Table des matières
Introduction générale
Partie théorique
Chapitre I
I- Le KRN7000
I-1. Origine du KRN 7000
I-2. Découverte des propriétés biologiques du KRN7000
II- Complexation avec le CD1d
II-1. La glycoprotéine CD1d
II-2. Complexe Ligand/CD1d
III- Interaction avec les cellules NKTi
III-1. Les cellules NKTi
III-2. Principales interactions du complexe CD1d/GalCer avec le TCR
IV- Evènements suivant l’activation des cellules NKTi
V- Relation structure/activité
V-1. Modification de la partie osidique
V-2. Modification du squelette du sucre
V-3. Nature et configuration de la liaison glycosidique
V-3.1. Configuration de la liaison glycosidique
V-3.2. Nature de la liaison glycosidique
V-4. Modification de la partie céramide
V-4.1. Modification des chaînes lipidiques.
V-4.2. Nature et configuration du céramide
V-4.3. Transformation de la fonction amide
V-5. Les analogues contraints au niveau de la partie céramide
Chapitre II
I- Rappels sur l’hétérocycloaddition [4+2] à demande inverse
I-1. Régiosélectivité
I-2. Stéréosélectivité
I-3. Activation par un acide de Lewis
I-4. Contrôle de la configuration absolue
I-4.1. Diénophiles chiraux oxa-substitués
I-4.2. Diénophiles chiraux aza-substitués
II- Nos travaux
II-1. Rétrosynthèse
II-2. Synthèse des diénophiles
II-2.1. Diénophile avec comme auxiliaire chiral le mandélate de n-butyle
II-2.2. Diénophile avec comme auxiliaire chiral la (R)-5-éthyl-1,3-oxazolidin-2-one.
II-3. Synthèse de l’hétérodiène
II-4. Hétérocycloaddition
II.4.1. Etude de la réaction avec le diénophile 2.52a
II.4.2. Détermination de la stéréochimie des deux cycloadduits majoritaires
II.4.3. Cycloadditions avec les autres diénophiles
Chapitre III
I- Formation du diol
I-1. Réduction de la fonction ester des cycloadduits
I-2. Réaction d’hydroboration/oxydation
II- Formation de l’hemiacétal
II-1. Protection du diol
II-2. Synthèse de l’acétal
III- Synthèse de la lactone
III-1. Oxydation directe de l’acétal
III-2. Formation de la lactone via une oxydation du lactol
III-2.1. Synthèse du lactol
III-2.2. Oxydation du lactol
IV- Formation du lactame
IV-1. Méthodes directes
IV-2. Méthodes indirectes
IV-2.1. A partir d’un acétal cyclique
IV-2.2. A partir d’une lactone
Conclusion et perspectives
Partie expérimentale
I- Généralités
II- Synthèse des diénophiles chiraux oxa-substitués
II-1. (R)-2-hydroxy-2-phénylacétate de butyle 2.12
II-2. Acétate d’oct-1-ényle 2.17c.
III- Synthèse des aldéhydes 2.14
III-1. 1,12- Dodécanedioate de méthyle 2.32.
III-2. Monométhy1ester de l’acide dodécanedioïque 2.34
III-3. 2-oxacyclotridécanone 2.37.
III-4. 12-hydroxydodécanoate de méthyle 2.35.
III-5. 12-(p-toluènesulfonyloxy)-dodécanoate de méthyle 2.42.
III-6. 1-bromotétradécane 2.43.
III-7. Acide 12- bromododécanoïque 2.45.
III-8. 12-bromododécan-1-ol 2.50.
III-9. 12-hydroxydodécyl-4-méthylbenzenesulfonate 2.51.
III-10. Hexacosan-1-ol 2.23c.
III-11. Procédure générale de synthèse des aldéhydes 2.14 b et 2.14 c
III-11.1.Tétradécanal 2.14b.
III-11.2 Hexacosanal 2.14c.
IV- Synthèse des diénophiles 2.52
IV-1. (4R)-4-éthyl-1,3-oxazolidin-2-one 2.22.
IV-2. Procédure générale pour la synthèse des diénophiles 2.52.
IV-2.1. (4R, 1E)-4-éthyl-3-(oct-1-ényl)-1,3-oxazolidin-2-one 2.52a.
IV-2.2. (4R, 1E)-4-éthyl-3-(tétradéc-1-ényl)-1,3-oxazolidine-2-one 2.52b.
IV-2.3. (4R,1E)-4-éthyl-3-(hexacosan-1-ényl)-1,3-oxazolidin-2-one 2.53c.
V- Synthèse de l’hétérodiène
V-1. 2-(triméthylsilyloxy)-acrylate de méthyle 2.54.
V-2. Procédure générale pour la synthèse des acétals.
V-2.1. 1,1-diméthoxytétradécane 2.15b.
V-2.2. 1,1-Diméthoxyhexacosane 2.15c.
V.3. 4-méthoxy-2-oxoheptadécanoate de méthyle 2.57
V.4. (E)-2-oxoheptadéc-3-énoate de méthyle 2.58.
VI- Réactions d’hétérocycloaddition
VI.1 Protocole général pour la réaction d’hétéro-Diels-Alder catalysée par l’Eu(fod)
Résumé
Abstract
Bibliographie
