuré
I.8.2.2. PB à type érythème polymorphe
I.8.2.3. PB nodulaire
I.8.2.4. Lichen plan pemphigoïde
I.8.2.5. La pemphigoïde vésiculeuse
I.8.2.6. PB érythrodermique
I.8.2.7. PB sans bulle
I.8.3. Formes topographiques
I.8.3.1. Forme du visage ou la Brunsting-Perry
I.8.3.3. La PB végétante
I.8.3.4. La PB dysidrosique
I.8.3.5. La PB ombilicale
I.8.4. Formes étiologiques
I.8.4.1. PB et médicaments
I.8.4.2. PB et post-brulures thermique et électrique
I.8.4.3. PB post-radiothérapie
I.8.5. Formes associées
I.8.5.1. Forme associée aux dermatoses inflammatoires
I.8.5.2. Forme associée au troubles neurologiques
I.8.5.3. Forme associée aux maladies auto-immunes :
I.9. Diagnostic
I.9.1. Diagnostic positif
I.9.2. Diagnostic différentiel
I.9.3. Diagnostic étiologique
I.10. Pronostic et évaluation thérapeutique et de la sévérité de la maladie
I.10.1. Pronostic
I.10.2. Evaluation thérapeutique et de la sévérité de la maladie
I.10.2.1. Evaluation de la réponse thérapeutique
I.10.2.2. Evaluation de la sévérité de la maladie
I.11. Traitement
I.11.1. Buts
I.11.2. Moyens
I.11.2.1. Mesures hygiéno-diététiques
I.11.2.2. Moyens médicamenteux
I.11.2.2.1. Traitement local
I.11.2.2.2. Traitement systémique
I.11.3 Conduite pratique
I.11.3.2. Indications
I.12. Evolution
I.12.1. Eléments de surveillance
I.12.2. Modalités évolutives
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I. Justification de l’étude
II. Objectifs de l’étude
III. Patients et Méthode
III.1. Cadre d’étude
III.2. Méthode d’étude
III.3. Population étudiée
III.4. Recueil et Analyse des données
III.5. Aspects éthiques
IV. Résultats
IV.1. Analyses descriptives
IV.1.1. Répartition générale de l’échantillon
IV.1.1.2. Caractéristiques des cas
IV.1.1.2.1. Age
IV.1.1.2.2. Sexe
IV.1.1.2.3. Répartition de la moyenne d’âge selon le sexe
IV.1.1.2.4. Répartition selon l’origine géographique
IV.1.1.2.5. Répartition selon les antécédents médicaux et terrain
IV.1.1.3. Description de la pemphigoïde bulleuse
IV.1.1.3.1. Caractéristiques du décollement bulleux
IV.1.1.3.2. Répartition selon l’intensité du prurit
IV.1.1.3.3. Répartition selon les lésions associées aux bulles
IV.1.1.3.4. Répartition selon la description topographique des lésions bulleuses
IV.1.1.3.5. Répartition selon le signe de Nikolsky
IV.1.1.3.6. Répartition selon l’atteinte muqueuse
IV.1.1.3.7. Répartition selon les résultats biologiques
IV.1.1.3.8. Répartition selon les résultats histologiques
IV.1.1.3.9. Répartition selon le traitement et l’évolution sous des dermocorticoïdes
IV.1.1.4. Caractéristiques des témoins
IV.1.1.4.1. Age
IV.1.1.4.2. Antécédents médicaux des témoins
IV.1.1.4.3. Description des résultats biologiques des témoins
IV.2. Analyse univariée étudiant les facteurs de risque de pemphigoïde bulleuse
IV.3. Analyse multivariée des facteurs de risque
V. Discussions
V.1. Représentativités, biais et limites d’études
V.1.1. Représentativité
V.1.2. Biais
V.1.3. Limites de notre étude
V.1.4. Validité de notre étude
V.2. Aspects épidémiologiques
V.2.1. L’âge
V.2.2. Le sexe
V.3. Facteurs associés
V.3.1. Antécédents d’affections neurologiques et psychiatriques
V.3.2. Autres comorbidités
V.4. Aspects cliniques
V.4.1. Selon le nombre de bulles
V.4.2. Selon les lésions associées aux bulles
V.4.3. Selon l’atteinte muqueuse
V.4.4. Selon la topographie des lésions
V.5. Synthèse des données paracliniques
V.6. Aspects thérapeutiques
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES
ANNEXES

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