Profils de progestérone anormaux

Profils de progestérone anormaux

Pharmacocinétique de la progestérone

Généralités

La progestérone est une hormone stéroïdienne de faible poids moléculaire (314 g/mol), peu soluble dans l‟eau mais soluble dans de nombreux solvants organiques. Elle est constituée d‟un noyau pregnane à 4 cycles constitué de 21 atomes de carbone, avec une double liaison entre les atomes de carbone 4 et 5, et deux fonctions cétone sur les atomes de carbone 3 et 20 .

Synthèse de la progestérone

La progestérone est synthétisée en grande majorité par le corps jaune et le placenta, mais également par les corticosurrénales et en moindre mesure par les neurones et les cellules gliales (Schumacher et Robert, 2002). Les corticosurrénales produisent une quantité basale faible de progestérone, avec parfois quelques fluctuations sériques dépassant 0,3 ng/mL chez la vache. Cependant, après injection de 10µg d‟ACTH (Adrenocorticotrophic Hormone), les valeurs de progestéronémie atteintes sont équivalentes à celles observées lors de la phase lutéale du cycle œstral de la vache (Watson et Munro, 1984). Au sein du corps jaune, la synthèse de la progestérone a lieu dans les grandes et les petites cellules lutéales à partir du cholestérol. Les grandes cellules lutéales dérivent de la granulosa, elles présentent les caractéristiques de cellules stéroïdogènes et sont les principales productrices de progestérone. Les petites cellules lutéales sont issues de la thèque interne, et possèdent des petites gouttelettes lipidiques en grande quantité. Les gouttelettes lipidiques servent de réserve de cholestérol, précurseur de la synthèse de progestérone (Leymarie et Martal, 2001). Le cholestérol est acheminé par le sang sous forme de HDL (High Density Lipoprotein) ou de LDL (Low Density Lipoprotein). Dans la cellule, il est ensuite transporté jusqu‟à la membrane interne de la mitochondrie par la protéine StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein), où le cholestérol est clivé par le CYP11A1 (cytochrome P450 11A1), formant ainsi la prégnénolone. La prégnénolone est enfin convertie en progestérone par une enzyme située dans la paroi du réticulum endoplasmique lisse, la 3β-HSD (3β-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase) (Rekawiecki et al., 2008). Le transport du cholestérol dans la mitochondrie est le facteur limitant de la synthèse de la progestérone. Plusieurs hormones modulent cette synthèse :

– La LH (Luteinizing Hormone) induit l‟augmentation de l‟expression des gènes codant pour la protéine StAR, le CYP11A1 et l‟enzyme 3β-HSD. La production de la progestérone se trouve ainsi augmentée. Les récepteurs membranaires à la LH sont situés principalement sur les petites cellules lutéales, et ils sont présents en grande quantité au milieu du cycle œstral, et en faible quantité au début et à la fin du cycle (Rekawiecki et al., 2005, 2008).

– Les ovaires des bovins sont innervés par le système sympathique. La noradrénaline intervient en particulier lors de stress, à court terme. Elle stimule l‟activité de l‟enzyme 3β-HSD et du CYP11A1, et induit une augmentation rapide de la sécrétion de la progestérone (Rekawiecki et al., 2005). De plus, la progestérone inhibe l‟action des enzymes responsables de la dégradation des catécholamines (Kalsner, 1969), et le nombre de récepteurs à la noradrénaline présents sur les cellules lutéales est corrélé à la concentration plasmatique en progestérone. La progestérone exerce donc un rétrocontrôle positif sur la stimulation de sa sécrétion par la noradrénaline (Rekawiecki et al., 2008).

– La progestérone régule elle-même sa production par le corps jaune, en augmentant l‟activité de l‟enzyme 3β-HSD et en stimulant l‟expression des gènes codant pour la protéine StAR, l‟enzyme 3β-HSD et le CYP11A1 (Rekawiecki et al., 2005, 2008).

L‟ensemble de ces interactions est présenté dans la Figure 2.

Métabolisation et excrétion de la progestérone

Différentes études trouvent un temps de demi-vie variable de la progestérone, mais ce temps est globalement court, démontrant une clairance rapide de cette hormone. Une étude montre que le temps de demi-vie moyen de la progestérone est de 33,8 minutes, avec une variation interindividuelle de 18,8 à 59 minutes, sans différences significatives selon le stade physiologique des vaches laitières (Miller et al., 1963). Deux autres études trouvent des temps de demi-vie d‟en moyenne 64 et 24 minutes respectivement pour des vaches laitières consommant une ration riche en fibres et d‟en moyenne 85 et 73 minutes pour des vaches consommant une ration riche en fécule de maïs (Lemley et al., 2010a,b). La majorité de la progestérone (95%) est transportée dans le sang liée à des protéines, en particulier à la Corticosteroid Binding Globulin (CBG), et en moindre mesure à l‟albumine sérique. Le tissu adipeux constitue la principale réserve de cette hormone, où elle est présente en concentration 5 à 10 fois supérieure à celle du plasma (Thibier et al., 1973). Chez la brebis, 96% de la progestérone circulant dans le foie est métabolisée. La métabolisation de la progestérone par le foie représente 27% de sa clairance totale (Bedford et al., 1974). Les reins, le cerveau, les ovaires et des surrénales métabolisent également une partie de la progestérone (Bedford et al., 1974 ; Sangsritavong et al., 2002). Dans le foie, la progestérone est métabolisée en deux phases : – phase 1 : ajout d‟un groupe hydroxyle au noyau stéroïde, par différentes enzymes : les cytochromes P450 1A, 2C et 3A et l‟enzyme aldo-ketoreductase 1C – phase 2 : conjugaison du métabolite ainsi obtenu avec l‟acide glucuronique, par l‟enzyme uridine diphosphate-glucuronosyltransferase (Hart et al., 2018).

La modélisation des profils pharmacocinétiques de la progestérone observés expérimentalement montre que les enzymes responsables de sa métabolisation, notamment le cytochrome P450 3A, présenteraient deux sites de liaison de la progestérone sur le site actif. Ainsi, la liaison d‟une première molécule de progestérone augmente l‟affinité du site vacant pour une autre molécule de progestérone. Le temps de demi-vie de la progestérone varierait donc en fonction de la concentration plasmatique en progestérone (Turino et al., 2010). L‟excrétion de la progestérone ou de ses métabolites se fait principalement dans les fécès (50%) et de manière moins importante dans les urines (3%). La progestérone est également excrétée en moindre mesure dans le lait (0,06% ; Williams, 1962). La concentration en progestérone dans le lait est supérieure à celle du plasma, mais ces deux concentrations sont corrélées et suivent le même schéma pendant le cycle œstral (Figure 3 ; Narendran et al., 1979). La concentration en progestérone dans le lait ne varie pas en fonction de la production laitière de la vache pour une même progestéronémie (Rabiee et al., 2002), mais elle pourrait en revanche varier en fonction du taux butyreux (TB) et du taux protéique (TP) du lait, et du moment de la traite. Une étude a montré que la concentration en progestérone dans le lait était plus élevée lors de la traite du soir que du matin (14,81 ± 1,6 ng/mL contre 9,62 ± 1,06 ng/mL). Il n‟existe pas de corrélation entre la concentration en progestérone dans le lait lors de la traite du soir et la production laitière, le TB ou le TP. En revanche, plus la production laitière est élevée, moins la concentration en progestérone dans le lait lors de la traite du matin est élevée (coefficient de -0,26). Plus le TB est élevé, plus la concentration en progestérone dans le lait lors de la traite du matin est élevée (coefficient de 0,37) et plus le TP est élevé, plus la concentration en progestérone dans le lait lors de la traite du matin est élevée (coefficient de 0,45 ; Thibier et al., 1976).

Table des matières

REMERCIEMENTS
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES ABRÉVIATIONS
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
I. Pharmacocinétique de la progestérone
1. Généralités
2. Synthèse de la progestérone
3. Métabolisation et excrétion de la progestérone
4. Facteurs de variation de la progestéronémie
II. Profils de progestéronémie
1. Cycle œstral hors gestation
2. Gestation
3. Profils de progestérone anormaux
a. Anœstrus anovulatoire
b. Phase lutéale prolongée
III. Les outils disponibles pour le suivi de la fonction ovarienne en élevage de précision
1. Surveillance de l‟activité
2. Détection du chevauchement
3. Systèmes de vidéo-surveillance
4. Dosages automatisés de progestérone
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPÉRIMENTALE
I. Matériels et méthodes
1. Herd Navigator™
2. Animaux
a. Présentation de l‟élevage
b. Recrutement des vaches
c. Données recueillies lors de l‟examen
3. Collecte des données
a. Alarme chaleurs et alarmes de reproduction
b. Courbes de progestérone
c. Alarme cétose
4. Analyse des données
II. Résultats
1. Alarme chaleursa. Structures ovariennes
b. Images échographiques utérines
2. Alarme anœstrus
a. Déclenchement des alarmes
b. Exactitude des alarmes
3. Alarme kyste folliculaire
a. Exactitude des alarmes
b. Signes utérins lors de kyste folliculaire
4. Alarme kyste lutéal
5. Alarme avortement
6. Alarme cétose
III. Discussion générale
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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