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Généralités sur le cancer de l’œsophage
Epidémiologie
Au niveau mondial, selon la base de données GLOBOCAN, le cancer de l’œsophage est la 7ème cause de mortalité et occupe la 9ème place en terme d’incidence avec plus de 450 000 cas par an (7). En 2008, parmi les 480 000 cas recensés, 400 000 survenaient chez l’homme et seulement 80 000 chez la femme. En France, il s’agit de la 4ème cause de mortalité avec 3470 décès en 2010 après les cancers du poumon, du colon-rectum et de la prostate (8). Il touche chaque année environ 4300 personnes dont 75% d’hommes avec un sexe ratio de 2.75. Les hommes sont plus touchés par un type histologique spécifique : le carcinome épidermoïde (CE) alors que le sexe ratio pour le deuxième type histologique (adénocarcinome ADK) est de 1.
Il existe de grandes disparités géographiques et parmi les pays d’Europe de l’Ouest, c’est en France que l’incidence est la plus élevée, estimée à 11.4/100000. De fortes disparités sont observées avec un gradient décroissant nord-sud. Les régions du Nord-Ouest (la Bretagne, la Haute et la Basse Normandie, la Picardie et le Nord) connaissent ainsi une incidence de l’ordre de 21.5/100000, alors que dans les régions du Sud (Midi-Pyrénées, Languedoc-Roussillon, Provence-Alpes-Côte d’Azur, Aquitaine et Poitou-Charentes) l’incidence oscille de 6.2 à 7/100000.
Environ 3/4 des cancers de l’œsophage sont des CE alors que les ADK représentent un quart des cas. L’incidence tend à diminuer pour les CE alors qu’elle augmente pour les ADK dans les pays développés et ce, dans les deux sexes (9)(10). Il s’agit de l’augmentation de fréquence la plus élevée parmi tous les cancers des pays occidentaux ; cette évolution épidémiologique a été constatée aux Etats-Unis, puis en Europe (11).
Malgré les moyens diagnostiques et thérapeutiques, le pronostic reste sombre avec une survie globale à 5 ans qui stagne actuellement à environ 10% tous stades confondus (12). Au moment du diagnostic, il est estimé que 23% des tumeurs sont à un stade localisé, 30% à un stade loco-régional avancé, 32% à un stade métastatique et 15% à un stade indéterminé. Les survies relatives sont respectivement de 37%, 18%, 3% et 11% (8). De manière superposable et comme l’illustrent les données récentes de l’Institut National du Cancer (INCa), la survie à 5 ans est étroitement liée au stade de la maladie (tableau 1).
Bilan d’extension
Le bilan d’extension repose sur les données de l’examen clinique, une évaluation nutritionnelle et des explorations para-cliniques. Parmi les explorations para-cliniques, la TDM thoraco-abdominale permet de préciser les caractéristiques de la tumeur comme le diamètre tumoral, le franchissement de la paroi (statut ctT) et/ou l’atteinte ganglionnaire (statut ctN) et s’avère par! ailleurs sensible et spécifique pour le diagnostic de métastases viscérales (statut ctM). C’est la classification tomodensitométrique de Wurtz et al. modifiée par Bosset et al. qui est actuellement utilisée avec la TDM [annexe 1] (26)(27).
En cas de tumeur semblant localisée à la TDM, l’écho-endoscopie oesophagienne lorsqu’elle peut être réalisée, renseigne plus précisément sur l’envahissement pariétal et ganglionnaire y compris au niveau coeliaque. Elle présente une sensibilité de 83% et une spécificité de 86% pour les stade III (28). Elle doit préciser le stade uT, uN, le caractère franchissable en écho-endoscopie, l’épaisseur tumorale, le nombre de ganglions envahis et la classification uTNM. Dans le cas de tumeurs classées uT1 ou uT2, la biopsie des adénopathies suspectes est recommandée pour orienter les options thérapeutiques. En pré-thérapeutique la référence est la classification écho-endoscopique d’après Tio et al. [annexe 2] (29).
Le bilan de première intention doit également comporter la réalisation d’une fibroscopie trachéo-bronchique et en cas de CE, un examen de la sphère ORL avec laryngoscopie indirecte à la recherche de signes d’extension aux structures de voisinage ou de deuxième localisation broncho-pulmonaire ou ORL synchrone.
Dans la situation où la TDM conclut à une tumeur non métastatique, la tomographie par émission de positrons au 18 F-Fluorodeoxyglucose (TEP FDG) doit être réalisée si un traitement curatif est envisagé. Cet examen possède en effet une plus grande sensibilité de 67% et spécificité de 97% que l’association TDM/écho-endoscopie pour la détection des métastases à distance (30). Dans ce contexte et si cela est réalisable, il est préconisé de confirmer la nature histologique métastatique des anomalies repérées uniquement par la TEP FDG.
Enfin, si une chimiothérapie est envisagée, un examen cardiologique avec une échographie cardiaque éventuelle est à réaliser pour le 5-Fluoro-uracile (5-FU) compte-tenu de la toxicité coronarienne potentielle et pour le cisplatine (CDDP) compte-tenu de l’hyper-hydration nécesaire en prévention de la toxicité rénale. !
Prise en charge thérapeutique du cancer de l’œsophage
Les différentes localisations du cancer de l’oeosphage sont représentées sur la figure 1 ci-dessous:
L’oesophage cervical qui débute du bord inférieur du cartilage cricoïde jusqu’à l’entrée dans le thorax vers 19cm des arcades dentaires.
L’oesophage thoracique qui se divise en trois segments :
– Le tiers supérieur va de l’orifice supérieur du thorax à la bifurcation trachéale à 24cm des arcades dentaires environ.
– Le tiers moyen débute sous la bifurcation trachéale de 25 à 32cm des arcades dentaires environ.
– Le tiers inférieur de 32 à 40cm des arcades dentaires environ.
Prise en charge des cancers
On rappelle que la chirurgie reste le traitement de référence pour les stades localisés, cependant la RCT peut être proposée en cas de contre-indication ou de refus de la chirurgie pour les stades IA et IB (T1N0M0,T2N0M0) (grade A).
La prise en charge des cancers de l’œsophage localement avancés selon le TNCD de 2013 se divise en deux parties selon l’opérabilité de la lésion (2).
Cancers opérables
– Pour les stades IIA et IIB (T3N0M0,T1-2N1M0) il n’y a pas de référence, plusieurs options sont envisageables telles que :
La RCT exclusive en cas de contre-indication ou refus de la chirurgie (grade A)
La RCT puis chirurgie (grade A)
La chimiothérapie puis chirurgie (grade A)
– Pour les stades III type CE (tous T4 tous N M0,T3N1M0,T1-2N2M0,T3N2M0), il existe deux possibilités thérapeutiques :
Une RCT exclusive sans dépasser 50.4grays (Gy) (grade A)
Une RCT néo-adjuvante suivie d’une chirurgie dans un centre expert (grade A)
– Pour les stades III type ADK (tous T4 tous N M0,T3N1M0,T1-2N2M0,T3N2M0), il y a plusieurs options thérapeutiques :
La RCT exclusive sans dépasser 50.4Gy (accord d’experts)
La chirurgie encadrée d’une chimiothérapie (grade A)
La chirurgie encadrée de chimiothérapie péri-opératoire pour les ADK de la jonction oeso-gastrique.
Cancers non opérables
– En l’absence d’envahissement trachéo-bronchique soit le stade III non métastatique sauf contre-indication le traitement de référence est :
♦ Une RCT exclusive (grade A) (32).
– S’il existe un envahissement trachéo-bronchique, ce n’est pas une contre-indication absolue à la radiothérapie seule (RT) ou à la RCT car le risque de fistule oeso-trachéale existe spontanément et celle-ci peut être palliée par une endoprothèse, la radiothérapie est étalée et précédée d’une chimiothérapie d’induction. Deux options sont possibles pour le stade III :
La chimiothérapie première suivie de RCT en cas de disparition de l’envahissement trachéo-bronchique (accord d’experts)
Le traitement endoscopique exclusif de l’obstruction oesophagienne ou trachéo-bronchique (accord d’experts).
– Pour le cancer de l’œsophage cervical, une RCT exclusive en première intention est le traitement standard surtout lorsqu’une pharyngolaryngectomie totale est nécessaire. La résection est proposée dans un centre expert en l’absence de réponse complète, si une résection R0 est a priori possible (accord professionnel).
La radio-chimiothérapie (RCT)
Principaux schémas de RCT
Deux principaux schémas de RCT concomitante sont recommandés : le schéma dit « HERSKOVIC» publié en 1992 et plus récemment le schéma développé par Conroy et al. (essai PRODIGE 5/ACCORD17) (32)(33). En effet, les résultats de l’essai de Conroy et al. ont notamment montré que le schéma de RCT basé sur du 5-FU leucovorine et oxaliplatine (FOLFOX) était d’efficacité non différente et avec significativement moins de toxicités des phanères, des muqueuses et rénales que le schéma « HERSKOVIC » par 5FU-CDDP (figure 3). En conséquence, le schéma « CONROY » est depuis cette année considéré comme le standard (33) (figure 4).
Résultats carcinologiques de la RCT exclusive a) Dans les principaux essais randomisés
Les principaux résultats des études randomisées de la RCT exclusive dans la littérature sont illustrés dans le tableau 4. Ces études portent sur une longue période et ont un design très différent les unes par rapport aux autres.
Concernant le design, l’essai d’Herskovic est une étude de phase III de référence pour la RCT, 121 patients ont été inclus dont 84% de CE, 82% de stade T2, randomisés en deux bras : un bras RCT et un RT seule. Le critère de jugement principal était la survie globale (SG) (32).
En 2005, l’étude de Stahl et al. rapportait les résultats d’une phase III entre une RCT pré-opératoire puis une chirurgie et une RCT exclusive. Elle comportait un total de 172 patients avec un CE localement avancé dans 63% des cas de stade uT3N1. Le critère de jugement principal était la survie globale (4).
Par la suite, l’essai de phase III multicentrique français (FFCD 9102) a inclus 259 patients présentant une tumeur T3, N0-1, M0 avec 89% de CE. Les malades répondeurs après deux cures de chimiothérapie par 5FU-CDDP et une irradiation (45Gy en étalement continu ou fractionné) ont été randomisés soit dans le bras comportant une chirurgie, soit dans le bras comportant la poursuite de RCT avec un complément d’irradiation (20Gy en continu ou fractionnée) associée à 3 cures de 5FU-CDDP. En cas de non-réponse à la RCT, une chirurgie de rattrapage était réalisée (3).
Enfin, dans l’étude de Conroy et al. 267 patients étaient randomisés entre deux modalités de RCT exclusive selon les deux protocoles expliqués ci-dessus, il y avait 85% de CE et 56% de stade III. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (33).
Survie globale (SG)
Les résultats de la RCT dans l’étude d’Herskovic et al. ont été significativement supérieurs à ceux de la radiothérapie seule pour la médiane de survie et la survie globale à 1 an (50% versus 33%) et à 5 ans (10% versus 0%) respectivement. Ces résultats ont été décisifs pour considérer cette modalité thérapeutique comme une alternative possible dans les cancers de l’œsophage localement avancés (32).
Dans l’étude FFCD 9102 les résultats ont montré un bénéfice équivalent avec une survie à 2 ans de 40% en cas RCT exclusive contre 34% dans le groupe RCT associé à la chirurgie. De plus, les malades opérés avaient une mortalité précoce à 3 mois plus importante (9.3% versus 0.8%) ainsi qu’à 6 mois avec 16% dans le groupe chirurgie contre 6% dans le groupe RCT exclusive (p = 0.015). Ces données ont ainsi montré que chez les patients atteints de cancer localement avancé de l’œsophage et répondeurs à la RCT, les résultats ne sont pas différents avec ou sans chirurgie (3).
Ces résultats ont par ailleurs été confirmés par l’essai de Stahl et al. où la survie observée à 3 ans était de 30% pour le groupe traité par RCT puis chirurgie et de 24% pour le groupe traité par RCT exclusive. L’équivalence des stratégies avec ou sans chirurgie a donc été confirmée avec un contrôle local amélioré par la chirurgie mais une mortalité plus importante dans ce cas (10.2% versus 3.8%). La survie globale à 3 ans dans cet essai était de plus de 50% chez les patients répondeurs à la RCT et la réponse à la RCT était identifiée comme un facteur pronostique de survie (p < 0.001). Les patients non répondeurs dans le bras RCT exclusive avaient une médiane de survie de 10.7 mois et une survie à 3 ans de 9.4% sur la population globale et de 32% en cas de résection secondaire R0 (4).
La survie à 3 ans dans l’essai de Conroy et al. était de 19.9% dans le groupe FOLFOX et de 26.9% dans le groupe 5FU-CDDP. Après exclusion des patients métastatiques, la survie était de 23.5 mois dans le groupe FOLFOX et de 17.4 mois dans le groupe 5FU-CDDP. La médiane de survie était similaire dans les deux groupes avec 20.2 mois pour le FOLFOX et 17.5 mois pour le 5FU-CDDP (p = 0.7) (33).
Dans les principales études rétrospectives
Parmi les études citées dans l’annexe 5, quatre ont abordé de manière détaillée le point spécifique des facteurs pronostiques de la RCT exclusive, réalisée en majorité chez des patients avec un CE (tableau 5).
Au sein de notre équipe, l’étude réalisée en 2006 évaluait les facteurs pronostiques de survie chez des patients ayant bénéficié d’une RCT exclusive pour un CE. Le taux de réponse à la RCT était de 74% définie à 2 mois du traitement par une FOGD sans lésion tumorale et une TDM sans métastases. La survie médiane était de 20 mois, les survies globales à 3 et 5 ans étaient respectivement de 39.6% et 9.4%. La survie des répondeurs était de 25 mois versus 9 mois chez les non répondeurs (p < 0.001), les répondeurs récidivaient dans 40% des cas. La perte de poids ≤ 10%, le performance status (OMS) < 2 et la réponse à la RCT étaient des facteurs indépendants de survie en analyse multivariée (41).
Réponse à la RCT : une étape déterminante
L’ensemble des données actuellement disponibles sur la RCT dans le cancer de l’œsophage montre clairement que l’obtention d’une réponse clinique à la RCT est un facteur pronostique majeur. En conséquence, l’identification des « vrais » patients répondeurs à la RCT représente actuellement un axe important de recherche. En effet, l’objectif principal est de pouvoir identifier les patients à haut risque de non réponse ou de récidive précoce à la RCT et donc potentiellemet candidats à une autre modalité thérapeutique comme la chirurgie.
Dans ce contexte, la définition de la réponse à la RCT doit être consensuelle afin de pouvoir identifier ces patients à partir d’un rationnel robuste.
Définition et limites de la réponse clinique complète (RCC)
Il existe plusieurs définitions de la réponse à la RCT. Pour la RCC citée dans le TNCD, il s’agit de l’absence de résidu tumoral à la FOGD avec biopsies négatives et en TDM à la fois sur la lésion primitive et les adénopathies. Historiquement, pour Bedenne et al. la réponse à la RCT était une réponse clinique basée sur l’absence de dysphagie et de tumeur au TOGD (3). A l’inverse, pour les études plus récentes comme celle de Conroy et al., la réponse était définie par les critères RECIST mais intégrait également la notion de réponse histologique avec la réalisation de biopsies post RCT (33)(39). Actuellement, la RCC est définie sur des critères plus restrictifs regroupant une réponse endoscopique complète avec biopsies négatives et l’absence d’extension métastatique à l’imagerie par TDM. L’évaluation de la RCC est réalisée dans un délai de 6 à 10 semaines après la fin de l’irradiation (2).
Cependant, la valeur prédictive négative des biopsies négatives en fin de traitement par RCT est faible et à 31% dans l’étude de Sarkaria et al.. Dans ce travail, parmi les 118 patients ayant des biopsies négatives obtenues après RCT et avant oesophagectomie, seuls 31.4% n’avaient plus de résidus tumoraux sur pièce opératoire et étaient jugés par les auteurs comme des répondeurs à la RCT. A l’inverse, seuls 5.3% des patients ayant une biopsie positive étaient jugés en réponse complète. Sur la base de l’effectif étudié, la survie globale était équivalente après chirurgie quelque soient les résultats des biopsies pré-opératoires post RCT (44).
D’autres définitions plus approfondies de la réponse à la RCT intégrant notamment les résultats de la TEP FDG initiale, et/ou pendant et/ou post RCT ont été par conséquent étudiées. Concernant la TEP FDG initiale, Suzuki et al. sur une série de 75.6% d’ADK dont 24% d’œsophages traités par RCT exclusive, ont montré que le Standardized Uptake Value (SUV) initial était associé à la survie et à une moins bonne réponse à la RCT (49). Pour la TEP FDG post RCT, Monjazeb et al. ont étudié l’intérêt de l’examen pour prédire la nécessité d’une chirurgie ou non. Le travail comprenait 105 patients traités soit par RCT pré-opératoire puis chirurgie ou RCT exclusive (quand les patients n’étaient pas jugés opérables). La réponse à la RCT était définie par une valeur de SUV ≤ 3 lors de la deuxième TEP FDG. Trente et un pour cent des patients étaient jugés répondeurs sur cette définition avec une différence de survie à 2 ans des patients avec RCT exclusive et répondeurs de 71% versus 11% chez les non répondeurs (p < 0.01). Le fait d’être répondeur à la TEP FDG (SUV ≤ 3) était un facteur pronostique de survie avec une équivalence des survies que les patients aient ou non bénéficié d’une chirurgie complémentaire (45). Si les données de la TEP FDG post-thérapeutique sont de plus en plus considérées pour la définition de la RCC, les données actuelles ne sont pas encore suffisantes pour l’intégrer dans la prise en charge standard du patient.
Evolution et facteurs pronostiques des patients après RCC
Ce point est une vraie question puisqu’il n’y a que très peu de données actuellement disponibles dans la littérature sur l’évolution des patients en RCC après une RCT exclusive. Dans l’étude randomisée de Bedenne et al., décrite précédemment et incluant uniquement des patients répondeurs à la RCT selon l’ancienne définition, les taux de récidive locale et à distance étaient respectivement de 43% et 29% à 2 ans (3). Aucune donnée n’a été rapportée sur ces patients dans l’étude récemment publiée de Conroy et al.. Enfin parmi les études rétrospectives, seuls deux travaux ont étudié le devenir des patients en RCC. Les résultats de ces études sont représentés dans le tableau 6.
L’étude d’Ishihara et al. incluait 110 patients avec un CE en RCC après RCT exclusive (5FU-CDDP et 60Gy). Les patients présentaient 42% de stade T2-4 et 73% de stades N0. Le but de l’étude était la recherche des facteurs pronostiques de récidive sur un suivi médian de 21 mois. Le taux de récidive globale à 1 an était de 18% et à 3 ans de 32% avec un taux de récidive locale de 12%, loco-régionale de 6% et viscérale de 7%. La survie sans récidive était de 9 mois avec une médiane de survie après récidive de 21 mois. La survie globale des patients sans récidive était de 63 mois et de 36 mois en cas de récidive. Le stade T2-4 versus T1 était le seul facteur pronostique de récidive locale en analyse multivariée. L’âge inférieur à 65 ans et la localisation au tiers supérieur de l’œsophage ou à l’œsophage cervical étaient les deux facteurs pronostiques de récidive à distance. Les facteurs pronostiques de survie globale n’ont pas été recherchés alors que la localisation de la tumeur (tiers moyen et inférieur versus tiers supérieur et cervical) et le délai de récidive ( ≥ 9 mois) étaient des facteurs de survie globale après récidive (5).
Adenis et al. ont inclus 110 patients (93% de CE, 45% de stades II) en RCC après RCT exclusive ou RT seule sans que le chiffre soit clairement précisé dans la publication. La survie médiane était de 30 mois et les survies à 3 et 5 ans étaient de 46.9% et 33.5%, respectivement. Au total, 16 patients ont eu une chirurgie dont trois pour une récidive locale, deux pour dysphagie et onze par souhait du patient après discussion avec le chirurgien. En analyse multivariée, la dysphagie ≥ grade 3 post RCT et la perte de poids ≥ 10% pendant la RCT étaient des facteurs pronostiques de survie. Les facteurs pronostiques de récidive n’ont pas été détaillés dans le travail (6).
Compte-tenu de ces données actuellement disponibles, il n’y a pas de consensus clair sur la prise en charge des patients en RCC à une RCT exclusive. Les avis d’experts divergent sur la surveillance simple ou la chirurgie systématique. En effet, un travail rétrospectif cas-témoins a montré un avantage significatif en terme de survie globale pour les patients traités par chirurgie après RCC en comparaison à ceux traités par RCT seule (survie globale 83 mois versus 31 mois, p = 0.001) (46). Ces données sont très intéressantes mais soumises à un certain nombre de biais tel que le caractère hypersélectionné des patients opérés de surcroît dans un centre expert, rendant par conséquent difficile l’extrapolation des résultats. A l’inverse, si la RCT exclusive peut être envisagée en cas de RCC, il apparaît évident que tous les patients ne puissent pas en bénéficier comme l’illustrent notamment les données de récidives précoces. Parmi les perspectives actuellement discutées, le traitement à la carte des patients en RCC apparaît comme une alternative pertinente sous réserve que nous puissions identifier les patients candidats à l’une ou l’autre des modalités thérapeutiques.
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Table des matières
I) INTRODUCTION
A. Rationnel et contexte de l’étude
B. Généralités sur le cancer de l’œsophage
1) Epidémiologie
2) Facteurs de risque
3) Diagnostic
4) Bilan d’extension
C. Prise en charge thérapeutique du cancer de l’œsophage
1) Classification
2) Prise en charge des cancers
a) Cancers opérables
b) Cancers non opérables
D. La radio-chimiothérapie (RCT)
1) Principaux schémas de RCT
2) Résultats carcinologiques de la RCT exclusive
a) Dans les principaux essais randomisés
a.1) Réponse à la RCT
a.2) Survie sans récidive (SSR)
a.3) Survie globale (SG)
b) Dans les principales études rétrospectives
3) Réponse à la RCT : une étape déterminante
a) Définition et limites de la réponse clinique complète (RCC)
b) Evolution et facteurs pronostiques des patients après RCC
II) BUT DE L’ETUDE
III) MATERIELS ET METHODES
A. Sélection de la population
B. Protocole de traitement
C. Variables étudiées
D. Analyses statistiques
IV) RESULTATS
A. Description de la cohorte globale
B. Caractéristiques des patients en RCC
1) Données clinico–biologiques et tumorales.
2) Données thérapeutiques
C. Evolution des patients en RCC
1) Survies
2) Récidives
3) Sites de récidives
D. Facteurs pronostiques après RCC
1) Facteurs pronostiques de survie
2) Facteurs pronostiques de récidive
V) DISCUSSION
VI) CONCLUSION
VII) REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
VII) ANNEXES
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