Production de facteurs de croissance et d’angiogenèse

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

Mode de transmission

La transmission des infections à HPV se fait par contact direct à travers les microlésions de l’épiderme ou des muqueuses (Mansour, 2005). Elle est principalement sexuelle, ce qui fait de l’infection par HPV la plus fréquente des infections sexuellement transmissibles (IST) (Koutsky, 1997). Tout acte sexuel sans pénétration est aussi associé à un risque d’infection par les HPV (Kjaer et al., 2001). Cette transmission peut se faire également par auto-inoculation (lésions de grattage). Aussi, ces virus HPV nus et très résistants aux écarts de température, peuvent-ils être transmis indirectement par des vecteurs comme l’eau, le linge et par d’autres matériaux. Il existerait également une contamination verticale au cours de l’accouchement (Mant et al., 2003).

Histoire naturelle du cancer du col de l’utérus

Structure anatomique du col de l’utérus

Situé à l’extrémité inférieure de l’utérus, le col utérin s’ouvre sur le vagin (Figure 3). Il mesure 3 cm de long sur 2,5 cm de diamètre. Sur le plan histologique, sa paroi est constituée de 3 tuniques : une tunique périphérique appelée adventice, une tunique moyenne fibro-musculaire et une tunique superficielle constituant la muqueuse. Cette muqueuse est composée de deux épithéliums :
– un épithélium exocervical : pavimenteux, malpighien et non kératinisé pluristratifié qui recouvre l’exocol (partie intra-vaginale).
– un épithélium endocervical : cylindrique, glandulaire et unistratifié recouvrant l’endocol (muqueuse du canal endocervicale).
La zone de jonction entre les deux épithéliums est appelée jonction pavimento-cylindrique (JPV). Il s’agit d’une zone particulièrement sensible de par sa complexité, sa fragilité mécanique et la fréquence de micro-érosions entrainées par les rapports sexuels. C’est ainsi que cette zone est considérée comme la cible des HPV et le point de départ de la majorité des lésions cervicales (Herfs et al., 2013).

Mécanisme de la carcinogenèse

La carcinogenèse est liée à la réplication virale qui, elle-même, est conditionnée par la différenciation de l’épithélium infecté. Cette carcinogenèse nécessite l’intégration de l’ADN des HPV-HR au génome de la cellule hôte, comme en témoigne la présence du génome viral dans 99,7% des cancers du col (zur Hausen, 2002).
L’ADN viral sous forme épisomale est clivé au sein des séquences codantes E2 (répresseur transcriptionnel de E6 et E7). Ce qui permet son intégration sous forme linéaire au génome de la cellule hôte. L’affranchissement de E6 et E7 au contrôle exercé par E2 au cours du cycle normal, contribue à l’augmentation de la dérégulation du cycle cellulaire.
L’oncoprotéine E7 se lie avec une forte affinité à la protéine pRb (suppresseur de tumeur) et provoque sa dégradation par le protéasome. Ceci empêche sa liaison avec le facteur de transcription E2F dont l’activité est régulée par pRb. Le relargage de la protéine E2F favorise la transcription de nombreux gènes cellulaires impliqués dans la réplication de l’ADN et la progression de la cellule vers la phase S.
A son tour, l’oncoprotéine E6 se lie à p53 par l’intermédiaire d’un complexe E6-AP (E6 Associated Protein) en favorisant sa dégradation dans le protéasome. La p53 ne pourra plus bloquer le cycle cellulaire en phase G1, ni induire l’apoptose cellulaire en réponse à l’infection. E6 active également l’expression de hTERT (human Telomerase Reverse Transcriptase), la sous unité catalytique de la télomérase humaine et conduit à l’immortalisation de la cellule (Figure 4), (Mighty et al., 2014).

Progression de la carcinogenèse

Le cancer du col ne survient qu’en présence d’une infection par un papillomavirus. Parmi les 80% de femmes infectées par un HPV HR, l’infection régresse spontanément sous l’action du système immunitaire dans 90% des cas (Schiffman et al., 2007). Une infection persistante se développe dans 3 à 10 % des cas et pourra évoluer vers une lésion de haut grade sous l’influence du type viral (oncogène) et de nombreux facteurs favorisants.
Cependant, le cancer du col de l’utérus ne se développe que dans moins de 1 % des cas (Sasagawa et al., 2012). L’évolution vers le stade cancer se fait lentement, entre 7 et 30 ans. Dans certains cas, l’infection peut évoluer très rapidement en deux à trois ans vers une lésion précancéreuse (CIN II ou III) avant de poursuivre son évolution vers un cancer.
Le cancer du col de l’utérus est précédé de lésions précancéreuses classées en :
– CIN I ou LSIL : dysplasie légère, avec une extension ne dépassant pas le tiers de l’épithélium.
– CIN II-III ou HSIL : dysplasie sévère à modérée, avec extension à la totalité de l’épithélium (Figure 5), (Alain et al., 2010).

Réponse immunitaire dans le cancer du col

Il a été démontré que le système immunitaire protégeait l’organisme contre la formation de cancer par le mécanisme d’immunosurveillance. C’est un concept selon lequel, le système immunitaire serait en alerte perpétuelle pour détecter les cellules transformées. Cette réponse immunitaire anti-tumorale peut apparaître inefficace ou insuffisante pour une élimination totale des cancers. Ceci a été à l’origine de l’introduction du concept de l’immuno-editing qui serait un processus dynamique comprenant trois phases: (i) la phase d’élimination de la tumeur, qui est l’éradication de tumeurs naissantes, (ii) la phase d’équilibre consistant à la persistance de cellules tumorales et (iii) la phase d’échappement, qui consiste à l’émergence de variants tumoraux immunorésistants et qui est marquée par une progression tumorale (Dunn et al., 2004).

Mécanismes effecteurs

Les principaux effecteurs de la réponse antitumorale sont de deux types : les effecteurs spécifiques de l’antigène (lymphocytes B, T cytotoxiques et T helpers) et les effecteurs non spécifiques de l’antigène (polynucléaires, macrophages, et cellules NK). Outre leur action anti-tumorale, elles peuvent lyser indirectement la cellule tumorale par relargage de cytokines ou par activation d’autres cellules (Figure 6) ; (Bellet, 2004).

Immunité adaptative

Rôle des lymphocytes T CD4+ et des cytokines:

La polarisation de LT CD4+ effecteurs en lignages distincts (Th1, Th2, Th17 et Treg) est déterminée au cours de l’activation par des facteurs solubles caractéristiques d’un contexte environnemental donné (Figure 8) (Bailey et al., 2014).Ces cellules vont influer différemment sur le développement tumoral.
 Rôle des cellules Th1
Les cellules naïves TCD4+ se différencient en Th1 en présence l’IL-12 sécrétée par les CPA. Elles secrètent principalement l’IL-2, l’IL-12, l’IFN-, et le TNF. Elles jouent un rôle dans l’activation des NK et des macrophages. Elles sont également essentielles dans l’activation, le maintien de la prolifération et des fonctions des cellules T CD8+. Ainsi, l’IFN- et l’IL-12 sont impliqués dans l’inhibition de la prolifération des cellules du cancer du col de l’utérus (Tartour et al., 1999). Une réduction de l’expression de l’IFN- ou l’altération de son récepteur serait associée à une réduction de l’apoptose et à la prolifération des cellules du cancer du col utérin. De même une forte dose de l’IL-2 a un effet anti-tumoral par recrutement de lymphocytes infiltrant les tumeurs, activation des cellules NK et favorise l’élimination des cellules tumorales (Arenas-Ramirez et al., 2015).
 Rôle des cellules Th2
Ce phénotype est obtenu dans un environnement riche en IL-4. Ces cellules produisent préférentiellement de l’IL-4, l’IL-5, l’IL-10 et induisent plutôt une immunité de type humorale. Elles ont pour rôle d’activer les lymphocytes B et supporteraient la progression du cancer du col (Feng et al., 2012). De même les cytokines produites par les Th2 sont associées à un mauvais pronostic clinique dans le cancer du col de l’utérus (van Driel et al., 1999).
 Rôle des cellules Th17
Les cellules TCD4+ naïves peuvent se différencier en effecteurs Th17 en présence de l’IL-6, le TGF- et l’IL-23, qui produisent l’IL-17 (Brucklacher-Waldert et al., 2009) (Figure 8). L’IL-17 induit la production de l’IL-12 par les macrophages, ce qui conduit à l’activation des CTL (Jovanovic et al., 1998). Elle favorise la maturation des cellules dendritiques, en augmentant l’expression des molécules dites de co-stimulation et du CMH II (Antonysamy et al., 1999). L’IL-17 induit aussi une angiogenèse qui pourrait favoriser l’immunité anti-tumorale en facilitant l’accès des TIL au niveau de la tumeur (Murugaiyan et al., 2009).
 Rôle des cellules Treg
La différenciation en Treg se fait dans un environnement riche en IL-2 et TGF-. Ces cellules produisent de l’IL-10, le TGF- et l’IL-35 qui suppriment l’activité d’autres cellules T impliquées dans l’immunité anti-tumorale. Ce qui favoriserait la progression du cancer du col de l’utérus (Jordanova et al., 2008) (Figure 8).

Induction d’une immunosuppression

La sécrétion de facteurs suppresseurs de la réponse immunitaire par les cellules tumorales s’oppose à la mise en place des mécanismes de défense par les cellules immunitaires. Parmi ces facteurs nous avons principalement :
– TGF- et IL-10 :
Ce sont des cytokines immunosuppressives produites par les Treg et les macrophages tumoraux. Dans la plupart des cancers, y compris le cancer du col de l’utérus. Le TGF- induit une mitose incontrôlée, active les signaux de croissance, provoque l’échappement à l’apoptose, favorise l’invasion des tissus et augmente l’expression de l’IL-10. Il inhibe également l’activité des cellules NK, l’expression des molécules de CMH II et la production de lymphocyte cytotoxiques (Platanias, 2005). L’IL-10 induit l’immunosuppression en inhibant les cytokines de type Th1 (Bijjiga, 2013).
– Protéines inhibitrices de l’apoptose :
Des variantes de cellules tumorales surexprimeraient des gènes anti-apoptotiques , des protéines inhibitrices de FASL et de granzymes B, ce qui les rendrait insensibles à l’apoptose médiée par les effecteurs de la réponse immunitaire (Piersma, 2011).
– Macrophages associés aux tumeurs (TAM) :
Ce sont des macrophages de phénotype M2, recrutés par les cellules tumorales. Ils secrètent une large gamme de cytokines et de chimiokines qui entraînent l’altération du phénotype des DC et la modulation de la réponse des cellules T (Piersma, 2011).

Production de facteurs de croissance et d’angiogenèse

L’IL-17 aurait un effet direct mineur sur les cellules tumorales dû au fait que toutes les cellules tumorales n’expriment pas son récepteur (Kryczek et al., 2009). Son rôle principal dans le cancer reposerait sur sa propriété pro angiogénique. L’IL-17 induit un éventail de médiateurs angiogéniques, tels que IL-6, IL-8, VEGF, et le TGF- ; ce qui conduit à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et à une croissance tumorale accrue. Il agirait également en synergie avec l’Il-1 et le TNF- produits par les macrophages pour recruter les neutrophiles et créer un état inflammatoire chronique (Aggarwal et al., 2002). De plus l’IL- 17 pourrait déplacer l’équilibre biologique local vers une prédominance de chimiokines angiogéniques. Dans le cancer du col l’IL-17 induirait une augmentation de la croissance tumorale par la production d’IL-6 (Tartour et al., 1999).

Blocage de la présentation de l’antigène

Les cellules tumorales ont une faible immunogénicité, ce qui entraine un défaut d’induction ou de maintien de la réponse immunitaire. Ceci serait dû :
– à la baisse de l‘expression des peptides immunodominants à la surface des cellules tumorales pour une reconnaissance efficace par les TCR ;
– à la baisse de l’expression de molécules du CMH sur les cellules tumorales ;
– à l’absence de molécules de co-stimulation (molécule de la famille B7) à la surface des tumeurs et l’absence de second signal qui peut induire des phénomènes d’anergie des lymphocytes spécifiques.
Dans le cas des cellules tumorales exprimant la protéine E7 des HPV, on assiste à une induction de la tolérance, dû à l’absence de réaction inflammatoire et de signaux de danger indispensables à l’activation des cellules dendritiques. Dans ce cas précis, les antigènes tumoraux sont assimilés à des peptides du soi du fait de leur expression dans les CIN (Matzinger, 2002). On peut également assister à une régulation négative du CMH I, ceci empêche l’activation des CTL (Campo et al., 2010).

Facteurs de risque

De nombreux facteurs sont susceptibles de favoriser l’infection et la persistance virales. Ils agissent comme des cofacteurs de la carcinogénèse favorisant ainsi le processus de cancérisation (Albero et al., 2014).

Facteurs environnementaux

De nombreux facteurs environnementaux ou exogènes ont été identifiés :
– utilisation à long terme de contraceptifs oraux (plus de 5ans) (Ghanem et al., 2011) ;
– tabagisme actif : plus de 15 cigarettes par jour ou passif (Trimble et al., 2005) ;
– présence d’IST comme les infections à Herpes simplex virus de type 2 ou Chlamydia trachomatis).
– existence d’un déficit immunitaire acquis (infection au VIH, transplantation d’organe) et
– facteurs nutritionnels : malnutrition multi-carencielle.

Facteurs viraux

La carcinogenèse peut être favorisée par le génotype impliqué dans l’infection (HPV-16 et HPV-18), une charge virale élevée, et le variant du virus (Lowe et al., 2011; Wright et al., 2012).

Facteurs endogènes

Il s’agit de facteurs liés à l’hôte. C’est le cas de certains facteurs génétiques qui favorisent la carcinogenèse, comme le polymorphisme des gènes HLA de classe II. Le statut hormonal lié aux grossesses ou à la ménopause serait également impliqué dans le risque carcinogène, de même que l’âge, le comportement sexuel et l’immunodépression (Castellsague et al., 2014; Kim et al., 2012)

Hypothèse et objectifs de l’étude

Les différentes sous population de LT CD4 effecteurs auraient une fonction importante dans l’immunité anti-tumorale. De même, les facteurs solubles produits par ces lymphocytes joueraient un rôle crucial dans la réponse immunitaire anti-tumorale. Parallèlement, les propriétés immuno-stimulatrices des chimiothérapies montrent que ces agents anticancéreux constituent une composante importante dans la stimulation de l’immunité anti-tumorale naturelle. La mise en place de nouveaux médicaments anticancéreux adaptés aux différents phénotypes clinico-biologiques, s’avère plus que nécessaire. Ces avancées thérapeutiques doivent reposer d’une part sur une meilleure connaissance des facteurs favorables à la croissance ou à la métastase des cellules tumorales et d’autre part sur un suivi des malades basé sur des paramètres clinico-biologiques avec valeur pronostique certaine. Principalement orientées vers la caractérisation de biomarqueurs, plusieurs études antérieures portant sur l’inflammation et la réponse immunitaire au niveau de l’environnement tumoral, ont rapportées les actions pro ou anti-tumorales d’effecteurs immunitaires, en particulier celles de l’IL-17A dans le cancer du col utérin (Zou et Restifo, 2010) et proposé l’étude de son profil évolutif dans le suivi des cancers.
Il s’agit d’une cytokine pro-inflammatoire, impliquée dans l’évolution de nombreux cancers (Souza et al., 2013). En effet, l’IL-17 produit par les cellules TCD4+ de type Th17, induirait des médiateurs qui favorisent la granulopoïèse, le recrutement, la prolifération, l’accumulation et la survie prolongée des neutrophiles (Cua et al., 2010; Pelletier et al., 2010). Mais l’impact de la chimiothérapie sur la réponse immunitaire impliquant l’IL-17 reste incompris. De même, l’intérêt du dosage de cette cytokine acteurs immuns dans le pronostic de la réponse au traitement reste flou à ce jour. La maîtrise de ces éléments est essentielle à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques combinant immunothérapie et chimiothérapie.
Dans cette optique, nous nous sommes fixés comme objectif d’étudier l’intérêt pronostic du dosage sérique de l’IL-17A chez des femmes atteintes du cancer du col de l’utérus et soumises à une chimiothérapie néo-adjuvante. Ce travail devrait également permettre de déterminer le profil évolutif de l’IL-17A dans le cancer du col de l’utérus.

Population d’étude et matériel biologique

Des prélèvements veineux sur tube EDTA ont été effectués chez les cinquante-sept (57) patientes atteintes de cancer du col utérin, avant la première cure de chimiothérapie (prélèvement P1), avant la deuxième cure de chimiothérapie (prélèvement P2) et avant la troisième cure de chimiothérapie (prélèvement P3). Cinquante-neuf (59) femmes indemnes de toutes tumeurs, ont servi de contrôle. Les sérums ont été recueillis dans des tubes Nunc, après centrifugation à 1500 rpm pendant 5 mn.
Toutes les patientes ont suivi un protocole de chimiothérapie. La prise d’un traitement antérieur, l’infection à VIH ont été considérés comme des critères d’exclusion. Un consentement libre et éclairé a été signé par les patientes et femmes contrôles (Annexe 2).

Méthodes

Dosage de l’IL-17A

Principe

La technique utilisée est l’ELISA. C’est une technique de dosage immuno-enzymatique reposant sur l’utilisation d’antigènes ou d’anticorps fixés sur une phase solide (généralement une plaque en plastique) et permettant de capter l’anticorps ou l’antigène étudié. L’addition d’immunoglobulines hétérologues conjuguées à une enzyme permet la transformation d’un substrat incolore en produit coloré dont l’intensité, mesurée en Densité Optique (DO), est proportionnelle à la quantité d’anticorps ou d’antigènes capturés (Figure 10).

Caractéristiques de la population d’étude

La présente étude a concernée cinquante-sept (57) patientes atteintes de cancer du col utérin, soumises à une chimiothérapie néo-adjuvante et cinquante-neuf (59) femmes contrôles indemnes d’une tumeur diagnostiquée. Les données des malades et contrôles sont résumées au niveau du Tableau III.
L’âge moyen était significativement plus élevé chez les patientes (53,8 versus 27,4 ; p < 0,001). Parmi les données hématologiques, seul le taux de polynucléaires a été significativement le plus élevé (10,36 versus 1,90 ; p < 0,001). Pour toutes les autres données hématologiques aucune variation significative n’a été observée.

Evaluation du profil évolutif des taux d’IL-17A

Comparaison des taux d’IL-17A entre les contrôles et les patientes avant traitement

Les taux sériques d’IL-17A ont été étudiés par la technique ELISA, pour rechercher d’éventuelles variations chez les patientes par rapport à des femmes contrôles. Cette comparaison a montré des taux plus élevés d’IL-17A chez les patientes avant le traitement. Cependant la variation observée n’est pas significative au plan statistique (p = 0,173) (figure 12). Nous avions observé une variation significative de l’âge entre nos deux groupes d’individus, sur la base de ce constat, il a été opportun d’évaluer l’influence de cette variation sur le taux d’IL-17A. C’est ainsi qu’aucune corrélation n’a été observée entre l’âge et les taux sériques d’IL-17A dans les deux groupes d’individus.

Relation entre les taux d’IL-17A au cours du traitement

Nous nous sommes également intéressés à la recherche d’interrelation entre les taux d’IL-17A lors des trois cures de chimiothérapie (figure 14). Une forte corrélation positive a été retrouvée entre les taux d’IL-17A avant la première cure (P1) et ceux de la deuxième cure (P2) (p ˂ 0,001 ; rho = 0,81 ; Test des rangs de Spearman Spearman) (figure 14a). Une liaison similaire a été aussi observée entre les taux de la cytokine à P2 et à P3 (p = 0,011 ; rho = 0,8 0,80 ; Test des rangs de Spearman Spearman) (Figure 14b).

Profil évolutif des taux d’IL-17A suivant la réponse au traitement

L’évaluation du taux d’IL-17A suivant la réponse au traitement, a montré une variation du taux d’IL-17A à chaque prélèvement en fonction du type de réponse (figure 16). Chez les patientes ayant une réponse nulle au traitement, il a été noté une augmentation du taux d’IL-17A. Cette augmentation a été observée après chaque cure de chimiothérapie c’est-à-dire à P2 et à P3. Chez les patientes ayant eu une réponse partielle le taux d’IL-17A avait légèrement baissé à P2 avant d’augmenter à P3. Toutefois, il n’existe aucune différence significative entre les taux de la cytokine à P1, P2 et P3. Le même phénomène a été observé chez les patientes ayant eu une réponse totale au traitement. En revanche, le niveau de l’IL-17A à P3 pour la réponse totale reste le plus bas comparé aux autres types de réponses. La comparaison des taux de la cytokine à chaque prélèvement en fonction du type de réponse, n’a montré aucune une différence significative sur le plan statistique ni à P1, ni à P2. Par contre, une différence statistiquement significative a été notée à P3 (p = 0,048) (figure 16).

Corrélation entre les taux d’IL-17A et les données clinico-biologiques

Dans cette partie, nous nous sommes plus intéressés aux données hématologiques, telles que les taux de lymphocytes, de polynucléaires, d’hématocrite et d’hémoglobine. Seul le taux d’hémoglobine est apparu positivement corrélé à la concentration sérique de l’IL-17A (p = 0,01 ; rho = 0,81). Concernant les données cliniques, notre choix a porté sur la taille tumorale et le type de tumeur. Les résultats n’ont montré aucune variation significative des taux d’IL-17A chez les patientes concernées.

Discussion

Dans nos régions l’apparition précoce de cancer du col de l’utérus et la difficulté de la prise en charge de cette pathologie cancéreuse sont aggravées par une absence de biomarqueurs à valeur diagnostique et pronostique. La présente étude entre dans le cadre d’investigations immunogénétiques devant permettre la caractérisation de biomarqueurs immunologiques. L’objectif principal a été d’évaluer dans le cancer du col utérin, l’impact de la chimiothérapie anticancéreuse sur les taux sériques d’IL-17A. La réalisation de cette étude a nécessité une collaboration quotidienne entre cliniciens et chercheurs dans le cadre du recrutement de deux groupes de personnes : (i) des patientes atteintes du cancer du col de l’utérus nouvellement diagnostiquées et soumises à un protocole de traitement par chimiothérapie et des femmes contrôles indemnes de toute tumeur. Les données obtenues chez ces individus ont été validées par des tests statistiques de comparaison et de corrélation.
Notre discussion s’articulera autour de deux points portant, d’une part sur les avantages et limites de notre démarche méthodologique et d’autre part sur l’argumentation de nos résultats immunologiques.
Devant la variabilité clinique du cancer du col de l’utérus avec l’intervention de plusieurs facteurs environnementaux, génétiques et infectieux, il est clair qu’une étude relative à cette tumeur ne pourra être faite que sur la base d’une définition claire des cas cliniques. Cette exigence explique le choix de l’Institut Juliot Curie de l’Hôpital Aristide Le Dantec comme site de recrutement. En outre, notre choix est aussi basé sur le fait que ce soit l’un des centres exclusivement dédiés à la prise en charge et au suivi des cas de cancer à travers la sous-région. L’institut regroupe diverses spécialités : cancérologues, chirurgiens, radiothérapeutes, chimiothérapeutes… Plusieurs travaux y ont été menés concernant le cancer du col de l’utérus (Mbaye et al., 2014; Ndiaye et al., 2014). L’accessibilité géographique du site de recrutement a aussi constitué un atout pour ce choix car cela a permis le traitement rapide des échantillons à l’Institut Pasteur de Dakar.
Les patientes ont été choisies sur la base d’informations recueillies sur un questionnaire. Afin d’assurer la fiabilité et l’exactitude de nos résultats, il a été nécessaire de définir des critères cliniques et biologiques de sélection. Nous nous sommes assurés de l’exclusion des patientes ayant reçu précédemment un traitement anticancéreux ou présentant une infection au VIH et de l’inclusion de patientes uniquement diagnostiquées d’un cancer du col de l’utérus. A l’image de plusieurs travaux antérieurs, le diagnostic du cancer du col a reposé sur les résultats de l’examen clinico-biologique en particulier le FCV et l’immunohistochimie (Bergeron et al., 2010).
Au plan thérapeutique, le protocole de chimiothérapie utilisé chez 65 % des patientes est l’association Cisplatine/ 5 FU, administrée par IV en fonction des caractéristiques de chaque malade. Ce protocole de chimiothérapie a montré son efficacité avec de meilleures chances de guérison dans de nombreuses études (Peters et al., 2000). Toutefois, l’association Carboplatine /Taxol a été également proposée à certaines patientes notamment celles chez qui, l’association Cisplatine/5 FU était contre-indiquée (Kitagawa et al., 2015). En moyenne trois cures de chimiothérapie ont été effectuées chez chaque patiente avec un intervalle de 21 jours entre les séances. Sur le plan immunologique, ce délai permettait de limiter au maximum l’effet direct du traitement sur la réponse immunitaire. Il s’agit d’un effet antérieurement démontré et qui disparaitrait dans les deux semaines suivant la prise de l’anticancéreux. Nos patientes ont reçu une chimiothérapie néo-adjuvante et dans une méta-analyse, il a été démontré que cette forme de chimiothérapie néo-adjuvante prolongeait la durée de vie sans maladie des femmes atteintes d’un cancer du col de l’utérus (Rydzewska et al., 2012).
Au cours du recrutement, nous avons perdu de vue certaines patientes. Ceci est dû principalement au coût élevé du traitement. Aussi, certains cas de refus de consentement de la part de patientes et femmes contrôles, ont-ils constitué des obstacles. Pour certaines patientes, nous avons été confrontés à la non disponibilité des données clinico-biologiques.

Table des matières

Partie 1 : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE SUR LE CANCER DU COL DE L’UTERUS
I. Définition et historique
II. Epidémiologie
II.1. Situation dans le monde
II.1. Situation au Sénégal
III. Aspects virologiques
III.1. Organisation structurale et génomique
III.2. Classification
III.3. Mode de transmission
IV. Histoire naturelle du cancer du col de l’utérus
IV.1. Structure anatomique du col de l’utérus
IV.2. Mécanisme de la carcinogenèse
IV.3. Progression de la carcinogenèse
V. Réponse immunitaire dans le cancer du col
V.1. Mécanismes effecteurs
V.1.1. Immunité innée
V.1.2. Immunité adaptative
V.2. Mécanismes d’échappement
V.2.1. Induction d’une immunosuppression
V.2.2. Production de facteurs de croissance et d’angiogenèse
V.2.3. Blocage de la présentation de l’antigène
VI. Facteurs de risque
VI.1. Facteurs environnementaux
VI.2. Facteurs viraux
VI.3. Facteurs endogènes
VII. Diagnostic et traitement
VII.1. Diagnostic
VII.2. Traitement
VIII. Hypothèse et objectifs de l’étude
Partie 2: MATERIELS ET METHODES
I. Cadre d’étude
II. Etudes immunologiques
II.1. Matériels
II.1.1. Matériel de laboratoire
II.1.2. Tampons et réactifs de laboratoire
II.1.3. Population d’étude et matériel biologique
II.2. Méthodes
II.2.1. Dosage de l’IL-17A
II.2.2. Acquisition et analyse des données
II.2.3. Analyses statistiques
Partie 3 : RESULTATS ET DISCUSSION
I. Résultats
I.1. Caractéristiques de la population d’étude
I.2. Evaluation du profil évolutif des taux d’IL-17A
I.2.1. Comparaison des taux d’IL-17A entre les contrôles et les patientes avant traitement
I.2.2. Profil évolutif du taux d’IL-17A au cours du traitement chez les patientes
I.2.3. Relation entre les taux d’IL-17A au cours du traitement
I.2.4. Variation des taux d’IL-17A suivant le protocole de chimiothérapie
I.2.5. Profil évolutif des taux d’IL-17A suivant la réponse au traitement
I.3. Corrélation entre les taux d’IL-17A et les données clinico-biologiques
II. Discussion
Conclusion
Bibliographie

Télécharger le rapport complet