Soutenance mémoire
Les vaccins doivent répondre à des exigences qualité très strictes et leur production est très encadrée par les réglementations spécifiques à chaque pays commercialisant ces médicaments. En France, la production des médicaments stériles est régie par la ligne directrice 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Cette ligne directrice rappelle notamment que la stérilité des médicaments ne peut être garantie que si l’environnement est correctement contrôlé et maitrisé. La stérilité est définie comme l’absence de tout microorganisme vivant ou revivifiable.
Les moyens de maitrise de l’environnement sont très nombreux. Certains de ceux mis en œuvre au sein des zones de répartition de la MSFP du site de Val de Reuil seront détaillés dans cette thèse. Leur mise en place doit être stricte et contrôlée régulièrement afin de garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des vaccins pour les patients. Des contrôles adaptés à la criticité des opérations sont également mis en place afin de s’assurer de l’efficacité des moyens de maîtrise. Des prélèvements microbiologiques sont réalisés sur les tenues des collaborateurs et sur l’environnement (air ambiant et les surfaces) afin de vérifier l’absence de germes. Les particules présentes dans l’air sont également étudiées.
La maîtrise de l’asepsie
Définition
La ligne directrice 1 des BPF mentionne les éléments suivants : « La fabrication des médicaments stériles impose des exigences particulières en vue de réduire au minimum les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogène. La qualité dépend dans une grande mesure du savoir-faire, de la formation et du comportement du personnel impliqué. L’assurance de la qualité revêt ici une importance particulière et ce type de fabrication doit strictement suivre des méthodes de fabrication et des procédures soigneusement mises au point et validées. La garantie de la stérilité et des autres aspects de la qualité des médicaments ne repose pas uniquement sur les choix de traitement terminal ou des tests réalisés sur les produits finis. » (BPF, 2017) .
Cette ligne directrice souligne un point clé de la fabrication des médicaments stériles : l’asepsie se construit tout au long de la fabrication. Lorsqu’elle est compatible avec le procédé de fabrication, une stérilisation finale n’est pas suffisante pour garantir la stérilité d’un produit injectable. De même, les particules visibles, même non microbiennes ne doivent pas être présentes dans les médicaments injectables. Enfin, les médicaments injectables doivent être apyrogènes, c’est-à-dire, qu’ils ne doivent pas déclencher de fièvre chez les patients. L’effet pyrogène peut notamment être dû à la présence de microorganismes morts dans le produit, ils doivent donc être absents des médicaments destinés à être injectés.
De ce fait, le nombre de particules et de microorganismes environnant est contrôlé et des normes doivent être respectées. C’est pourquoi, des zones spécifiques permettant de respecter ces exigences sont mises en place pour accueillir les activités de fabrication des médicaments stériles. Ce sont les zones à atmosphère contrôlée (ZAC).
Les ZAC
DEFINITION
Selon la norme ISO 14644-1, une ZAC est une salle où, la concentration des particules en suspension dans l’air est maîtrisée. Cette salle est construite et utilisée de façon à minimiser l’introduction, la production et la rétention des particules à l’intérieur de la pièce. Dans celle-ci d’autres paramètres, tels que la température, l’humidité et la pression sont maîtrisés. (ISO 14644-1, 2015) La contamination microbiologique est également maîtrisée.
LES CLASSES D’AIR
Ainsi, les zones à atmosphère contrôlée destinées à la fabrication des produits stériles sont classées selon les qualités requises pour leur environnement. Pour la fabrication de médicaments stériles, on distingue quatre classes de zones à atmosphère contrôlée.
La Classe A
La Classe A doit constituer l’environnement immédiat des opérations à haut risque pour le produit telles que le remplissage aseptique. En Classe A, l’air délivré est laminaire. L’air circule à une vitesse homogène de 0,36 à 0,54 m/s. A une vitesse inférieure à 0,36 m/s ou supérieure à 0,54m/s, le régime devient turbulent.
Selon les BPF, la classe A correspond aux : « points où sont réalisées des opérations à haut risque, tels que le point de remplissage, les bols de bouchons, les ampoules et flacons ouverts ; les points de raccordements aseptiques. Les postes de travail sous flux d’air laminaire doivent normalement garantir les conditions requises pour ce type d’opérations. » (BPF, 2017) Ce flux unidirectionnel permet de protéger les étapes critiques du procédé contre les contaminants de l’environnement. En effet, les filets d’air parallèles sont capables de se déplacer sans se perturber ce qui empêche la remise en suspension des particules ou leur progression jusqu’au produit. La répartition aseptique en Classe A peut être garantie par trois technologies différentes :
• La ZAC conventionnelle A dans B
Dans ce type de salle, la Classe A est séparée de la Classe B par une barrière physique. Cependant, cette barrière peut être franchie par les opérateurs en cours de production en respectant un comportement très strict afin de ne pas nuire à la stérilité du produit.
Cette configuration est de moins en moins utilisée pour la répartition aseptique. L’homme étant la principale source de contamination en ZAC, il est préférable de limiter les interventions humaines en Classe A. On lui préférera les RABS ou encore les isolateurs. (D. Sierakowski, P. Jerome, 2012) .
• Les RABS
Le RABS a pour objectif l’amélioration du niveau d’assurance de stérilité. Cette technologie consiste à installer des séparations rigides entre la zone critique du procédé et la zone réservée aux opérateurs. Cependant, un RABS n’est pas étanche et il est possible de l’ouvrir. Les conditions d’ouverture des portes sont strictes et étudiées pour chaque procédé. Des gants permettent de manipuler au sein du RABS lorsque toutes les portes sont fermées.
• Les isolateurs
Un isolateur, illustré en figure 3, crée un espace de confinement aseptique maîtrisé dans lequel les étapes critiques du procédé se déroulent avec une sécurité maximale. Il ne peut être ouvert qu’à la fin d’une campagne dont le nombre de jours est validé afin que l’asepsie du procédé soit garantie tout au long de cette dernière. En règle générale, il intègre un système automatique de décontamination avec un agent sporicide (H2O2 : peroxyde d’hydrogène) qui garantit la décontamination de toutes les surfaces internes ce qui renforce la maîtrise des risques de contamination. (D. Sierakowski, P. Jerome, 2012).
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Table des matières
Introduction
I La maîtrise de l’asepsie
I.1. Définition
I.2. Les ZAC
I.2.1. DEFINITION
I.2.2. LES CLASSES D’AIR
I.2.3. LES LOCAUX
I.2.4. LE TRAITEMENT DE L’AIR
I.3. Le comportement et le respect des consignes
I.3.1. L’HABILLAGE
I.3.2. LE COMPORTEMENT EN ZONE
I.4. Le suivi environnemental
I.4.1. DEFINITION
I.4.2. VALIDATION DES SYSTEMES ENVIRONNEMENTAUX
I.4.3. PARAMETRES BIOLOGIQUES
I.4.4. PARAMETRES PHYSIQUES
I.4.5. LES SEUILS
I.5. Les contaminations microbiologiques
II Les anomalies
II.1. Définition
II.2. Le processus de traitement des anomalies
II.2.1. DECLARATION DE L’ANOMALIE
II.2.2. LE RECUEIL DES FAITS
II.2.3. LA QUALIFICATION DE L’ANOMALIE
II.2.4. L’ENQUETE CAUSE
II.2.5. ACTIONS CORRECTIVE ET PREVENTIVE (CAPA)
II.2.6. ANALYSE D’IMPACT
II.2.7. CLOTURE DE L’ANOMALIE
II.2.8. MISE EN PLACE DE CAPA
II.3. Les services impliqués dans le traitement des anomalies en lien avec le suivi environnemental
III Spécificités et enjeux du traitement des anomalies en lien avec le suivi environnemental
III.1. Les spécificités du traitement des anomalies en lien avec le suivi environnemental
III.2. Les enjeux du traitement des anomalies en lien avec le suivi environnemental
Conclusion
Références bibliographiques
