Prise en charge thérapeutique du RPs avec ou sans MAI associée

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Paraclinique

Biologie

Un syndrome inflammatoire biologique , caractérisé par l’élévation d’au moins 2 protéines de  l’inflammation (CRP, fibrinogène, VS) est présent dans 40% des cas, l’augmentation de la CRP est corrélée à la sévérité de l’atteinte articulaire (5).
Le facteur rhumatoïde est négatif dans près de 90% des cas(5). Positif, l’évaluation clinique et l’imagerie seront primordiales pour déterminer s’il s’agit d’un RPs ou d’une polyarthrite rhumatoïde qui constitue le principal diagnostic différentiel.
La détection des anticorps anti nucléaires (AAN) est fréquemment positive, chez 52% des patients avant toute biothérapie. La détection est augmentée après un traitement anti TNF avec positivation pour 55% des patients initialement négatifs (12).

Imagerie

Radiographie

Elles montrent classiquement l’association de :
‐ Lésions destructrices (ostéolyse, érosion marginale, pincement articulaire) pouvant aboutir à l’aspect en « pointe de crayon ».
‐ Lésions reconstructrices (hyperostose, appositions périostées, enthésophyte, ankylose).

IRM

L’IRM peut retrouver une ostéolyse focale, une synovite ou un œdème osseux détecté par la séquence T2 STIR. Cette séquence est utilisée pour la suppression du signal provenant de la graisse.

Echographie / Doppler

Elle peut être utile pour identifier une synovite, une hyperhémie, une ténosynovite, des enthésophytes et/ou une ostéolyse précoce.

Sacroiliite radiologique

Elle peut être identifiée par TDM ou IRM, l’IRM étant l’examen montrant le plus précocement l’atteinte inflammatoire, permettant notamment de voir l’inflammation des parties molles. Elle repose sur la validation des critères de New York modifiés (tableau 1) qui évaluent l’intensité des signes radiologiques. Elle est retenue devant un score 2 bilatéralement ou 3 unilatéralement(13).

Physiopathologie

Facteurs environnementaux

Il a été démontré que la présence de traumatismes articulaire ou osseux augmentait les chances de survenue d’un RPs chez les patients psoriasiques, HR 1.5(14).
Chez les patients présentant un psoriasis cutané, l’obésité est un facteur de risque identifié associé au développement d’un RPs, OR 1.1 (15,16)
De la même façon, certaines caractéristiques du psoriasis cutané sont associées à la survenue d’un rhumatisme : une atteinte cutanée sévère, des localisations génitales, au scalp ou inversées, l’onychopathie et le phénomène de Koebner.

Facteurs génétiques

Le RPs est une maladie polygénique hautement héritable. Le Recurrence risk ratio (définit par la probabilité de développer la maladie dans la fratrie par rapport à la population générale) est à 27 (17), ce qui est plus élevé que le risque de récurrence de la polyarthrite rhumatoïde ou du psoriasis.
Le psoriasis et le RPs sont associés avec les allèles du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de type 1. Le CMH est un groupe de molécule servant à la reconnaissance des marqueurs du soi, qui présentent les antigènes aux lymphocytes T, les molécules du CMH sont codées par les gènes du locus human leucocyte antigen (HLA).
Lorsque les sujets atteints de RPs étaient comparés aux psoriasis cutané, HLA‐B27 était responsable du plus grand risque associé au RPs, suivi par B38 et B39(18). L’expression de B38 et B39 est corrélé à un phénotype périphérique de l’atteinte rhumatologique.
Environ 15% des patients présentant un RPs expriment le HLA B27(5) et son expression est associée à un phénotype axial de la maladie. Le HLA B51 entraîne un phénotype axial de la maladie.
Environ 25% des patients expriment le HLA C*W06(19), c’est un facteur de risque pour le psoriasis et le RPs avec une maladie se caractérisant par une atteinte cutanée plus floride, un début plus précoce et un phénotype périphérique.
Le séquençage du génome des patients présentant un RPs a observé des polymorphismes sur le récepteur de l’Interleukine (IL) 23 et de l’IL 12 (20), acteurs majeurs de la polarisation TH17 des lymphocytes, et également des polymorphismes sur les gènes régulant la voie NF KB (TNIP 1, TNFAIP 3), activateur transcriptionnel de cytokines pro‐inflammatoires (21).

Facteurs cellulaires

L’étude du liquide articulaire montre un rôle central de l’IL‐23 et de la polarisation TH17 des lymphocytes T (22).
L’IL‐23 est composée de 2 sous unités, la p40 commune avec l’IL‐12 et la p19 spécifique de l’IL‐23. Elle module la différenciation des lymphocytes TH17.
La polarisation TH17 est caractérisée par la production d’IL 17. Elle joue un rôle prépondérant dans le processus inflammatoire et le recrutement des polynucléaires neutrophiles par la sécrétion de cytokines pro‐inflammatoires : IL‐17, IL‐21 et IL‐22.
TH 17 (figure 1) :
‐ Au niveau cutané : Lorsque les kératinocytes stressés libèrent leur ADN, il se combine au peptide antibactérien LL‐37 et stimule la libération d’Interféron α par les cellules dendritiques plasmacytoides, qui active secondairement les cellules dendritiques cutanées. Ces cellules migrent aux ganglions et déclenchent une différenciation Th1 et Th17 notamment par sécrétion d’IL 23. Ces cellules retournent au derme et sécrètent de l’IL‐12, IL‐17, IL‐22 et du TNF α associé à d’autre chimiokines et cytokines. Ces cytokines déclenchent la prolifération des kératinocytes qui produisent eux‐mêmes des cytokines.
‐ Dans la moelle osseuse, ces cytokines ont un effet paracrine et intensifie la polarisation TH1 et TH17 entretenant l’inflammation, associé à une augmentation des précurseurs ostéoclastiques.
‐ Dans les intestins, une pullulation microbienne peut entraîner une inflammation iléo colique déclenchant la sécrétion d’IL 23 et la différenciation Th17.
‐ Dans l’enthésite, l’IL 23 est sécrétée suite à un stress mécanique au niveau de l’insertion du tendon qui active la différenciation Th17, avec production de TNF α et d’IL‐22 entraînant l’ostéolyse et l’ostéoformation pathologique.
‐ Dans l’arthrite, Les cellules mésenchymateuses se différencient en ostéoblastes en réponse à l’IL 22 et aux autres cytokines, formant des enthésophytes ou des syndesmophytes selon la localisation. Les cellules dendritiques, les lymphocytes TH17 et les précurseurs ostéoclastiques arrivent par la circulation générale ou par les enthèses adjacentes. L’augmentation d‘expression de RANKL (récepteur activateur voie NF KB) par les synoviocytes associés à des niveaux élevés de TNF α, d’IL‐17 et RANKL exprimés par les cellules infiltrantes abouti à la différenciation des précurseurs ostéoclastiques en ostéoclaste menant à une synovite et une ostéolyse.

Traitements

Des guidelines internationales ont été publiées en 2015 quant à la prise en charge thérapeutique du RPs (32), selon la présence d’une atteinte axiale ou périphérique. La prise en charge de l’atteinte périphérique repose sur l’utilisation des DMARDs en première intention, puis des anti TNF α seuls ou en association au DMARDs, et élargissement à une autre biothérapie. La prise en charge de l’atteinte axiale repose sur l’utilisation des AINS et des anti TNF α en première intention, puis élargissement aux autres biothérapies en cas d’échec.

Anti inflammatoires non stéroïdiens

Ils sont fréquemment utilisés comme thérapie initiale pour les atteintes axiales comme périphériques, cependant le nombre d’études contrôlées validant leur efficacité est limité (33). Ils ont confirmé leur efficacité contre placebo sur le nombre d’articulations douloureuses/gonflées sans pour autant diminuer la VS des patients ou l’intensité du psoriasis mesurée par le score PASI avec 15% d’effets indésirables bénins, principalement à type de douleurs abdominales

Disease Modifying AntiRheumatic Drugs (DMARDS)

Sulfasalazine

Plusieurs études avec de faibles échantillons de population montrent une efficacité avec une diminution de l’activité de la maladie et une amélioration de la qualité de vie(34)
Cependant elle n’a pas montré d’efficacité sur l’atteinte axiale de la maladie (35).
La tolérance du traitement est moyenne avec des effets secondaires rapportés jusqu’à 50% des cas à type de nausées ou cytopénies, cependant tous régressifs à l’arrêt du traitement(36).

Méthotrexate

Son efficacité a été montrée pour la première fois en 1964 sur 21 patients révélant une un effet bénéfique sur la peau et les articulations (37) mais beaucoup d’effets secondaires dans cette étude du fait d’une administration IV.
Une étude anglo‐saxonne récente en double aveugle contre placébo portant sur 221 patients n’a pas montré d’amélioration sur la synovite mais une amélioration sur la qualité de vie avec une diminution de l’atteinte cutanée à 6 mois(38).
Les effets indésirables sont > 5% avec classiquement, nausées, vomissements, douleurs abdominales, infections respiratoires, élévation des enzymes hépatiques.

Anti TNF alpha

Etanercept

Une large étude prospective avec 100 patients dans chaque bras a montré une efficacité avec obtention des critères d’amélioration ACR 20 pour 60% des patients à 12 et 24 semaines et réduction du score PASI75 à 75% (39).
La fréquence des effets secondaires dans le groupe placebo et le groupe Etanercept était superposable.

Infliximab

Une large étude multicentrique prospective conduite sur 200 patients retrouvait une réponse ACR20 à 60% à 12 et 22 semaines avec une diminution du score PASI75 à 60% (40).
Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté dans le groupe infliximab.

Adalimumab

Une large étude prospective en double aveugle portant sur 313 patients a montré une efficacité avec réponse ACR 20 à 48 semaines chez 60% des patients et réduction PASI 75 chez 60% des patients(41).

Golimumab

Une large étude prospective contrôlée randomisée portant sur 400 patients a montré une efficacité avec réponse ACR20 à 68% et réponse PASI75 à 69%, sans effets indésirables graves rapportés (42).

Certolizumab

Une large étude prospective contrôlée randomisée portant sur 409 patients a montré une efficacité avec réponse ACR 20 pour 60% et PASI 75 60%, sans différence entre les groupes concernant les effets indésirables graves (43).

Anti IL‐17

Une étude prospective sur le Secukinumab avec 400 patients a montré son efficacité sur l’atteinte rhumatologique avec amélioration des critères ACR 20 à 24 semaines de 53% (44)
Une étude prospective portant sur le Brodalumab a montré également son efficacité avec 167 patients, retrouvant une amélioration des critères ACR 20 à 24 semaines de 64%(45)
Aucune différence statistique n’a été observé quant à la survenue d’effets secondaires graves.

Ustekinumab (anti IL‐12‐23)

Une étude prospective contre placebo en cross over portant sur 146 patients a montré une amélioration des critères ACR 20 à 12 semaines chez 42% des patients et réduction PASI 75 chez 47% des patients avec une bonne tolérance (46).

Tofacitinib (Inhibiteur de Janus kinase)

Un essai randomisé en double aveugle réalisé contre placebo et contre Adalimumab avec 200 patients recevant du TOFACITINIB a retrouvé une amélioration des critères ACR20 à 24 semaines de 60% et une amélioration PASI75 à 43% (47), sans différence statistiquement significative avec le groupe Adalimumab avec une bonne tolérance du traitement.

Abatacept

Une étude prospective contrôlée randomisée contre placebo portant sur 430 patients a montré une amélioration ACR 20 pour 40% des patients sans amélioration du score PASI, avec une bonne tolérance du traitement(48).

Auto‐immunité et RPs

Beaucoup d’études se sont intéressées à l’association du psoriasis avec différentes maladies auto immunes (MAI) sans distinction entre RPs et psoriasis cutané. Les études portant uniquement sur le RPs et son association aux MAI sont peu fréquentes.
Deux études rétrospectives de grande envergure ont été réalisées aux USA et ont montré une augmentation importante de la prévalence des maladies auto immunes chez les patients présentant un RPs en comparaison avec les patients présentant un psoriasis isolé. Les valeurs des Odd ratio (OR) par rapport à la population générale de présenter une maladie auto immune (MAI) était de 4.6 pour les hommes et 5.5 pour les femmes (25,26).
Ces deux études ont pu montrer des associations statistiquement significatives avec différentes maladies auto immunes :
‐ la polyarthrite rhumatoïde avec un OR de 33, il faut cependant émettre certaines réserves sur le chiffre car c’est le principal diagnostic différentiel, de plus dans 5% des cas le FR, les anti CCP ou les deux sont positifs.
‐ Le syndrome de Gougerot Sjögren avec OR 5.3
‐ Le Lupus érythémateux systémique avec OR 3.1
‐ La maladie cœliaque avec un OR à 2.9
‐ L’anémie hémolytique avec OR 2.7
L’association psoriasis et Hashimoto a été établie dans une large étude regroupant 850 000 patients en rétrospectifs avec un OR à 2.5(49). Une autre étude datant de 2006 a montré une augmentation significative d’anomalies thyroïdiennes (anticorps anti TPO, hypoechogénécité thyroïdienne ou hypothyroïdie frustre) chez les patients présentant un RPs par rapport à la population générale et par rapport à un groupe présentant une polyarthrite rhumatoïde(50).
Pour les maladies plus rares, les associations sont souvent plus difficiles à montrer, différentes études suggèrent des associations non décrites :
‐ Il existe une association connue entre polychondrite atrophiante et RPs mais l’inverse n’a pas été prouvé, même s’il existe des séries de cas (51).
‐ Il existerait potentiellement une association ente PTT et psoriasis, sur l’étude réalisée par Wu et al, l’odds ratio de survenue d’un PTT est augmenté sans être statistiquement significatif, probablement du fait du faible nombre de cas. L’association inverse a été décrite dans une série allemande de 76 patients où 9.7% présentaient un psoriasis (52)(sans distinction cutané pur ou rhumatismal).
‐ Il existerait une association faible entre SEP et psoriasis avec OR 1.29 étudié dans une large méta analyse chinoise(53).
Nous avons mené une étude dans le service de médecine interne et d’immunologie clinique dirigé par le Pr Kaplanski au CHU de la Conception à Marseille portant sur l’association des spondylarthropathies au syndrome de Gougerot Sjögren. Ainsi sur 148 patients, 20% présentaient une atteinte rhumatologique axiale et 15.5% validaient les critères ASAS. Sur les patients validant les critères ASAS, 74% avaient un dagnostic de RPs (54). Ces résultats suggèrent un rôle central de l’auto‐immunité dans la genèse du RPs avec un rôle clé de l’IL‐17. Il nous a paru important de compléter cette étude de manière à déterminer les principales associations du RPs aux maladies auto‐immunes ainsi que leur implication dans le phénotype de la maladie et sa réponse thérapeutique.

Considérations éthiques

Les données des patients ont été pseudonymisées dès la sélection des patients à partir du PMSI. L’étude a été menée selon les règles en vigueur à l’Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille (APHM) et en accord avec les déclarations d’Helsinki.
Elle a reçu l’approbation du comité informatique et liberté de l’APHM (n° PADS 33‐56).

Analyse statistique

Nous avons utilisé les médianes et intervalle ou écart type pour décrire les variables quantitatives et les nombres et pourcentage pour décrire les variables catégorielles.
Les comparaisons ont été faites grâce au test du Chi 2 ou du test de Student selon les variables analysées. Une valeur de p 0.05 était considéré comme statistiquement significative. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel R.

Revue de la littérature

Nous avons consulté la base de données MEDLINE (National Library of Medicine, Bethesda, MD) sur la période allant de 1975 à 2020, en combinant les mots‐clés suivants : « psoriatic arthritis », « associated autoimmune disease », « Sjögren’s syndrom », « systemic lupus erythematosus», « hashimoto » et « cœliac disease ».
Dans un second temps, nous avons sélectionné les études pertinentes qui se concentraient sur les données épidémiologiques, cliniques et paracliniques des patients présentant un RPs avec une MAI associée.

Caractéristiques de la cohorte

Nous avons recueilli les données cliniques, biologiques et d’évolutivité des patients atteints de RPs. Nous avons sélectionné les patients (n=104) ayant un score CASPAR 3 ou répondant au score ASAS avec du psoriasis cutané ou unguéal. 45 patients ont été exclus, 18 du fait d’informations manquantes, 9 dont l’anamnèse ne retrouvait pas de trace de psoriasis, 18 ne remplissant pas les critères CASPAR ou ASAS (tableau 7).
Cent quatre patients dont 79 femmes (76%), d’âge médian 52 ans (valeurs extrêmes 21‐83) étaient inclus. L’âge médian au diagnostic de RPs était de 49 ans (valeurs extrêmes 20‐75).
Concernant les antécédents familiaux, 42 (40 %) patients avaient des antécédents de psoriasis cutané au premier degré, 16 (15 %) de spondylarthropathie et 22 (21%) de MAI.
Un psoriasis cutané actif au moment du diagnostic de RPs était rapporté chez 93 (89%) des patients : cuir chevelu, n=33 (32 %), unguéale, n=28 (27%). Il était nouvellement diagnostiqué pour 36 (35%) d’entre eux.
L’atteinte axiale était présente chez 98 (94%) patients : sacroiliite clinique, n=94 (90%), fessalgie à bascule, n=24 (23 %), rachialgies inflammatoires, n=88 (85 %), douleurs sterno‐ costales, n=30 (29 %)
L’atteinte périphérique était présente chez 102 (98 %) : arthralgies, n=102 (98 %), arthrite, n=32 (31 %), atteinte IPD, n=23 (22 %), enthésite clinique, n=66 (63 %), localisation au tendon d’Achille, n=61 (59 %), dactylite n=15 (14 %)
Les manifestations extra‐articulaires étaient présentes chez 44 (42 %) patients : signes digestifs, n=37 (36 %), MICI, n=6 (6 %), Uvéite, n =11 (11 %)
Le bilan radiologique révélait : Sacroiliite, n=53 (51 %), atteinte érosive, n=6 (6 %), enthésite échographique, n=25 (24 %), formations osseuses juxta‐articulaires, n=11 (11%)
Le score CASPAR était ≥ à 3 pour 95 (91%) patients, 56 (54%) répondaient aux critères ASAS et 42 (40%) validaient les 2 scores.
Le bilan biologique révélait une élévation de la CRP, n=15 (14 %) (valeur moyenne 43 (valeurs extrêmes 10‐108)), une cytopénie, n=11 (11 %), une positivité des AAN, n=59 (57 %) (valeur moyenne 1/578), des Ac anti ENA, n=17 (16 %), du FR, n=15 (14 %), des anti CCP, n=4 (4 %), de la cryoglobulinémie, n=9 (12%), une hypocomplémentémie, n=7 (7%), des ANCA, n=2 (2 %), une hypergammaglobulinémie, n=25 (24%)et une MGUS, n=3 (3 %).
Le typage HLA révélait : un phénotype HLA axial (B27, B51), n=20 (22%), un phénotype HLA périphérique (B38, B39, CW06), n=9 (10 %).

Table des matières

INTRODUCTION
I/ Rhumatisme psoriasique
1/ Epidémiologie
2/ Clinique
3/ Paraclinique
4/ Physiopathologie
5/ Comorbidités associées
6/ Diagnostic
7/ Activité
8/ Traitements
II/ Auto‐immunité et RPs
III/ Objectifs de l’étude
MATÉRIEL ET MÉTHODES
I/ Patients
II/ Considérations éthiques
III/ Analyse statistique
IV/ Revue de la littérature
RÉSULTATS
I/ Caractéristiques de la cohorte
II/ Caractéristiques des MAI associées au RPs
1/ Principales MAI associées (tableau 9‐A et 9‐B)
2/ Associations moins fréquentes (tableau 9‐A et 9‐B)
III/ Caractéristiques du RPs avec ou sans MAI associée
1/ RPs avec MAI associée (tableau 10)
2/ RPs isolé (tableau 10)
III/ Prise en charge thérapeutique du RPs avec ou sans MAI associée
1/ RPs avec une MAI associée
2/ RPs isolé
3/ Comparaison RPs avec ou sans MAI associée
IV/ Revue de la littérature
1/ Recherche bibliographique
2/ Données de la littérature
3/ Comparaison à notre population
DISCUSSION
I/ Rappel des principaux résultats
II/ Discussion des principaux résultats
1/ MAI associées au RPs
2/ Comparaison RPs isolé et associé à une MAI
3/ Comparaison des profils thérapeutiques
4/ Lien physiopathologique
III/ Forces, biais et limites de l’étude
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE

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