Production des anticorps dans le pemphigus

IgG4 sur la membrane des kératinocytes

L’immunofluorescence directe : la mise en évidence de dépôts d’Ig à la surface des kératinocytes chez les patients atteintes de pemphigus revient à Beutner en 1965. Leur mise en évidence repose sur l’examen en immunofluorescence d’un fragment biopsique périlésionnelles. L’aspect obtenu est celui de « mailles de filet » ou d’une « résille » (23). Les anticorps déposés sont essentiellement de classe IgG. Des dépôts d’IgM sont associés dans 30 à 40% des cas. Dans le pemphigus à IgA des dépôts d’IgA sont observés à la surface des kératinocytes. Quelque soit le t type de pemphigus, des dépôts de complément, et en particulier C3 sont volontiers associés aux dépôts d’Ig (22, 23, 24, 25, 26, 27). ? L’immunofluorescence indirecte : les substrats les plus utilisés sont la peau humaine, l’oesophage de singe et la langue de boeuf. Au cours du pemphigus, des anticorps circulants anti-substance intercellulaire d’isotype IgG sont détectables par immunofluorescence indirecte (23). Dans une étude, Futi et. al. ont déterminé la distribution des sous-classes d’Ig dans les pemphigus vulgaire et foliacé en utilisant les techniques d’immunofluorescence indirecte et d’Elisa. Ils ont observé la prédominance des sous-classes IgG 1 et IgG4. Dans la même étude, la coexistence des IgA et des IgM a été retrouvée (28). Dans le pemphigus paranéoplasique, l’immunofluorescence indirecte montre des autoanticorps circulants de type IgG (25).

Les anticorps du pemphigus inhibent spécifiquement la fonction adhésive de la desmogléine 1 et de la desmogléine 3 par les anticorps correspondant dans les différentes formes du pemphigus : En effet, une stricte corrélation entre la spécificité des anticorps transférés au souriceau nouveau né: (anticorps anti-desmogleine 3 et/ou anti-desmogléine 1) et le phénotvpe clinique et histologique de la maladie développée par l’animal a pu être montrée. Chez les patients atteints de pemphigus vulgaire, il a été montré que la présence d’anticorps anti-desmogléine 1 en plus des anti-desmogléines 3 est corrélée à l’atteinte cutanée et muqueuse. Au contraire, les patients n’ayant que les antidesmogléine 3 ont une atteinte strictement muqueuse (37,38). Dans le pemphigus foliacé les antidesmoogléine 1 provoquent des lésions bulleuses dues à l’absence d’adhésion interkératinocytaire dans l’épiderme superficiel de l’homme et du souriceau nouveau né.

Les lésions n’intéressent pas l’épiderme profond même si les antidesmogléine 1 se déposent sur tout l’épiderme. Pour expliquer ces observations, John R. Stanley a émis l’hypothèse de compensation desmogléinique la desmogleine 3 présente seulement sur l’épiderme profond compense le déficit en desmogleine 1 causé par les anticorps antidesmogléine 1 dans l’épiderme profond. Mais il n’y a pas de desmogléine 3 dans l’épiderme superficiel qui pourrait compenser le déficit en desmogléine 1, ce qui provoque les lésions (Fig. 7). Les mécanismes ne sont pas encore démontrés. L’anticorps pourrait agir par simple masquage du site d’interaction entre desmogléines en se fixant possiblement sur des séquences adhésives de la desmogléine (23, 22,32). Certains auteurs évoquent un phénomène de transduction par un signal transmembranaire (39). Enfin une étude récente a pu démontre que les plakoglobines jouent un rôle dans les mécanismes moléculaires de l’acantholyse (40).

Le rôle du capital génétique

Les facteurs génétiques jouent probablement un rôle dans la susceptibilité à cette maladie (22). Plusieurs types d’arguments ont fait suspecter cette susceptibilité ; le pemphigus vulgaire est plus fréquent dans les populations juives ashkénazes (23). Certaines formes de pemphigus superficiel sévissent à l’état endémique en Amérique centrale (fogo selvagem) et en Tunisie où leur incidence peut atteindre 25 cas/million d’habitants et par an (23). La susceptibilité génétique est également suggérée par l’association à certains haplotypes HLA : l’antigène HLA DR4 est présent chez 90% des sujets juifs atteints de pemphigus vulgaire. Cette susceptibilité est liée à la présence d’un allèle particulier : DRB 1- 0402 qui diffère de l’allèle sauvage par la substitution d’un seul acide aminé (29, 61, 62). D’autres allèles sont aussi incriminés : DQB 1-0503 et DRBI-1401 (29, 40, 61, 62). Une étude récente a montré que l’antigène HLA U est associé au pemphigus vulgaire chez les patients juifs. Le mécanisme par lequel les produits de l’antigène HLA G développent les processus auto-immuns reste inconnu. Il est aussi inconnu si d’autres maladies auto-immunes sont aussi associées aux antigènes HLA G et partagent la même physiopathologie (63). L’association au CMH n’est pas aussi bien démontrée pour le pemphigus superficiel (1), à l’exception du pemphigus endémique brésilien dans lequel certains allèles HLA-DRB 1 ont été incriminés comme DRB1-0102, 0404, 1402 et 1406 qui confèrent une susceptibilité à la maladie (29, 64, 65).

La corticothérapie par voie orale

L’introduction des corticoïdes systémiques dans le traitement du pemphigus dans les années 1950 a transformé le pronostic de la maladie. La mortalité est passée de 75% à 30% (25). Dans une étude récente une mortalité de 0% a été retrouvée, avec une rémission complète dans 29% des 17 patients traités par les corticoïdes seuls et suivis pendant 4 à 6 ans (82). Les corticoïdes constituent toujours le traitement d’appoint donné dans la presque totalité des cas, et qui permet d’obtenir chez la plupart des patients, une rémission dans des délais acceptables (82, 92). Il n’existe pas de consensus concernant la dose initiale nécessaire pour obtenir la rémission et son effet sur l’évolution ultérieure de la maladie. Initialement les corticoïdes ont été utilisés à des doses très élevées (200 à 400 mg/j) afin d’augmenter les chances d’une rémission durable (41). Dans une étude contrôlée sur 19 patients atteints de pemphigus vulgaire et 3 patients atteints de pemphigus foliacé, avec une atteinte de plus de 50% de la surface corporelle. Il n’y avait pas de différence significative dans la durée d’obtention de la rémission et dans le taux de rechute à 5 ans en comparant 2 groupes de patients ; le premier a reçu une dose modérée de prednisone de 45 à 60 mg/j, le deuxième a reçu une dose élevée de 120 à 180 mg/j.

Dans la même étude, aucun décès n’a été constaté (82). Fernandes et Pérez, dans une étude récente sur 71 patients atteints de pemphigus vulgaire et foliacé, ont montrés que des doses de prednisone jusqu’à 100 mg/j pendant 4 à 6 semaines donnent un excellent contrôle initial de la maladie et n’augmentent pas la mortalité liée à la maladie. Des doses supérieures à 120 mg provoquent plus de morbidité. Dans une étude contrôlée, Ratnam et al. ont montré qu’une dose modérée de prednisone, 60 mg/j, était suffisante pour contrôler le pemphigus oral (82). Généralement des doses inférieures à 60 mg/j ne sont pas suffisantes pour induire un contrôle initial de la maladie, surtout s’il existe une atteinte cutanée. Un des protocoles les plus célèbres, est celui dit : « Lever fort » ; la prednisone est prescrite à raison de 80 mg/j. En l’absence de contrôle de la maladie (défini comme l’absence de nouvelle lésion), la posologie est doublée après une semaine, ce qui explique qu’une dose de 240 mg/j peut être atteinte dans les formes sévères de pemphigus après deux semaines. La dose nécessaire pour le contrôle de la maladie est maintenue jusqu’à cicatrisation de 80% des lésions, puis la dose est diminuée de 50% par semaine jusqu’à la dose de 40 mg/j à partir de la quelle on commence une dégression progressive sur 4 mois jusqu’à l’arrêt de la corticothérapie.

Chez la plupart des patients une petite dose de 5 à 15 mg est nécessaire pour prévenir la formation de nouvelles lésions (80). L’administration des corticoïdes un jour sur deux est moins néfaste pour le fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surénalien (77). Il est recommandé d’utiliser la ranitidine à raison de 150 mg/j ou de l’omeprazole à raison de 20 mg/j pour prévenir l’ulcère gastroduodénal. Pour prévenir l’ostéoporose secondaire, le calcium à raison de 1 g/j et la vitamine D à raison de 800 UI/j sont utilisés comme traitements adjuvants à la corticothérapie quotidienne de 7,5 mg ou plus, est une indication à la pratique d’une ostéodensitométrie. Les patients avec une densité osseuse basse et les femmes en postménopause doivent recevoir les bisphosphonates à raison de 400 mg d’étidronate de sodium. Il faut en plus surveiller la tension artérielle, la glycémie (80,82).

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Table des matières

INTRODUCTION
RAPPEL HISTOLOGIQUE
PATIENTS & METHODES
RESULTATS
I- EPIDEMIOLOGIE
1- Fréquence
2- Répartition selon l’âge
3- Répartition selon le sexe
4- L’incidence familiale
5- L’origine des patients et niveau socio-économique
6- Répartition saisonnière
II- CLINIQUE
III- HISTOLOGIE
IV- IMMUNOLOGIE
V- REPARTITION DES FORMES DE PEMPHIGUS
VI- TRAITEMENT
VII- EVOLUTION
DISCUSSION
I- DEFINITION
II- HISTORIQUE
III- CLASSIFICATION
IV- EPIDEMIOLOGIE
1- fréquence
2- L’âge
3- Le sexe
4- La répartition géographique
5- La notion de cas familiaux
6- La prédisposition génétique
7- Facteurs de risque
V- PHYSIOPATHOLOGIE
1- Les anticorps du pemphigus
2- les antigènes du pemphigus
3- production des anticorps dans le pemphigus
VI- LA CLINIQUE
1- Les pemphigus superficiels
1-1- Pemphigus séborrhéique ou pemphigus érythémateux
1-2- Le pemphigus foliacé sporadique
1-3- Le pemphigus foliacé endémique
2- Les pemphigus profonds
2-1- Le pemphigus vulgaire
2-3- Le pemphigus végétant
3- Les nouvelles formes de pemphigus
3-1- Le pemphigus herpétiforme
3-2- Le pemphigus à IgA
3-3- Le pemphigus paranéoplasique
3-4- Le pemphigus médicamenteux (pemphigus induit
VII- PARACLINIQUE
1- Cytologie
2- Histologie
2-1- Le pemphigus séborrhéique
2-2- Le pemphigus foliacé
2-3- Le pemphigus vulgaire
2-4- Le pemphigus végétant
2-5- Le pemphigus herpétiforme
2-6- Le pemphigus paranéoplasique
2-7- Le pemphigus à IgA
3- Immunologie
3-1- L’immunofluorescence directe (IFD
3-2- L’immunofluorescence indirecte (IFI
3-3- L’immunomarquage
3-4- L’immunotransfert (immunoblot
3-5- Elisa (enzyme linked immunosorbetn assay)
VIII- DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
IX- TRAITEMENT
1- Le but
2- Les moyens
2-1- La corticothérapie par voie systémique
a- La corticothérapie par voie orale
b- La corticothérapie par voie parentérale
2-2- Les immunosuppresseurs
a- L’azathioprine
b- Le cyclophosphamide
c- Le méthotrexate
d- La ciclosporine
e- Le chlorambucil
f- Le mycophénolate mofétil
2-3- Traitement adjuvant
a- Les anti-inflammatoires
b- Les immunomodulateurs
c- Les anticorps anti-CD20
d- Mesures associées
4- Les indications
X- SUIVI
1 -Surveillance clinique
2- Surveillance biologique
CONCLUSION
RESUMES
BIBLIOGRAPHIE