Table des matières
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES ABRÉVIATIONS
INTRODUCTION
I.Les marqueurs phénotypiques
1.1. Définition d’un Cluster de Différenciation (CD
1.1.1 La création du terme CD
1.1.2 Évolutions dans l’établissement des CD
1.2 Utilisation des CD pour l’identification des cellules
1.2.1 Les anticorps monoclonaux à l’origine des CD
1.2.2 La cytométrie de flux
1.2.2.1 Utilisation de fluorochromes
1.2.2.2 Principe de la cytométrie de flux
1.2.2.3 Application de la cytométrie de flux
1.2.3 L’immunohistochimie
1.2.3.1 Principes de l’immunohistochimie
1.2.3.2 Applications de l’immunohistochimie
1.2.3.3 Immunohistochimie des organes lymphoïdes
1.2.3.3.1 Immunohistochimie de la moelle osseuse
1.2.3.3.2 Immunohistochimie du thymus
1.2.3.3.3 Immunohistochimie des noeuds lymphatiques
1.2.3.3.4 Immunohistochimie de la rate
1.2.3.3.5 Immunohistochimie des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses
1.3 Problèmes liés à la définition d’un CD pour l’extrapolation interspécifique
1.3.1 Existence des CD parmi les espèces animales de laboratoire
1.3.2 Expression des CD parmi les espèces animales de laboratoire
1.3.3 Anticorps monoclonaux parmi les espèces animales de laboratoire
1.4 Autres marqueurs : les cytokines sécrétées
1.4.1 Définition d’une cytokine
1.4.2 Rôle des cytokines pour l’activation et la différenciation des lymphocytes T helper
1.4.2.1 La catégorie Th1
1.4.2.2 La catégorie Th2
1.4.2.3 La catégorie Th17
1.4.2.4 La catégorie Treg
1.4.2.5 La catégorie Tfh
1.4.2.6 La catégorie Th22
1.4.2.7 Bilan
1.4.3 Rôle des cytokines dans la différenciation des lymphocytes B
II..Application à la lignée T
2.1 Origine et maturation des lymphocytes T
2.1.1 Le développement lymphocytaire T suit un fil conducteur commun au développement de tous les types lymphocytaires
2.1.2 Les lymphocytes T proviennent des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse
2.1.2.1 Présentation de la moelle osseuse
2.1.2.2 Présentation du développement lymphocytaire précoce (commun aux lignées B et T) et engagement au lignage T
2.1.3 Le développement des lymphocytes T prend place majoritairement dans le thymus
2.1.3.1 Présentation du thymus et migration des précurseurs T dans le thymus
2.1.3.2 Localisation des différents stades T dans le thymus, rôle du thymus dans la maturation T
2.1.4 Les stades de maturation T
2.1.4.1 Les thymocytes double-négatifs
2.1.4.2 Le pré-TCR
2.1.4.3 Les thymocytes double-positifs
2.1.4.4 Les processus de sélection dans la maturation des cellules T α:β restreintes au CMH, menant aux thymocytes simple-positifs
2.1.4.4.1 La sélection positive des thymocytes : le développement du répertoire des cellules T restreintes au CMH
2.1.4.4.2 La sélection négative des thymocytes : la tolérance centrale
2.1.4.5 Les lymphocytes T γ:δ
2.2 Présentation des catégories de lymphocytes T
2.2.1 Les cellules T cytotoxiques CD8
2.2.2 Les cellules T CD4+
2.2.2.1 Les cellules T helper effectrices
2.2.2.1.1 Les cellules Th1 et Th2
2.2.2.1.2 Les cellules Th17
2.2.2.1.3 Les cellules Tfh
2.2.2.1.4 Autres sous-populations de cellules T helper effectrices
2.2.2.2 Les cellules T régulatrices
2.2.2.2.1 Les cellules T régulatrices naturelles
2.2.2.2.2 Les cellules T régulatrices induites
2.2.2.2.2.1 Les cellules Tr1
2.2.2.2.2.2 Les cellules Th3
2.2.2.2.2.3 Cas particulier de l’IL-10
2.2.2.3 Régulation croisée de la différenciation des lymphocytes T helper
2.2.3 Les cellules NKT
2.2.4 Les cellules T mémoires
2.3 Phénotype de surface des lignées de cellules T
2.3.1 Les cellules T helper
2.3.1.1. Caractéristiques communes des populations de cellules T CD4+ helper chez la souris et l’homme
2.3.1.1.1. Le paradigme Th1/Th2
2.3.1.1.1.1. Origine historique du paradigme Th1/Th2
2.3.1.1.1.2. Différenciation des cellules Th1 et Th2
2.3.1.1.2. Les cellules Th17
2.3.1.1.3. Autres sous-populations de cellules T CD4+ helper
2.3.1.2. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez l’homme
2.3.1.2.1. Le paradigme des cellules Th1 et Th2
2.3.1.2.1.1. Approche historique du paradigme Th1/Th2
2.3.1.2.1.2. Expression des cytokines par les cellules Th1 et Th2
2.3.1.2.1.3. Expression des marqueurs de surface par les cellules Th1 et Th2
2.3.1.2.2. Les cellules Th17
2.3.1.2.3. Les cellules Th22
2.3.1.2.4. Les cellules Th9
2.3.1.2.5. Les cellules Tfh
2.3.1.3. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez la souris
2.3.1.3.1. Le paradigme des cellules Th1 et Th2
2.3.1.3.1.1. Approche historique du paradigme Th1/Th2
2.3.1.3.1.2. Expression des cytokines par les cellules Th1 et Th2
2.3.1.3.1.3. Expression des marqueurs par les cellules Th1 et Th2
2.3.1.3.2. Les cellules Th17
2.3.1.3.3. Les cellules Th22
2.3.1.3.4. Les cellules Th9
2.3.1.3.5. Les cellules Tfh
2.3.1.4. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez le rat
2.3.1.5. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez le chien
2.3.1.6. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez le porc
2.3.1.7. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez le macaque
2.3.2 Les cellules T cytotoxiques
2.3.2.1. Caractéristiques communes des populations de cellules T CD8+ chez la souris et l’homme
2.3.2.2. Détermination des cellules T CD8+ chez l’homme
2.3.2.2.1. Détermination des cellules T CD8+ cytotoxiques chez l’homme
2.3.2.2.1.1. Distinction entre les cellules T cytotoxiques par leur expression d’enzymes cytotoxiques
2.3.2.2.1.2. Distinction des sous-populations de cellules T cytotoxiques en fonction de leur profil cytokinique
2.3.2.2.1.2.1. Distinction des sous-populations Tc0, Tc1 et Tc2
2.3.2.2.1.2.2. Découverte de la nouvelle sous-population Tc17
2.3.2.2.2. Détermination des cellules T CD8+ régulatrices chez l’homme
2.3.2.2.2.1. Les cellules T régulatrices CD8+CD28-Foxp3
2.3.2.2.2.2. Les cellules T régulatrices CD8+CD28-Foxp3- sécrétrices d’IL-10
2.3.2.2.2.3. Les cellules T régulatrices CD8+CD57
2.3.2.2.2.4. Les cellules T régulatrices restreintes au HLA-E
2.3.2.2.2.5. Les cellules T régulatrices CD8+CD25+Foxp3
2.3.2.2.2.6. Autres sous-populations de cellules T régulatrices CD8+
2.3.2.3. Détermination des cellules T cytotoxiques chez la souris
2.3.2.3.1. Détermination des cellules T CD8+ cytotoxiques chez la souris
2.3.2.3.1.1. Distinction entre les cellules T cytotoxiques par leur expression d’enzymes cytotoxiques
2.3.2.3.1.2. Distinction des sous-populations de cellules T cytotoxiques en fonction de leur profil cytokinique
2.3.2.3.1.2.1. Distinction des sous-populations Tc0, Tc1 et Tc2
2.3.2.3.1.2.2. Découverte de la nouvelle sous-population Tc17
2.3.2.3.2. Détermination des cellules T CD8+ régulatrices chez la souris
2.3.2.3.2.1. Les cellules Treg CD8+ restreintes au Qa-1
2.3.2.3.2.1. Les cellules Treg CD8+ CD122+
2.3.2.4. Détermination des cellules T cytotoxiques chez le rat
2.3.2.5. Détermination des cellules T cytotoxiques chez le chien
2.3.2.6. Détermination des cellules T cytotoxiques chez le porc
2.3.2.7. Détermination des cellules T cytotoxiques chez le macaque
2.3.3 Les cellules T régulatrices
2.3.3.1. Caractéristiques communes des populations de cellules T régulatrices chez la souris et l’homme
2.3.3.1.1. Découverte d’une population de cellules T aux promesses thérapeutiques
2.3.3.1.2. Découverte des cellules T régulatrices induites
2.3.3.2. Détermination des cellules T régulatrices chez l’homme
2.3.3.2.1. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices des cellules T effectrices chez l’homme
2.3.3.2.1.1. Les marqueurs phénotypiques majeurs des cellules T régulatrices. 179
2.3.3.2.1.2. Autres marqueurs phénotypiques additionnels des cellules T régulatrices
2.3.3.2.1.3. Les marqueurs des cellules T naïves/mémoires exprimés par les cellules T régulatrices
2.3.3.2.2. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices naturelles et induites Foxp3+
2.3.3.2.3. Distinction phénotypique de deux sous-populations de cellules T régulatrices induites caractérisées par leur sécrétion de cytokines
2.3.3.2.3.1. Caractérisation phénotypique des cellules T régulatrices induites Tr1
2.3.3.2.3.2. Caractérisation phénotypique des cellules T régulatrices induites Th3
2.3.3.3. Détermination des cellules T régulatrices chez la souris
2.3.3.3.1. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices des cellules T effectrices chez la souris
2.3.3.2.1.1. Les marqueurs phénotypiques majeurs des cellules T régulatrices. 194
2.3.3.2.1.2. Autres marqueurs phénotypiques additionnels des cellules T régulatrices
2.3.3.2.1.3. Les marqueurs des cellules T naïves/mémoires exprimés par les cellules T régulatrices
2.3.3.3.2. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices naturelles et induites
2.3.3.3.3. Distinction phénotypique de deux sous-populations de cellules T régulatrices induites caractérisées par leur sécrétion de cytokines
2.3.3.3.3.1. Caractérisation phénotypique des cellules T régulatrices induites Tr1
2.3.3.3.3.2. Caractérisation phénotypique des cellules T régulatrices induites Th3
2.3.3.4. Détermination des cellules T régulatrices chez le rat
2.3.3.4.1. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices des cellules T effectrices chez le rat
2.3.3.4.2. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices naturelles et induites chez le rat
2.3.3.5. Détermination des cellules T régulatrices chez le chien
2.3.3.4. Détermination des cellules T régulatrices chez le porc
2.3.3.4. Détermination des cellules T régulatrices chez le macaque
2.3.4 Les cellules T mémoires
2.3.4.1. Caractéristiques communes des populations de cellules T mémoires chez la souris et l’homme
2.3.4.1.1. Mécanismes de sélection et de maintien des cellules T mémoires
2.3.4.1.2. Distinction de deux types de cellules T mémoires centrales selon leurs relations aux tissus lymphoïdes
2.3.4.1.3. Les deux modèles de développement des cellules T mémoires
2.3.4.2. Détermination des cellules T mémoires chez l’homme
2.3.4.2.1. Distinction phénotypique des cellules T naïves et des cellules T mémoires
2.3.4.2.2. Caractérisation des sous-populations de cellules T mémoires par combinaisons de marqueurs
2.3.4.2.2.1. Les sous-populations de cellules T mémoires CD8
2.3.4.2.2.1.1. Classification phénotypique des cellules T mémoires CD8+
2.3.4.2.2.1.2. Étude fonctionnelle des sous-populations de cellules T mémoires CD8+
2.3.4.2.2.2. Les sous-populations de cellules T mémoires CD4
2.3.4.2.2.2.1. Classification phénotypique des cellules T mémoires CD4+
2.3.4.2.2.2.2. Étude fonctionnelle des sous-populations de cellules T mémoires CD4+
2.3.4.2.2.2.3. Hétérogénéité des cellules T mémoires CD4+ mise en évidence par d’autres marqueurs
2.3.4.3. Détermination des cellules T mémoires chez la souris
2.3.4.3.1. Les cellules T naïves et les cellules T mémoires
2.3.4.2.2. Détermination des cellules précurseurs par des marqueurs d’activation
2.3.4.3.3. Classification phénotypique des cellules T mémoires CD8+
2.3.4.2.4. Classification phénotypique des cellules T mémoires CD4+
2.3.4.2.5. Hétérogénéité des cellules T mémoires récemment mise en évidence
2.3.4.4. Détermination des cellules T mémoires chez le rat
2.3.4.5. Détermination des cellules T mémoires chez le chien
2.3.4.6. Détermination des cellules T mémoires chez le porc
2.3.4.7. Détermination des cellules T mémoires chez le macaque
III. Application à la lignée B
3.1 Origine et maturation des lymphocytes B
3.1.1 Les lymphocytes B suivent le même fil conducteur de développement que les lymphocytes T
3.1.2 L’engagement au lignage B
3.1.3 Les stades de développement des lymphocytes B
3.1.3.1 Les stades pro-B et pré-B
3.1.3.2 Le pré-BCR
3.1.3.3 Les cellules B immatures
3.1.3.4 Les catégories de cellules B matures
3.1.3.5 Le développement B est modulé par des facteurs comme les cytokines, chémokines et hormones
3.1.3.6 La tolérance B
3.2 Présentation des catégories de lymphocytes B
3.2.1 Les catégories de cellules B
3.2.1.1 Les cellules B B-1
3.2.1.2 Les cellules B B-2
3.2.1.2.1 Les cellules B de la zone marginale
3.2.1.2.2 Les cellules B folliculaires
3.2.1.3 Les cellules B mémoires et les centres germinatifs
3.2.1.4 Les plasmocytes
3.2.1.5 Les cellules B B-10
3.2.2 Cellules B et réponse immunitaire
3.2.2.1 Antigènes thymo-dépendants et thymo-indépendants
3.2.2.2 Cellules B et signalisation TLR
3.2.2.3 Rôle des différentes catégories de cellules B dans la réponse immunitaire
3.3 Phénotype de surface des lignées de cellules B
3.3.1 Connaissances sur la souris et l’homme
3.3.1.1 Quelques bases sur les précurseurs B
3.3.1.2 Les marqueurs phénotypiques de surface commun aux différentes catégories de cellules B
3.3.1.2.1 Le BCR
3.3.1.2.2 Marqueurs de surface influençant la signalisation BCR
3.3.1.2.3 Autres marqueurs de surface
3.3.1.3 Connaissances sur les cellules B B-1
3.3.1.4 Connaissances sur les cellules B de la zone marginale
3.3.1.5 Connaissances sur les cellules B folliculaires
3.3.1.6 Connaissances sur les cellules B régulatrices
3.3.1.7 Connaissances sur les cellules B mémoires
3.3.1.8 Connaissances sur les plasmocytes
3.3.1.9 La classification Bm des cellules B périphériques
3.3.1.10 Quelques découvertes récentes
3.3.2 Connaissances chez le rat
3.3.3 Connaissances chez le chien
3.3.4 Connaissances chez le porc
3.3.5 Connaissances chez le macaque
IV.Exemples d’utilisation
4.1 Exemple pharmaceutique: le TGN1412
4.1.1 L’origine du TGN1412
4.1.1.1 Le rôle de CD28 au sein du concept d’activation à deux signaux des lymphocytes
4.1.1.2 Création du TGN1412
4.1.2 Développement du TGN1412 chez des modèles animaux
4.1.2.1 Découvertes prometteuses des superagonistes du CD28 chez les rongeurs
4.1.2.2 Études pré-cliniques du TGN1412 rassurantes
4.1.3 Essais cliniques du TGN1412 chez l’homme
4.1.3.1 La catastrophe du TGN1412
4.1.3.2 Recherche des explications de la catastrophe du TGN1412
4.2 Exemple médical : la dermatite atopique
4.2.1 La dermatite atopique chez l’homme
4.2.1.1 Épidémiologie et manifestation clinique de la dermatite atopique
4.2.1.2 Pathogénèse de la dermatite atopique
4.2.1.2.1 Facteurs génétiques
4.2.1.2.2 Facteurs environnementaux et de l’hôte
4.2.1.2.3 Dysfonctionnement de la barrière cutanée
4.2.1.2.4 Dérégulation de la réponse immunitaire
4.2.2 Apport des modèles animaux
4.2.2.1 Les modèles murins de la dermatite atopique
4.2.2.1.1 Modèles de dermatite atopique induits par sensibilisation épicutanée
4.2.2.1.2 Modèles transgéniques de dermatite atopique
4.2.2.1.3 Modèles spontanés de dermatite atopique
4.2.2.2 Le modèle canin de la dermatite atopique
4.2.2.2.1 Les caractéristiques de la dermatite atopique canine
4.2.2.2.2 Apport du modèle canin dans la compréhension du développement de la dermatite atopique
4.2.2.2.2.1 Modèle canin et exposition aux allergènes
4.2.2.2.2.2 Modèle canin et dysfonctionnement de la barrière cutanée
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
