Prise en charge urologique

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ETIOPATHOGENIE

L’hyperoxalurie primitive de type 1 est la conséquence d’un déficit ou d’un défaut d’activité d’une enzyme péroxymale hépatique, l’alanine-glyoxylate aminotransférase (AGT), une protéine de 392 acides aminés. Cette enzyme a pour rôle de catalyser la transamination intra péroxymale du glyoxylate en glycine avec l’alanine comme donneur d’amine. Cette transamination se fait à l’aide du phosphate de pyridoxine qui agit comme co-facteur. Le gène codant pour l’AGT est localisé sur le chromosome 2 (2q37.3) et est constitué de 11 exons. De nombreuses mutations (plus de 178) ont été décrites avec une fréquence très variables selon les populations [3].
Dans l’hyperoxalurie primitive de type 1, soit l’AGT est produite par les peroxysomes en quantité insuffisante, soit elle est délocalisée dans la mitochondrie ce qui la rend inefficace. Ainsi le glyoxylate non métabolisé sera oxydé en oxalate ou réduit en glycolate éliminés en excès dans les urines (Figure 1) [1,3,4]. Filtré par les glomérules, l’oxalate est sécrété par les tubules et éliminé sous forme d’oxalate de calcium insoluble dans l’urine. L’excrétion urinaire normale d’oxalate est inférieure à 0,5 mmol/1,73m2/24h. En cas d’hyperoxalurie primitive, elle est généralement supérieure à 1 mmol/1,73m2/24h. A cette concentration, l’urine est sursaturée en oxalate de calcium ce qui favorise la formation de complexes et de cristaux d’oxalate de calcium au sein des lumières tubulaires [8]. Les cristaux insolubles peuvent se lier à la surface des cellules tubulaires, permettant l’agrégation des cristaux en lithiases urinaires. Les cristaux peuvent être incorporés par les cellules tubulaires ou migrer dans l’interstitium rénal (néphrocalcinose). La progression de l’inflammation et de la fibrose interstitielle liées à la néphrocalcinose et aux lithiases urinaires, ainsi qu’à leurs éventuelles complications (infection et obstruction urinaire) conduisent à l’insuffisance rénale progressant vers un stade terminal [8]. Lorsque le DFG devient inférieur à 30-40 ml/min/1.73m², l’excrétion urinaire d’oxalate devient insuffisante de telle sorte que la concentration plasmatique d’oxalate augmente et peut rapidement atteindre le seuil de sursaturation de l’oxalate de calcium. Alors que la concentration plasmatique normale d’oxalate se situe entre 1 et 6 µmol/l, des niveaux supérieurs à 30 µmol/l peuvent être atteints [1,3,8]. Des dépôts d’oxalate de calcium systémiques apparaissent alors et constituent l’oxalose proprement dite. Ces dépôts extra-rénaux concernent essentiellement la rétine, le muscle cardiaque, la paroi des vaisseaux, les os, les articulations, la peau, la thyroïde et le système nerveux central [1,3,8,12].
L’hyperoxalurie primitive de type 2 est causée par un déficit en glyoxylate réductase-hydroxypyruvate réductase (GRHPR), qui catalyse la réduction du glyoxylate en glycolate et hydroxypyruvate en D-glycérate. La GRHPR a une large distribution tissulaire, mais elle est principalement intrahépatique, présent essentiellement dans le cytosol des hépatocytes et dans une moindre mesure dans les mitochondries. Lorsqu’il y a une carence en GRHPR, la lactate déshydrogénase métabolise le glyoxylate accumulé en oxalate et l’hydroxypyruvate en l-glycérate (Figure 1) [1,3,4,11].

SIGNES

TDD :

Hyperoxalurie primitive de type 1 dans sa forme commune (numéro OMIM 259900) :
L’hyperoxalurie primitive de type 1 peut se manifester à tout âge. L’âge médian des premiers symptômes est de 5 à 6 ans avec des extrêmes de la naissance à plus de 60 ans [1,4].

Circonstances de découverte

– Fortuite à l’occasion d’un bilan urinaire
– Recherche systématique : devant toute lithiase urinaire associée ou non à une néphrocalcinose ; dans une famille où un cas a été diagnostiqué
– Complications : infection ou obstruction des voies urinaires ; insuffisance rénale chronique terminale ; récidive après transplantation rénale [1,3,4,8,11,13].

Présentation clinique

Tant que le DFG est supérieur à 40 ml/mn/1,73m², les symptômes sont presque toujours en rapport avec une lithiase urinaire : coliques néphrétiques, hématurie macroscopique, pyurie, obstruction des voies urinaires et émission de calcul éventuellement [1,4]. A ce stade, l’ASP peut mettre en évidence des lithiases radio-opaques très denses souvent bilatérales de nombre, de taille et de siège variables quelques fois associés à une néphrocalcinose très évocatrices de la maladie [4]. En dessous de 40 ml/mn/1,73m², une rétention systémique d’oxalate de calcium se produit intéressant en dehors des reins, les parois des vaisseaux sanguins et les os (Figure 2A). L’oxalose peut également affecter les articulations, la rétine (Figure 2B), la peau (Figure 2C), la moelle osseuse, le cœur et le système nerveux central. Le développement de la cardiomyopathie et des troubles de la conduction, des maladies vasculaires avec des nécroses distales fréquentes, de la rétinopathie, de la synovite ou d’une importante maladie osseuse remodelante avec fractures spontanées et résistance à l’érythropoïétine sont autant de complications sévères conduisant à une mortalité précoce [1,3,4,11]. Les différents dépôts d’oxalate de calcium dépendant du réseau artériel sont résumés dans le Tableau 1.

investigations complémentaires

Recherche de consanguinité parentale
L’hypothèse d’une maladie autosomique récessive devant des lithiases urinaires récidivantes et une néphrocalcinose doit faire rechercher rigoureusement une consanguinité parentale [1].
Biologie
• Oxalémie
Les valeurs d’oxalate sérique restent normales jusqu’à ce que le débit de filtration glomérulaire tombe en dessous d’environ 45 ml/min/1,73m². Compte tenu de la large gamme de valeurs, il n’y a pas de seuil fiable pour établir le diagnostic. Pour des valeurs supérieures à 50 μmol/l, la maladie doit être suspectée et des valeurs supérieures à 100 μmol/l sont très évocatrices d’hyperoxalurie primitive [11].
• Oxalurie des 24 heures
L’oxalurie est la première étape du diagnostic de l’hyperoxalurie primitive. L’oxalurie supérieure à 45 mg/jour (> 0,5 mmol/1,73m²/jour) dans au moins deux échantillons d’urine sur 24 heures est typique d’une hyperoxalurie primitive, une fois que les causes d’hyperoxaluries secondaires ont été exclues (cf diagnostic différentiel). Les échantillons supérieurs à 80-90 mg/jour sont très évocateurs d’hyperoxalurie et ne nécessitent pas souvent un deuxième dosage [1,4,11].
• Glycolaturie des 24 heures
Des taux élevés de glycolate urinaire sont typiques d’hyperoxalurie primitive de type 1 même si leur spécificité diagnostique et leur sensibilité sont faibles. Des taux de glycolate urinaire supérieurs à 45 mg/jour (> 0,5 mmol/1,73 m²/jour) sont souvent retrouvés dans l’hyperoxalurie primitive de type 1 [1,11].
• Oxalurie/Créatinurie ou Glycolaturie/Créatinurie sur un échantillon
Chez les nourrissons et les jeunes enfants, chez lesquels la collecte d’urine est difficile, un échantillon isolé le matin peut suffir en faisant le rapport entre les concentrations urinaires d’oxalate ou de glycolate et de créatinine. Ces résultats doivent être interprétés en fonction de valeurs de référence pour l’âge du patient (Tableau 2) [1,4,11].

Formes cliniques

1. Autres formes cliniques de l’hyperoxalurie primitive de type 1 [1,11,12] :
a. Une forme particulièrement grave de l’enfant dont les premiers symptômes apparaissent généralement durant la première année de vie. A ce stade de la vie, l’immaturité de l’appareil urinaire est telle que l’importance de la production hépatique d’oxalate ne peut être résolue par l’excrétion urinaire.
Ainsi s’installe une insuffisance rénale dont la progression est extrêmement rapide aboutissant au stade terminal vers l’âge de 3 ans dans 80% des cas.
b. Une forme marquée par la survenue répétée de lithiases urinaires associée à une altération progressive de la fonction rénale durant l’enfance ou l’adolescence.
c. Une forme tardive révélée à l’âge adulte avec émission de nombreux calculs.
d. Une forme infraclinique chez des sujets appartenant à une famille où un cas index a été identifié.
2. Hyperoxalurie primitive de type 2 (numéro OMIM, 260000)

Présentation clinique

Les manifestations cliniques sont beaucoup moins sévères et se limitent souvent à une lithiase urinaire récidivante. Les infections urinaires, la néphrocalcinose ainsi que l’insuffisance rénale sont plus rares que dans l’hyperoxalurie primitive de type 1 [1,4,11].

Investigations complémentaires

 Dosage de L-glyceraturie
Même si ce n’est toujours pas le cas, l’augmentation de la L-glycératurie est très spécifique à l’hyperoxalurie primitive de type 2 [1,3,4,11].
 Mesure de l’activité enzymatique du GRHPR
La preuve de l’existence d’une hyperoxalurie primitive de type 2 peut être obtenue en mesurant l’activité du GRHPR après une biopsie hépatique mais aussi au niveau des globules rouges et des cellules mononuclées du sang [1,4].
 Etude génétique
Tant qu’elle est possible, l’analyse génétique est préférable et peut constituer un apport inestimable dans la recherche de cette maladie. Le gène codant pour le GRHPR est localisé au niveau du chromosome 9 et comporte 9 exons. Une trentaine de mutations ont été rapportées dans la littérature et dont les plus fréquentes sont Gly165Asp et delG codon 35 [1,3,4].
En dehors de ces examens que nous venons d’énumérer, aucune autre investigation ne permet de faire la distinction entre l’hyperoxalurie primitive de type 1 et l’hyperoxalurie primitive de type 2.
3. Hyperoxalurie primitive de type 3 (numéro OMIM, 613616) :
L’hyperoxalurie primitive de type 3 est la moins grave et peut être silencieuse ou limitée à la formation de calculs, voire s’améliorer au fil du temps.
Alors que l’hyperoxalurie persiste dans l’hyperoxalurie primitive de type 3, la néphrocalcinose et l’insuffisance rénale chronique sont rares et l’oxalose systémique n’a pas encore été rapportée [1,3,11].

Evolution

En raison du handicap secondaire à l’atteinte ostéoarticulaire et aux nombreuses complications possibles, l’évolution de l’atteinte systémique est responsable d’une altération progressive de la qualité de vie. Ainsi l’oxalose intègre le groupe des maladies à expression rénale les plus graves, tant en termes de morbidité que de mortalité. Cela est particulièrement vrai dans les pays en développement du fait de la fréquence accrue en cas de consanguinité, du retard diagnostique et de l’absence de possibilités thérapeutiques adaptées [1,11].

DIAGNOSTIC

Diagnostic positif

Le diagnostic d’hyperoxalurie primitive doit être envisagé sur des arguments cliniques et radiologiques notamment l’association de lithiases rénales généralement bilatérales et récidivantes – néphrocalcinose – insuffisance rénale. L’interrogatoire concernant les antécédents familiaux permet de retrouver une consanguinité parentale. Les arguments diagnostiques complémentaires sont :
• Cristallurie : Oxalate de calcium monohydraté (whewellite) avec un volume cristallin ≥ 200/mm³
• Oxalurie > 0,5 mmol/1,73m²/24h ou Oxalurie/Créatinurie > 0,10 mmol/mmol
• Glycolaturie pour le type 1 et la L-glycératurie pour le type 2
• Mutations du gène AGXT (Nombre > 178), du gène GRHPR (Nombre : 30) ou du gène codant pour HOGA (Nombre : 19)
• Diagnostic prénatal
Pour l’hyperoxalurie primitive, il n’existe pas à ce jour de marqueur biologique ou échographique spécifique permettant de faire un diagnostic anténatal. Dès la 10-12ème semaine d’aménorrhée, on peut réaliser un prélèvement de villosités choriales ou une ponction de liquide amniotique vers la 16ème semaine d’aménorrhée afin de rechercher une mutation génétique [1,2,3,4,11,12,13].

Diagnostic différentiel

Lithiases et/ou néphrocalcinoses

Les principales causes de lithiases et/ou de néphrocalcinoses sont énumérées dans le tableau 4 ainsi que leurs particularités diagnostiques [16].

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

Buts

– Augmenter en permanence la solubilité de l’oxalate de calcium
– Réduire ou au mieux arrêter la production hépatique d’oxalate
– Prévenir et/ou traiter les complications de la maladie rénale chronique V.2 Moyens et indications

Traitement conservateur

 Mesures hygiéno-diététiques – Hydratation
Afin de diluer les urines en permanence et d’assurer une solubilisation de l’oxalate de calcium, un apport hydrique abondant (environ 2 à 3L/m²/24h), bien réparti sur les 24h est nécessaire. Cependant, il faut éviter d’alcaliniser les urines car cela peut favoriser la précipitation du phosphate et aggraver ainsi le tableau. Le pH doit alors être maintenu entre 6,2 et 6,8. Un apport hydrique par sonde nasogastrique, par gastrotomie ou par voie i.v. peut être nécessaire chez les jeunes enfants.
Les autres moyens du traitement ne seront efficaces que si cette hydratation est bien conduite au préalable [1,2,3,4,8,11].
– Diététique
La limitation des aliments riches en oxalate s’avère inutile dans l’hyperoxalurie primitive car cet oxalate exogène est négligeable devant la surproduction endogène d’oxalate. Mais cependant, il est conseillé de réduire les apports en chocolat, thé, rhubarbe, oseilles, épinards etc, notamment au stade 5 de la maladie rénale chronique. Il est également conseillé d’éviter toute supplémentation en vitamine C car ce dernier peut être métabolisé directement en oxalate. En revanche l’apport en calcium ne doit pas être restreint car il se lie à l’oxalate en formant des complexes insolubles qui sont éliminés par la suite par voie intestinale [1,3,4,11].
 Inhibiteurs de la cristallisation
– Citrate de potassium : il forme des complexes avec le calcium, ce qui diminue la précipitation d’oxalate de calcium et l’acidité urinaire. Une dose quotidienne de citrate de potassium de 0,1 à 0,15 g/kg est recommandée. En cas d’insuffisance rénale, le citrate de potassium doit être remplacé par le citrate de sodium.
– Orthophosphate: il peut être administré à des doses de 30-40 mg/kg/jour.
– Magnésium : il inhibe la minéralisation et réduit en outre l’absorption d’oxalate lorsqu’il est administré avec de la nourriture. La dose recommandée est de 500 mg/jour/m² [1,11].
L’utilisation d’analogues de la vitamine D peut avoir un effet néfaste sur ces patients, car augmente l’absorption du calcium et, par conséquent, la sursaturation en oxalate de calcium [11].
 Pyridoxine
Indiquée dans l’hyperoxalurie primitive de type 1, la pyridoxine doit être testée systématiquement et de manière précoce car elle permet de réduire l’oxalurie dans un tiers des cas. La dose initiale recommandée est de 5 mg/kg/j pouvant être augmentée par pallier de 5 mg/kg tous les mois jusqu’à une dose maximale de 20 mg/kg/j. Elle est considérée comme efficace si elle permet une réduction de plus 30% de l’oxalurie. Les patients porteurs des mutations G170Arg et Phe152Ile répondent généralement bien à la pyridoxine et présente un meilleur pronostic rénal [1,3,4,11].
 Diurétiques
Le furosémide permet d’augmenter le débit urinaire mais présente malheureusement un effet calciurétique. En revanche, Les thiazidiques (en combinaison avec le citrate de potassium) peuvent être un complément utile réduisant la calciurie tout en augmentant le volume urinaire [1,11].
 Oxalobacter formigenes
La colonisation intestinale avec Oxalobacter formigenes, une bactérie anaérobie saprophyte qui dégrade l’oxalate, a montré des résultats prometteurs dans des modèles de rats atteints d’hyperoxalurie et dans certaines études pilotes sur des patients. Dans ces modèles de rats avec des régimes à forte teneur en oxalate, Oxalobacter formigenes réduit l’oxalurie de manière très significative. Il a également été observé que Oxalobacter formigenes interagit avec la muqueuse colique, favorisant l’excrétion – sécrétion d’oxalate du sang vers l’intestin [11].

Prise en charge urologique

La prise en charge urologique est très complexe dans l’hyperoxalurie primitive en raison de la présence concomitante d’une néphrocalcinose. Le traitement par lithotripsie implique le risque d’appliquer des ondes de choc aux zones de néphrocalcinose. La chirurgie ouverte n’est pas non plus recommandée en raison du risque de dégâts parenchymateux pouvant altérer la fonction rénale. Ainsi, la prise en charge par urétéroscopie est généralement le traitement de choix lorsqu’elle est accessible. A défaut de celle-ci, la pose de sonde double J permet de soulager les patients souffrant de coliques néphrétiques répétées et de préserver leur fonction rénale [1,3,11].

Epuration extra-rénale

Au stade 5 de la MRC, la plupart des mesures thérapeutiques précitées deviennent inefficaces et l’épuration extra-rénale doit être envisagée même si plusieurs auteurs rapportent que la dialyse n’est pas très efficace pour maitriser la surproduction hépatique d’oxalate. En effet, malgré le fait que l’oxalate soit une petite molécule facilement filtrable, la quantité d’oxalate produite par le foie peut être significativement plus élevée (350-600 mg/dl par jour) que la capacité de clairance de l’hémodialyse conventionnelle (80-180 mg/dl chez l’adulte), résultant en un dépôt quotidien d’oxalate de calcium de 180 à 360 mg/jour. Les membranes de grande surface, de type polysulfone ou de type triacétate de cellulose à haute perméabilité permettent une meilleure épuration de l’oxalate. Idéalement, les concentrations sériques doivent être maintenues en dessous de 30 μmol/l afin de limiter la progression de l’oxalose. De ce qui est rapporté dans la littérature, il semble que pour atteindre l’équilibre en hémodialyse, les séances devraient être étendues à 13 – 15 heures, ce qui reste impossible [1,3,4,11].
Pour ce qui concerne la dialyse péritonéale, elle peut être intéressante si combinée à l’hémodialyse quotidienne notamment chez l’enfant. Cette association permet généralement une épuration efficace de l’oxalate même si elle est responsable d’une moins bonne qualité de vie du fait de la lourdeur du traitement [1].

Transplantation d’organe

Afin d’éviter toute forme de dialyse qui n’est très adaptée à l’hyperoxalurie primitive, la transplantation d’organe doit être envisagée dès le stade 3B de la maladie rénale chronique [2].
o Rénale
En dehors des patients porteurs de mutations pyridoxo-sensibles, la transplantation rénale isolée est contre-indiquée en raison du risque accru de récidive sur le transplant rénal [1,4,11]. Pour ces sujets porteurs de mutations pyridoxo-sensibles, une transplantation rénale isolée associée à une supplémentation ininterrompue de pyridoxine peut être envisagée [1].
o Hépatique
Si réalisée suffisamment tôt, la greffe hépatique permet de corriger de façon définitive le déficit enzymatique et de prévenir l’oxalose systémique. Cependant, il convient de bien définir le moment idéal pour réaliser cette greffe étant donné le risque non négligeable inhérent à cette intervention [4].
o Combinée hépatique et rénale
Afin de remplacer l’organe biochimiquement défectueux (foie) et l’organe endommagé sur le plan physiopathologique (rein), la transplantation combinée foie-rein s’est révélée être le seul moyen efficace au stade d’insuffisance rénale non terminale. Avec cette greffe combinée, la production d’oxalate se normalise immédiatement mais l’hyperoxalurie persiste jusqu’à ce que tout l’oxalate accumulé ait été éliminé et par conséquent les résultats sont d’autant plus satisfaisants que la fonction rénale résiduelle est encore importante [4,5,17]. La greffe combinée foie-rein représente les deux tiers de l’ensemble des indications pédiatriques de greffe combinée en Europe. En 2000, 98 transplantations combinées ont été rapportées, avec une survie moyenne des greffons de 65% à 10 ans [1,17].
Une Transplantation hépatique et rénale simultanée semble être la stratégie la plus logique pour les patients atteints de maladie rénale chronique stade 4 et les patients présentant le stade 5 avec un stockage d’oxalate systémique non encore significatif [2,5].
Pour les patients présentant le stade 5 de la maladie rénale chronique avec une oxalose avancée, les chances de reprise de fonction et la survie du greffon rénal sont compromises en raison de l’exposition de ce dernier à l’élimination massive et brutale d’oxalate dès le déclampage vasculaire. Ainsi, le risque de lithiases rénales et de néphrocalcinose est malheureusement transposé au greffon rénal. Pour ces patients, une procédure séquentielle en trois temps (transplantation hépatique dans un premier temps, puis dialyse jusqu’à ce que l’oxalate ait été suffisamment éliminé du corps : oxalémie < 50 µmol/l, suivie de la transplantation rénale) pourrait être une bonne alternative [1,2,5]. À ce jour, en raison de l’expérience limitée, il n’y a aucune preuve qui appuie cette approche, mais il existe une forte justification biochimique. Par conséquent, même dans les pays développés, il est recommandé de discuter de la stratégie de transplantation avec des experts et de collecter des informations dans de grandes bases de données [2].

Perspectives

Il existe des projets de recherche fondamentale passionnants, y compris le développement de molécules chaperonnes capables de stabiliser l’AGT mutante, la transplantation d’hépatocytes en utilisant des cellules provenant soit d’un foie normal, soit de cellules hépatiques du patient virales transduites ex vivo pour exprimer l’AGT. Ces approches thérapeutiques sont actuellement développées chez des souris knock-out transgéniques humanisées ou dans des lignées de cellules de mammifères transformées, mais pas encore accessibles aux humains [2].
L’utilisation de Pyridoxamine capable de chélater les précurseurs de l’oxalate ainsi que la thérapie génique ont permis d’obtenir des résultats encourageants même si elles présentent quelques limites [1].

Table des matières

LISTE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
I. Epidémiologie
II. Etiopathogénie
III. Signes
III.1 Type de description
III.2 Formes cliniques
III.3 Evolution
IV. Diagnostic
IV.1 Positif
IV.2 Différentiel
V. Prise en charge
V.1 Buts
V.2 Moyens et indications
V.2.1 Traitement conservateur
V.2.2 Prise en charge urologique
V.2.3 Epuration extra-rénale
V.2.4 Transplantation d’organes
V.2.5 Perspectives
DEUXIEME PARTIE
I. Cas clinique
II. Discussion
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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