PRODUCTION ET CONTROLE D’UNE EAU DE QUALITE PHARMACEUTIQUE

Définition de la norme

         Une norme est un document de référence qui apporte des réponses à des questions techniques et commerciales qui se posent de façon répétée sur des produits, des biens d’équipement ou des services. Elle est élaborée en consensus par l’ensemble des acteurs d’un marché (producteurs, utilisateurs, laboratoires, pouvoirs publics, consommateurs). La norme se définit comme une formulation de ce qui doit être : conduite à observer, spécifications à respecter. Elle bénéficie parfois d’une représentation numérique lorsqu’elle s’applique à un paramètre simple, parfaitement bien défini. C’est le cas idéal car le nombre permet d’évaluer ce qui est considéré comme un niveau acceptable ou admissible.

Recommandations ASPEC, A3P, SFSTP

        Les valeurs proposées par ces associations servent de référence. La recommandation 86/16 de l’ASPEC concerne les spécifications et moyens de contrôle des eaux pures utilisées pour les applications pharmaceutiques et cosmétologiques. Elle propose des valeurs limites pour certains paramètres (contamination microbienne, résistivité, etc.) non précisés par les pharmacopées française et européenne. A3P organise des congrès internationaux dont les comptes-rendus sont ensuite publiés. La SFSTP publie un périodique bimensuel.

Pharmaeopée française

          L’eau potable est « une eau destinée à l’alimentation humaine, agréable à consommer et qui n’est pas susceptible de porter atteinte à la santé ». Elle peut provenir soit du réseau d’adduction publique, soit d’un forage privé réalisé sur le site de production. Son niveau de qualité doit être connu de façon précise à l’ouverture de l’établissement à l’aide d’analyses approfondies. La constance de cette qualité doit être surveillée. Ses utilisations sont très variées : boisson, lavage des mains et des surfaces inertes, matière première pour la production des autres types d’eau utilisés dans l’industrie pharmaceutique. Cette monographie reprend en fait un texte évoqué sur les eaux destinées à la consommation humaine à l’exclusion des eaux minérales, édité au Journal  Producdfm et contrôle d’une eau de qualité pharmaceutique décret n° 89-3 du 3 janvier 1989, modifié par le décret n° 90-330 du 10 avril 1990. modifié par le décret n° 91-257 du 7 mars 1991, modifié par le décret n° 95-363 du 5 avril 1995. L’annexe 1-1 de ce décret 89-3 modifié fixe les paramètres suivants :
• paramètres organoleptiques ;
• paramètres physico-chimiques en relation avec la structure naturelle des eaux ;
• paramètres concernant les substances toxiques ;
• paramètres concernant les pesticides et produits apparentés ;
• paramètres concernant les substances indésirables ;
• paramètres microbiologiques.

Eau purifiée conditionnée en récipients

              L’eau purifiée conditionnée en récipient est eau purifiée en vrac répartie en récipients et conservée dans des conditions visant à assurer la qualité microbiologique requise. L’eau purifiée conditionnée en récipients est exempte de tout additif. Elle doit être limpide et incolore. L’eau purifiée conditionnée en récipients satisfait aux essais prescrits dans la section « Eau purifiée en vrac » ainsi qu’aux essais complémentaires suivants : Acidité ou alcalinité, substances oxydables, chlorures, sulfates, ammonium : au maximum 0,2 ppm, calcium et magnésium, résidu à l’évaporation : au maximum 0,001 pour cent, contamination microbienne : l’eau purifiée conditionnée en récipient satisfait à une limite du nombre de germes aérobies viables totaux de 102 microorganismes par millilitre, déterminé par filtration sur membrane en utilisant le milieu gélosé B.

Eau pour préparation injectables en vrac

           L’eau pour préparations injectables en vrac est obtenue soit à partir d’une eau destinée à la consommation humaine, comme établi par l’autorité compétente, soit à partir d’une eau purifiée, par distillation dans un appareil dont les surfaces en contact avec l’eau sont constituées de verre neutre, de quartz ou d’un métal approprié. Cet appareil est muni d’un dispositif efficace pour empêcher le primage. L’entretien correct de l’appareil est essentiel. La première fraction du distillat, obtenue lors de la mise en marche, est rejetée. Le distillat est ensuite recueilli. Au cours de la production et de la conservation, des mesures appropriées sont prises pour garantir que le nombre de germes aérobies viables totaux est convenablement contrôlé et maîtrisé. Des seuils d’alerte et d’intervention sont établis en vue de la détection de toute évolution indésirable. Dans des conditions normales, est considéré comme seuil d’intervention approprié, un nombre de germes aérobies viables totaux de 10 microorganismes pour 100 ml, déterminé par filtration sur membrane en utilisant du milieu gélosé S, au moins 200 ml d’eau pour préparations injectables en vrac et en incubant à 30-35°C pendant 5 jours. Dans le cas des préparations injectables faisant l’objet d’un traitement aseptique, il peut être nécessaire d’appliquer des seuils d’alerte plus stricts. L’eau pour préparation injectables en vrac satisfait aux essais de la monographie « Eau hautement purifiée », et doit en plus être exempte de pyrogènes.

Table des matières

CHAPITRE 1 : ASPECT REGLEMENTAIRE DE L’EAU DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
I – REGLEMENTATION GENERALE 
1-1.Définition de la norme
1-2.HIERARCHIE DES NORMES
I-2-1.1 les normes opposables
I-2-1-I. Pharmacopées française, anglaise (British Pharmacopoeia) et européenne
1-2-1-2. United states pharmacopeia (USP)
I-2-1-3.Pharmacopée japonaise
I-2-1-4.Autres normes opposables
1-2-1-4-1. En Europe
1-2-1-4-2.Aux Etats-Unis
I-2-2.Les normes non opposables
I-2-2-(.Recommandations ASPEC, A3P, SFSTP
1-2-2-2.Recommandations de la FDA
I-2-2-3.Normes ISO, CEN et AFNOR
1-2-2-4.Normes internes à l’entreprise
II – REGLEMENTATION SUR LES DIFFERENTES QUALITES D’EAU 
11-1.Qualités les plus courantes
11-1-1.Eau potable
11-1-1-1.Pharmacopée française
1-1-1-2.Pharmacopée américaine (USP)
I-1-1-3.Pharmacopée japonaise
II-1-2.Eau purifiée
II-1-2-1. Pharmacopée européenne
II-1-2-1-1.Eau purifiée en vrac
I-1-2-1-2.Eau purifiée conditionnée en récipients
II-1-2-1-3.Eau hautement purifiée
11-f-2-2. Pharmacopée américaine
11-1-2-3.Pharmacopée japonaise
11-2.Qualité spécifiques à certaines utilisations
II-2-(.Eau pour préparations injectables
II-2-1-1 Pharmacopée européenne
11-2-1-1-1.Eau pour préparation injectables en vrac
II-2-1-1-2.Eau stérilisée pour préparations injectables
11-2-1-2.Pharmacopée américaine
11-2-1-2-1.Eau pour injection
11-2-1-2-2.Eau stérile pour injection
11-2-1-2-3.Eau bactériostatique pour injection
11-2-1-3.Pharmacopée japonaise
11-2-2.Eau pour dilution des solutions concentrées pour hémodialyse
CHAPITRE 2 : ASSURANCE QUALITE ET GESTION DES RISQUES
I.ASSURANCE QUALITE
I- I.Détinition, notions
1-2.Rôle de l’assurance qualité
1-3.Principes de l’assurance de la qualité
I-4.0rganisation du système qualité
II. APPROCHE DE GESTION DE RISQUE 
II-1.Dénnitions
II-2.Objectif
11-3.Étapes de l’analyse des risques
11-4.Méthodes de l’analyse du risque
11-4-1.Les arbres
11-4-1-1. Arbre de causes ou arbre de défaillances (fault tree analysis)
11-4-1-2.Arbre d’événements
11-4-2. Analyse Préliminaire des Risques (APR)
11-4-3. AMDEC (Analyse des Modes de Défaillance, de leur Effets et de la Criticité)
II-4-4.HAZOP (HaZard and Operability Studies)
11-4-5. HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Point)
11-4-5-1. Définition
Il-4-5-2. Les principes du système de HACCP
11-4-5-3.Lignes directrices pour l’application des principes du système HACCP
11-4.6 Comparaison des méthodes d’analyse du risque
CHAPITRE 3 : ASPECTS TECHNIQUES DE LA PRODUCTION DE L’EAU
1-1.STADE DE PRETRAITEMENT
1-1-1.Nécessité du prétraitement
1-1-2-1.La filtration
1-1-2-1-1.Les filtres à sables
I-1-2-1-2.Les filtres à charbon actif
1-1-2-2.L’adoucissement
1-1-2-3.La désinfection
1-1-2-3-1.La chloration
1-1-2-3-2.Uozonation
l-2.STADE DE TRAITEMENT PRIMAIRE
1-2-lia déminéralisation
1-2-1-1.Principe de la déminéralisation
1-2-1-2. Différents types de désionisateurs
I-2-1-1-2.Désionisateurs à lits séparés régénérables à Co-courant
I-2-1-2-2.Désionisateurs à lits séparés + cation finisseur + lits mélangés
I-2-1-2-3.Désionisateurs à lits séparés, régénérable à contre courant
1-2-1-2-3.Désionisateurs à lits séparés, régénérable à contre courant
1-2-1-3.Limites de la déminéralisation
I-2-2.L’ultrafiltration
I-2-2-I. Principe de l’ultrafiltration
1-2-2-2.Mécanisme de l’ultrafiltration
I-2-2-3.Présentation des ultrafiltres
1-2-2-3-I.Modules de forme plane
1-2-2-3-2.Modules à enroulement spiral
I-2-2-3-3.Modules à fibres creuses
I-2-2-4.Limites de l’ultrafiltration
I-2-3.L’osmose inverse
1-2-3-(.Principe de l’osmose inverse
1-2-3-2.Mécanisme de l’osmose inverse
1-2-3-2-I.Passage de l’eau et de certains composants
I-2-3-2-2.Rétention des sels
I-2-3-2-3.Rétention des substances organiques
1-2-3-3.Différentes types de membranes
1-2-3-3-I.Membranes en acétate de cellulose
I-2-3-3-2.Membranes en polyamides aromatiques
I-2-3-4.Facteurs détériorant la membrane
1-2-3-4-I.Le chlore
I-2-3-4-2.La température
1-2-3-4-3.Les matières en suspension
1-2-3-4-4.La contamination microbienne
I-2-4.LA DISTILLATION
1-2-4-(.Principe de la distillation
I-2-4-2.Conditions prérequises à la distillation
I-2-4-2-1.Les impuretés volatiles
I-2-4-2-2.Les impuretés non volatiles apportées par primage
I-2-4-2-3.Les impuretés apportées par l’appareillage
I-2-4-2-4.Les impuretés apportées par micro-organismes
1-2-4-3.Différentes types de distillateurs
1-2-4-3-1.Appareils à distillation discontinue
I-2-4-3-2.Appareils à distillation continue
1-2-4-3-2-1.Distillateur à effet simple
1-2-4-3-2-2.Distillateur à effet multiples
1-2-4-3-2-3.Distillateur à thermocompression
l-2-4-4.Avantages et inconvénients de la distillation
II-1.PROBLEMES DU STOCKAGE DE L’EAU
11-1-1.Les contaminations de l’eau
11-1-2.La qualité de l’eau après stockage
II-2.PRECAUTIONS DE STOCKAGE ET DE DISTRIBUTION
11-2-I.Conception des installations
11-2-1-1.Recirculation de l’eau
11-2-1-2.Le matériel
11-2-1-3.Les matériaux utilisés
11-2-1-3-1.Les matières synthétiques
11-2-1-3-2.1’acier inoxydable
11-2-1-3-2-1.Les différentes types d’acier inoxydable
11-2-1-3-2-2.Nettoyage de l’acier
lI-2-2.Conditions de stockage
11-2-2-1.La température de stockage
11-2-2-2.La filtration sur évent
11-2-2-3.L’ultraviolet (U.V)
11-2-3.La stérilisation et la désinfection du système
11-2-3-1.La chaleur
11-2-3-2.Les produits chimiques
CHAPITRE 4 :CONTROLE QUALITE DE L’EAU PHARMACEUTIQUE
I-ECHANTILLONNAGE 
l-1.Le matériel
1-1-1.Nettoyage du matériel
1-1-1-1.Echantillons pour analyse chimique courante
I-1-1-2.Echantillons pour analyses microbiologiques
1-1-2.Stérilisation du matériel
1-21e prélèvement
1-2-].Mode opératoire
1-2-2.Transport et conservation des échantillons
II- ANALYSES PHYSICO-CHIMIQUES 
I l- 1 .Conductivité
11-2.I.e titre hydrotimétrique (TH)
II-3.Le chlore libre
11-4.Le carbone organique total (COT)
III-ANALYSES MICROBIOLOGIQUES 
III-1.Principe général des contrôles microbiologiques
III-2.Principales méthodes utilisées
III-2-1.Ensemencement sur (ou dans) un milieu solide
III-2-1-(.Méthode par étalement
III-2- 1-2. Méthode par incorporation en gélose
111-2-1-3.Méthode par filtration sur membrane
III-2-2.Ensemencement dans un milieu liquide
Ill-3.Critères de choix d’une méthode de dénombrement
111-3-].Facteurs relatifs à la qualité des résultats obtenus
III-3-1-1.La justesse
III-3-1-2.La fidélité
III-3-1-3.La limite de détection
llI-3-2.Facteurs relatifs à la nature de l’échantillon
II1-3-2-1.Nature des micro-organismes
III-3-2-2.Composants de l’eau
III-3-3.Spécifications financières
IV- RECHERCHE ET DOSAGE DES ENDOTOXINES BACTERIENNES 
IV-1.Pyrogènes et endotoxines : Origine et effets chez l’homme
IV-2.Le LAL
IV-2-1.Recherche des endotoxines
IV-2-1-Méthode qualitative par gélification
IV-2-I-1.1.Principe
IV-2-1-1-2.Conditions techniques
IV-2-11-1-2-1.Dépyrogénation du matériel
IV-2-1-1-2-2. Adsorption des endotoxines
IV-2-1-11-2-3.Agitation
IV-2-1-1-2-4.L’eau
IV-2-1-2.Méthodes quantitatives
IV-2-1-2-1.Les méthodes turbidimétriques
IV-2-1-2-2.Les méthodes chromogéniques
IV-2-2.Applications du LAL
IV-2-3.Aspects comparatifs de l’essai sur le lapin et du test au LAL
IV-2-3-1.Essai sur le lapin
IV-2-3-2.Essai au LAL
CHAPITRE 5 : EXEMPLE D’UNE INSTALLATION DE PRODUCTION D’EAU PHARMACEUTIQUE
1 – DESCRIPTION DE L’INSTALLATION 
1-1.Unité de production d’eau adoucie
1-1-1.Arrivée d’eau de ville
1-1-2.Adoucisseurs
I-1-3.Contrôleur de chlore
1-1-3-I.Contrôleur de présence de chlore
I-1-3-2.Contrôleur d’absence de chlore
1-1-4.Contrôleur de dureté
1-2.Unité de production d’eau osmosée
1-2-1.Refroidisseur
1-2-2.Pompe d’osmose
1-3.Unité de production d’eau purifiée
1-3-1.Circuit de production
1-3-2.Circuit concentrai
I-4.Gestion des niveaux de cuve
1-5.Boucles de distribution
1-5-1. Paramètres physiques
1-5-2.Points de puisages
1-5-3. Paramètres chimiques et bactériologiques
II-DESINFECTION DE L’INSTALLATION 
11-1.Désinfection chimique
11-1-1.Etendue de la désinfection
I-1-2.Déroulement de la désinfection
I-2.Désinfection ozonée
1-2-1.Etendue de la désinfection
1-2-2.11éroulement de la désinfection
III-DEFAUTS ET MODES DE REPLI 
111-1.Défauts / Alarmes
III-1-1 Paramètres critiques
111-1-2.Paramètres non critiques
IV-SURVEILLANCE DE L’INSTALLATION 
IV-I.Responsabilité
IV-2 Fréquence

Télécharger le rapport complet