Table des matières
Introduction
Chapitre 1 : La dopamine
1.1. Synthèse
1.2. Stockage et libération
1.3. Régulation de la transmission dopaminergique
1.4. Métabolisme de la DA
1.5. Voies dopaminergiques
1.6. Les récepteurs dopaminergiques
1.6.1. Les récepteurs de type D1
1.6.2. Les récepteurs de type D2
1.7. Régulation des mouvements par les ganglions de la base
Chapitre 2 : La maladie de Parkinson
2.1. Différences entre les hommes et les femmes dans la maladie de Parkinson
2.2. Pathophysiologie et symptômes
2.3. Étiologie de la maladie de Parkinson
2.3.1. Le vieillissement
2.3.2. Facteurs environnementaux
2.3.3. Facteurs génétiques
2.4. Pathogénèse
2.4.1. Agrégation de protéines
2.4.2. Le système ubiquitine-protéasome
2.4.3. Le stress oxydatif et la dysfonction mitochondriale
2.4.5. Inflammation
2.5. Traitements de la maladie de Parkinson
2.6. Les modèles animaux de la maladie de Parkinson
2.6.1. La réserpine
2.6.2. Le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP)
2.6.3. La 6-hydroxydopamine (6-OHDA)
2.6.4. La roténone et le paraquat
2.6.5. Les modèles génétiques
Chapitre 3 : Les hormones ovariennes
3.1. Les oestrogènes
3.1.1. Structure et synthèse
3.1.2. Fonctions des oestrogènes
3.1.3. Les récepteurs des oestrogènes
3.1.4. Mécanisme d’action génomique
3.1.5. Mécanisme d’action non-génomique
3.1.6. OEstrogènes et neuroprotection
3.1.7. Signalisation intracellulaire et neuroprotection
3.1.8. OEstrogènes et neuromodulation du système dopaminergique
3.1.9. OEstrogènes et maladie de Parkinson
3.2. Le raloxifène
3.2.1. Mécanismes d’action
3.2.2. Neuroprotection par le raloxifène
3.3. La progestérone
3.3.1. Mécanismes d’action
3.3.2. Neuromodulation et neuroprotection
Problématique, hypothèses et objectifs
Problématique
Hypothèses
Objectifs spécifiques
Résultats
Chapitre 4: Implication of GPER1 in neuroprotection in a mouse model of Parkinson’s disease
Résumé
Abstract
4.1. Introduction
4.2. Materials and methods
4.2.1. Animals and treatments
4.2.2. Striatal dopamine assay
4.2.3. DAT and VMAT2 autoradiography
4.2.4. Tyrosine hydroxylase immunohistochemistry
4.2.5. Statistical analysis
4.3. Results
4.3.1. G1 mimics most of 17β-estradiol effect on striatal DA metabolism in intact mice and G15 partially antagonized the effect of 17β-estradiol
4.3.2. Dose-response to G1 experiment: G1 is as potent as 17β-estradiol in mediating DA neuroprotective effects
4.3.3. Inhibition of GPER1 prevented completely the 17β-estradiol effect against MPTP toxicity in the striatum and partially in the substantia nigra
4.4. Discussion
4.5. Acknowledgements
4.6. References
Chapitre 5: The neuroprotective effect of estrogen receptor α activation in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mice involves interaction with G protein-coupled estrogen receptor 1
Résumé
Abstract
5.1. Introduction
5.2. Materials and Methods
5.2.1. Animals and Treatment
5.2.2. Quantification of steroids in mouse plasma
5.2.3. Brain preparation
5.2.4. Striatal biogenic amines determination
5.2.5. Dopamine transporter autoradiography
5.2.6. Vesicular monoamine transporter 2
5.2.7. Western Blots
5.2.8. Statistical analysis
5.3. Results
5.3.1. Dopaminergic markers
5.3.2. Signaling pathways
5.3.3. Steroid plasma levels
5.4. Discussion
5.5. Acknowledgement
5.6. References
Chapitre 6 : Raloxifene activates G protein-coupled estrogen receptor 1/Akt signaling to protect dopamine neurons in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mice
Résumé
Abstract
6.1. Introduction
6.2. Materials and Methods
6.2.1. Animals and Treatment
6.2.2. Quantification of steroids in mouse plasma
6.2.3. Brain preparation
6.2.4. Striatal biogenic amines determination
6.2.5. Dopamine transporter autoradiography
6.2.6. Vesicular monoamine transporter 2
6.2.7. Western Blots
6.2.8. Statistical analysis
6.3. Results
6.3.1. G15 opposed raloxifene protective effect against MPTP toxicity on dopaminergic markers
6.3.2. Raloxifene increased Akt activation and the levels of BDNF and Bcl-2 through GPER1
6.3.3. Raloxifene prevented MPTP induced changes in steroid plasma levels
6.4. Discussion
6.5. Acknowledgement
6.6. References
Chapitre 7: Neuroprotective and rescue effect of progesterone in MPTP-treated male mice
Résumé
Abstract
7.1. Introduction
7.2. Materials and methods
7.2.1. Animals and Treatment
7.2.2. Neuroprotection experiment
7.2.3. Neurorescue experiment
7.2.4. Brain preparation
7.2.5. Striatal biogenic amines determination
7.2.6. Dopamine transporter autoradiography
7.2.7. Vesicular monoamine transporter 2
7.2.8. Quantification of steroids
7.2.9. Statistical analysis
7.3. Results
7.3.1. Neuroprotection experiment
7.3.2. Rescue experiment
7.4. Discussion
7.5. Acknowledgments
7.6. References
Chapitre 8 : Discussion et conclusion
8.1. Des composés neuroprotecteurs ayant plusieurs cibles pour contrer le développement d’une maladie neurodégénérative possédant une pathogénèse multiple
8.1.1. Les composés oestrogéniques
8.1.2. La progestérone
8.2. L’effet du vieillissement et de la ménopause sur les marqueurs dopaminergique et les fonctions cérébrales
8.3. L’utilisation de composés oestrogéniques et de la progestérone chez l’homme
8.4. Effets neuroprotecteurs chez les deux sexes
8.5. Le modèle
8.6. Conclusion
8.6.1. Contribution
8.6.2. Perspectives
Références
Revues de la littérature
