Table des matières
Introduction
Première partie : Compréhension de la maladie de Duchenne et de Becker au travers des modèles animaux
I. L’absence de la protéine dystrophine fonctionnelle et entière, responsable de la maladie de Duchenne
A. La protéine dystrophine
B. Le gène de la dystrophine et ses mutations
C. Le modèle souris mdx déficient en dystrophine
D. Des modèles primates déficients en dystrophine
E. Les modèles canins cDMD déficients en dystrophine
F. Les modèles rats déficients en dystrophine
G. La dystrophine chez les modèles chats
H. La dystrophine chez les modèles porcs
I. La dystrophine chez les modèles non-mammifères : drosophile, poisson-zèbre et Ceanorhabditis elegans
1. Le modèle Zebrafish, Danio rerio
2. Modèle Drosophile, Drosophila melanogaster
3. Modèle Ceanorhabditis elegans
II. Protéines associées à la dystrophine via le DGC, dont le rôle est précisé à l’aide des modèles animaux
A. D’autres protéines jouent un rôle similaire à la dystrophine
B. Rôles joués par l’Utrophine et l’Intégrine
C. Rôle joué par l’interaction dystroglycane/sarcoglycane-dystrophine
D. Interaction dystrobrévine/syntrophine-dystrophine
III. Physiopathologie comparée de la myopathie de Duchenne et de Becker
A. Les manifestations cliniques chez l’homme
B. Les manifestations cliniques chez le modèle souris mdx
C. Evolution du modèle souris pour approcher au mieux la clinique de l’homme
D. Les manifestations cliniques chez les modèles canins, cDMD
1. Modèle poisson-zèbre, Danio rerio
2. Modèle drosophile, Drosophila melanogaster
IV. D’autres organes atteints lors de myopathie de Duchenne et de Becker
A. L’atteinte cardiaque
B. L’atteinte du système nerveux central et périphérique
C. Atteinte des muscles lisses
D. Atteinte diaphragmatique
Deuxième partie : Thérapie génique pour traiter la maladie de Duchenne et de Becker à l’aide des différents modèles animaux
I. Les principes de la thérapie génique
A. Actualités sur la thérapie génique dans le cadre de la myopathie de Duchenne et de Becker
1. Objectifs de la thérapie génique
2. Principes du remplacement du gène de la dystrophine muté
3. Principes de réparation du gène de la dystrophine muté
B. Comment le gène de la dystrophine fonctionne-t-il ?
C. Détermination du niveau d’expression du gène nécessaire pour un effet thérapeutique
D. Traiter les précurseurs des cellules musculaires ?
E. Les réponses immunitaires cellulaires et humorales, un défi important
II. Le remplacement du gène défectueux de la dystrophine
A. Les fibres musculaires révertantes
B. Remplacement du gène défectueux par la séquence entière codant pour la dystrophine
C. Remplacement du gène défectueux de la dystrophine par de petits gènes artificiels
D. Traiter tous les muscles de l’organisme
III. La réparation du gène défectueux de la dystrophine
A. Les principes de la réparation du gène de la dystrophine
B. La réparation de l’ARNm transcrit du gène défectueux de la dystrophine
C. La réparation du gène défectueux de la dystrophine directement sur l’ADN
IV. La thérapie génique indépendante du gène de la dystrophine
A. Utilisation du gène de l’utrophine et de l’intégrin
B. Utilisation du gène SERCA (Sarco/endoplsamique reticulum calcium ATPase)
C. Utilisation du gène Galgt2
V. La thérapie génique chez l’homme suite aux résultats obtenus sur les modèles animaux
Troisième partie : Les autres thérapies développées grâce aux modèles animaux
I. Des thérapies qui s’attaquent aux conséquences cliniques des myopathies de Duchenne et de Becker
II. Réduction de l’inflammation
A. L’inflammation dans le cadre de la myopathie de Duchenne
B. L’utilisation des corticostéroïdes, effet anti-inflammatoire mais pas seulement
C. Des co-traitements aux stéroïdes, des exemples non-exhaustifs
III. Les antifibrotiques
IV. Inhibition de la myostatine pour augmenter la force musculair
Conclusion
Bibliographie
