Prise en charge préventive du cancer médullaire de la thyroïde 

Anatomo-physiologie

Anatomie

La glande thyroïde (du grec « thyreoeides », qui signifie « en forme de bouclier ») est la plus volumineuse glande endocrine de l’organisme. Impaire et médiane, elle est située sur la face antérieure et latérale du cou, dans la région infra- hyoïdienne et entre les régions carotidiennes. Elle est plaquée contre le larynx et la trachée qu’elle enserre comme un fer à cheval(fig. 3).
Chez l’adulte, le poids moyen de la glande thyroïde varie entre 25 et 60 grammes. C’est une masse glandulaire concave en arrière, enforme de papillon, constituée de 2 lobes latéraux (droit et gauche) réunis par une partie médiane étroite, l’isthme. Du bord supérieur de l’isthme se détache, parfois, une saillie conique, de taille variable, c’est le lobe pyramidal (pyramide de Lalouette), qui monte verticalement, à gauche du plan médian.
La thyroïde est entourée d’une mince capsule fibreuse; de celle-ci se détachent des trabécules qui subdivisent la glande en lobules. Chaque lobule thyroïdien est constitué de follicules thyroïdiens, entourés d’un stroma conjonctif riche en capillaires sanguins. A l’avant de la thyroïde et en direction de l’extérieur se trouvent les muscles sterno-cléido-mastoïdiens et le paquet jugulo-carotidien, à l’arrière on trouve l’oesophage, les muscles longs du cou et les muscles paravertébraux.
Sur le plan de la vascularisation, quatres artères alimentent la thyroïde. Les pôles supérieurs de la glande sont irrigués par les deux artères thyroïdiennes supérieures qui sont issues des artères carotides externes. Les deux artères thyroïdiennes inférieures, qui proviennent des troncs thyro-cervicaux des artères sous-clavières, alimentent les pôles inférieurs. Quatre veines correspondant à ces quatre artères drainent le sang dans les veines jugulaires internes [64,85].

Physiologie de la glande thyroïde

La glande thyroïde secrète deux hormones: la tétra-iodothyronine (T4) ou thyroxine (T4) et la tri-iodothyroxine (T3).
Ces hormones sont responsables de la régulation du métabolisme. Elles agissent sur les cellules de presque tous les tissus. En règle générale, elles stimulent les enzymes effectuant l’oxydation du glucose. Par voie de conséquence , elles accélèrent le métabolisme basal et la consommation de l’oxygène ainsi que la production de chaleur. Elles ont donc un effet calorigène. De plus, les hormones thyroïdiennes entrainent une augmentation des récepteurs adrénergiques au niveau des vaisseaux sanguins et jouent de ce fait un rôle important dans la stabilisation de la pression artérielle. Par ailleurs, elles influent sur lacroissance et le développement des tissus; elles sont essentielles au développement du système nerveux et du système osseux ainsi qu’aux fonctionsreproductrices.
L’hypophyse, au moyen de l’hormone thyréotrope (TSH) et par un système de rétrocontrôle, commande cette activité de la thyroïde [85].

LESGLANDES PARATHYOIDES

Embryologie

Les poches entobranchiales sont des invaginations de l’endoderme de revêtement de l’intestin antérieur (fig. 4). La troisième poche entobranchiale forme un diverticule constitué d’une partie dorsale et qui est à l’origine des glandes parathyroïdes inférieures. La quatrième poche entobranchiale forme un diverticule présentant une partie dorsale, à l’origine des glandes parathyroïdes supérieures, et une partie ventrale qui donne naissance aux corps ultimo branchiaux.
A la cinquième semaine, l’épithélium des ébauches de glandes se différencie en tissu parathyroïdien, les futures glandes perdent leur connexion avec la par oi pharyngienne et migrent en direction caudale et médiane (fig. 5).
Les glandes parathyroïdes supérieures et inférieures se placent sur la face dorsale de la glande thyroïdienne. Les cellules principales et les cellules oxyphiles des parathyroïdes dérivent de l’endoderme.

Physiologie

Les glandes parathyroïdes secrètent une hormone protéique : la parathormone (PTH) synthétisée par les cellules principales des parathyroïdes.
Elle intervient dans l’équilibre de la calcémie et a un effet antagoniste de la calcitonine qui est produite par les cellules C de la thyroïde. Toute baisse de la calcémie entraine sa libération alors que l’hypercalcémie l’inhibe.
L’effet hypercalcémiant de la PTH résulte de son action au niveau de trois organes: l’os, le rein et le tube digestif.
Au niveau de l’os, la PTH active les ostéoclastes qui entrainent une résorption de la matrice osseuse et libèrent du calcium ionique et du phosphate dans le sang.
Au niveau du rein, la PTH augmente la réabsorption du calcium par les tubules rénaux et l’excrétion des phosphates. Au niveau digestif , elle favorise l’absorption du calcium par la muqueuse intestinale. A ce niveau, l’action de la PTH se fait indirectement par l’intermédiaire de la vitamine D3, l’activation de cette dernière étant stimulée par la PTH.

LESGLANDES SURRENALES

Embryologie

La glande surrénale se forme à partir de deux ébauches:
 une ébauche mésoblastique qui donnera le cortex surrénal
 une ébauche ectoblastique qui formera la médullaire.
Au cours de la cinquième semaine du développement, les cellules mésothéliales situées entre la racine du mésentère et l’ébauche gonadique commencent àproliférer et à pénétrer dans le mésenchyme sous-jacent. Là, elles se différencient en grands éléments acidophiles qui vont former le cortex fœtal ou primitif de la glande surrénale. Peu après, une seconde vague de cellules d’origine mésothéliale pénètre en profondeur dans le mésenchyme et entoure l’amas primitif de cellules acidophiles. Ces cellules, plus petites que celles de la première vague, formeront plus tard le cortex définitif de la glande.
Après la naissance, le cortex fœtal régresse rapidement à l’exception de sa couche la plus périphérique, qui se différencie en portion basophile du cortex post-natal.
Pendant que se forme le cortex fœtal, des cellules provenant du sympathique envahissent sa face médiale et viennent se ranger en cordons et en amas cellulaires. Ces cellules qui donnent naissance à la médullaire de la glande surrénale, n’ont pas de prolongements cellulaires. Elles sont colorées en brun par les sels de chrome et on les appelle cellules chromaffines. Au cours de la vie embryonnaire, les cellules chromaffines sont dispersées dans diverses régions de l’embryon mais, chez l’adulte elle ne persistent que dans la glande médullo-surrénale.

Anatomo-physiologie

Anatomie

Les surrénales sont au nombre de deux. L’une droite, l’autre gauche, elles sont situées à la partie supéro-médiale du rein correspondant (Fig. 6), dans l’espace rétropéritonéal, de part et d’autre du rachis.
En moyenne, elles mesurent 4 à 5 cm de longueur. Leur épaisseur est de 0,8 à 1 cm sur le bord latéral et de 0,3 à 0,4 cm sur le bord médial. Elles pèsent environ 6 g chacune. Elles sont de consistance molle et de coloration jaune chamois.
Chaque surrénale est enveloppée d’une fine capsule fibreuse.
A la coupe, les surrénales se montrent constituées de deux zones absolument différentes, différence qui se retrouve dans leur fonction. Ces deux zones sont :
-la zone corticale ou cortico-surrénale, située à la périphérie de la glande, de coloration jaune.

GENETIQUE DES NEM

Les vingt dernières années et la transition au XXIe siècle ont été le témoin d’une explosion des connaissances en génétique humaine et en particulier dans le domaine de la prédisposition héréditaire aux tumeurs endocrines. Il a été ainsi caractérisé huit syndromes associés à des gènes majeurs. Ces syndromes pouvaient s’intégrerdans un groupe nosologique globalement référencé comme les néoplasies endocriniennes multiples de type 1 ou 2 [18, 86].
Ainsi, depuis le début des années 1990, les gènes dont les mutations sont impliquées dans la prédisposition des NEM ont bien été caractérisés. Nous allons donc voir successivement la génétique des NEM1 puis des NEM2.

GENETIQUE DES NEM DE TYPE 1

Gène impliqué : structure et expression

Le gène majeur de prédisposition à la NEM1, référencé MEN1 était localisé en 1988 sur le bras court du chromosome 11 (11q13) puis cloné en 1997.
Il appartient à la catégorie des gènes suppresseurs de tumeurs, dont la fonction physiologique dans la cellule normale est la régulation négative de la prolifération cellulaire. Constitué de dix exons, dont neuf codants, le gène MEN1 s’étend sur environ 9 Kb (kilobases) de l’ADN génomique. Il code pour un transcrit majeur de 2,8 Kb dont l’expression semble ubiquitaire dans tous les tissus et lignées cellulaires analysés [26, 71, 145].
Le gène MEN1 code pour une protéine de 615 acides aminés dans sa version majeure, dénommée « ménine », protéine ne possédant aucune homologie significative avec des familles protéiques connues [18].
Deux signaux de localisation nucléaire (Nuclear Localization Signals ou NLS-1 et NLS-2) ont été identifiés par des expériences de délétion et expression in vitro en couplage avec une protéine fluorescente type GFP (Green Fluorescent Protein) et confirment une localisation prédominante de la ménine dans le noyau cellulaire [54].
Il existe cependant un trafic du noyau au cytoplasme et retour, plus ou moins
dépendant du cycle cellulaire et du type cellulaire concerné. La protéine est nucléaire pendant l’interphase et nucléo-cytoplasmique pendant la division.

Rôle de la ménine

La ménine interagit avec plusieurs groupes fonctionnels de protéines en particulier des facteurs de régulation de la transcription comme les protéines JunD, Smad-3 et nm23 [3]. La protéine JunD appartient au complexe transcriptionnel AP-1 et intervient dans toutes les étapes de la vie cellulaire: régulation de la mitose, de la réponse aux stress exogènes, de l’apoptose, de l’expression de nombreux gènes dont différents facteurs de croissance [3].
La menine intervient avec JunD dans la régulation négative de la transcription et donc de la proliferation cellulaire [65].
La ménine interagit également avec les cofacteurs de la transcription dans la voie de signalisation du récepteur TGF β, et en particulier les protéines de la famille Smad. De ce fait, la ménine est un élément co-régulateur négatif de la prolifération contrôlée par TGFβ et les membres de cette famille, tel BMP2 (bone morphogenetic protein 2) qui régule la différenciation des cellules souches mésenchymateuses en ostéoblastes, mais aussi et de manière négative la prolifération des ostéoblastes en maturation [55, 98].
La protéine nm23 intervient dans la production des nucléosides triphosphates, et par interaction avec des protéines nucléaires a une activité de suppression de la prolifération métastatique [134].

Mutations germinales du gène MEN 1

Les altérations germinales du gène MEN 1 conduisent à la synthèse d’une ménine anormale, modifiant ses interactions. Il en résulte une dérégulation des différentes étapes du cycle cellulaire [21].
Des mutations germinales du gène MEN 1 sont identifiées chez près de 90 à 95 % des sujets atteints [4, 8, 49, 143, 144].
Ces mutations sont dispersées sur toute la région codante du gène (fig. 6). Près de 70 % sont des mutations « non-sens » par altération ponctuelle d’un nucléotide au niveau d’un codon ou délétion/insertion entraînant un décalage du cadre de lecture ayant pour conséquence la genèse d’un codon stop et la synthèse d’une protéine tronquée.
Les autres mutations sont de type « faux-sens », modifiant un acide aminé, ou des mutations touchant les sites d’épissage de l’ARN messager pouvant entraîner la délétion complète de certains exons. Aucune corrélation génotype-phénotype (relation entre le type de mutation et la pathologie présentée par le malade) n’a pu être mise en évidence à ce jour, mais cette analyse nécessite l’étude à long terme d’une très grande série de fami lles. Ces progrès récents sur la génétique de la NEM1 permettront une prise en charge mieux adaptée des personnes prédisposées au développement de ces lésions. Le recours à ces outils génétiques dans la prise en charge actuelle des patients atteints de NEM1 est maintenant mieux codifié.

Mutations du gène RET

L’inactivation KO homozygote du gène RET chez la souris entraîne une létalité embryonnaire, peu après la naissance, avec agénésie rénale et perte de tous les systèmes nerveux ganglionnaires, notamment des plexus entériques.
Le signal induit par la phosphorylation d’un résidu (Y1062) semble importante pour la différenciation des plexus nerveux entériques et la genèse du rein, car la simple substitution transgénique de ce résidu par une phénylalanine entraîne une hypoplasie du rein et de sévères anomalies des systèmes ganglionnaires de la musculeuse intestinale [61].
Ces observations concordent avec les conséquences cliniques des mutations germinales inactivant RET et en l’occurrence l’agénésie congénitale des plexus nerveux de l’intestin et le mégacôlon induit dans la maladie de Hirschprung [45, 88].
Dans la NEM2, le processus est inverse : il s’agit de mutations ponctuelles, par substitution d’acide aminé, et survenant soit dans le domaine riche en cystéine en région extracellulaire, soit dans les domaines enzymatiques intracellulaires [86].
Des modèles murins transgéniques de NEM2A et de NEM2B ont été reproduits avec les mutations observées en pathologie humaine. Ainsi, les souris transgéniques exprimant de manière constitutionnelle la mutation au codon 634 (exon 11) dans la région de dimérisation développent un carcinome médullaire de la thyroïde multifocal et métastatique [1, 90].
La survenue de phéochromocytome dans les modèles murins n’est effective qu’avec les mutations du codon 918 (exon 16), situées au cœur même du site enzymatique, et associées aux formes agressives du CMT. Les souris homozygotes pour cette mutation expriment de surcroît des tumeurs de type neurome, à localisation souvent intra-abdominales autour des glandes surrénales.
Dans les modèles murins de la NEM2B, la prolifération des cellules C est polyclonale et se caractérise par une hyperplasie préalable à un développement tumoral plus tardif.
Au cours des NEM2 des mutations germinales du gène RET sont retrouvées dans 99 % des NEM2B, 98 % des NEM2A, et dans 95 % des FCMT. Il existeune corrélation génotype-phénotype [94] (fig11) :
 Dans les NEM2A, les mutations concernent la partie du gène codant le domaine extracellulaire dedimérisation riche en cystéine et le domaine intracellulaire tyrosine kinase proximal. Ces mutations portent sur l’exon 10 (codons 609-611-618-620) et l’exon 11 (codon 634) pour ce qui concerne le domaine extracellulaire. Elles portent sur l’exon 13 (codons 790, 791), l’exon 14 (codon 804) pour ce qui concerne le domaine intracellulaire proximal.
Des mutations de l’exon 15 ont également été rattachées au NEM2A.
Tout de même la mutation le plus fréquente, retrouvée à plus de 85%, concerne le codon 634 (exons 11) substituant une arginine à une cystéine (C634R) [14, 42, 62].
 Dans les NEM2B, les mutations portent sur la partie du gène codant pour le domaine intracellulaire tyrosine kinase distal (site spécifique de fixation de substrat). Elles concernent les exons 15 et 16 et en particulier l’exon 16 (codon 918 transformant une méthionine en thréonine). Presque tous les patients atteints de NEM2B ont la mutation M918T dans l’exon 16 du gène et une petite portion des patients atteint de forme agressif porte la mutation A833F dans l’exon 15 [16, 48, 89,].
 Le phénotype FMTC est associé dans 40 % des cas à des mutations de RET situées dans les exons 10 : le phénotype observé est très similaire à celui rencontré dans les NEM2A qui partagent le même spectre de mutations. Actuellement, les FMTC sont le plus souvent rattachés à des mutations localisées dans le domaine intracellulaire de RET : dans les exons 13 (codons 768, 790, 791), 14 (codons 804 et 844), et 15 (codon 891) [108].
Les FMTC avec mutation dans les exons 13–15 ont la particularité de se présenter comme des CMT sporadiques avec une pathologie des cellules
C d’apparition en règle plus tardive (30–50 ans) avec des stades anatomocliniques de la maladie en règle peu avancés, bien que le potentiel invasif et métastatique de ces CMT existe [76].
Le phénotype FMTC est également associé à des doubles mutations de RET (Fig. 10) et se caractérise dans ces cas par une agressivité du CMT supérieure à celle rencontrée dans chacune des mutations isolées [7].
Des mutations de RET dans l’exon 8 (duplication codon 533) ont été rapportées dans un nombre faible de familles [117].
L’ensemble de ces mutations associé à RET entraine une autoactivation constitutive du domaine tyrosine kinase intracellulaire et une activité transformante oncogénique, démontrée in vitro sur des lignées cellulaires et in vivo dans des modèles de souris transgéniques où les lésions observées (hyperplasie des cellules C, CMT), sont superposables à celles rencontrées chez l’homme .Cette autoactivation résulte de la capacité de RET à se lier d e manière covalente à lui-même du fait des mutations intéressant le domaine extracellulaire riche en cystéine.
La comparaison dans des tests de transformation cellulaire in vitro des différentes mutations associées aux variants NEM2A et CMTF indique que la substitution C634R possède une capacité transformante plus importante que les mutations dites de faible pénétrances.
Pour la mutation associée à la NEM2B, l’altération du codon 918 (M918T) confère à la molécule RET une activité anormale de tyrosine kinase cytoplasmique, et non plus membranaire. Elle entraine l’activation parphosphorylation, d’un très grand nombre de facteurs en aval, d’où une puissantedérégulation de la transcription et de la prolifération [59, 128].

Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE 
1. DEFINITION –CLASSIFICATION
2. RAPPELS EMBRYOLOGIQUES ET ANATOMO- PHYSIOLOGIQUES
2.1 LES GLANDES THYROIDES
2.1.1 Embryologie
2.1.2 Anatomo-physiologie
2.2 LES GLANDES PARATHYROIDES
2.2.1 Embryologie
2.2.2 Anatomo-physiologie
2.3 LES GLANDES SURRENALES
2.3.1 Embryologie
2.3.2 Anatomo-physiologie
3. GENETIQUE DES NEM
3.1 GENETIQUE DES NEM 1
3.1.1 Le gène impliqué : structure et expression
3 .1.2 Rôle de la ménine
3.1.3 Mutations germinales du gène MEN1
3.2 GENETIQUE DES NEM2
3.2.1 Le gène impliqué : structure et expression
3.2.2 Les fonctions du gène RET
3.2.3 Les mutations du gène RET
4. DIAGNOSTIC DES NEM 2A
4.1 DIAGNOSTIC POSITIF
4.1.1 Arguments épidémiologiques
4.1.2 Arguments cliniques
4.1.2.1 Cancer médullaire de la thyroïde (CMT)
4.1.2.2 Phéochromocytome
4.1.2.3 Hyperparathyroïdie
4.1.2.4. Signes associés
4.1.3. Arguments biologiques
4.1.3.1 Cancer médullaire de la thyroïde
4.1.3.2 Phéochromocytome
4.1.3.3 Hyperparathyroïdie primaire
4.1.4. Arguments radiologiques
4.1.4.1 Cancer médullaire de la thyroïde
4.1.4.2 Phéochromocytome
4.1.4.3 Hyperparathyroïdie primaire
4.2 BILAN D’EXTENSION
4.2.1 CMT
4.2.2 Phéochromocytome
4.3 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
4.4 DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
5. PRONOSTIC
5.1 Le phéochromocytome
5.2 Le CMT
5.3 HPT
6. PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
6.1 PRISE EN CHARGE CURATIVE
6.1.1 Phéochromocytome
6.1.2 Cancer médullaire de la thyroïde
6.1.3 Hyperparathyroïdie primaire
6.1.4 Prise en charge des complications iatrogènes
6.2 PRISE EN CHARGE PREVENTIVE
6.2.1 Conduite du dépistage familial
6.2.2 Prise en charge préventive du cancer médullaire de la thyroïde
6.2.3 Prise en charge préventive du phéochromocytome et de l’HPT
7. SURVEILLANCE –EVOLUTION
7.1 Eléments de surveillance
7.2 Modalités évolutives
7.3 Modalités et rythme de surveillance
DEUXIEME PARTIE : NOS OBSERVATIONS
1 .CADRE D’ETUDE
2. PATIENTS ET METHODE
2.1 Patients
2.2 Méthode
3. NOS OBSERVATIONS
3.1 Arbre généalogique
3.2 Le cas index
3.3 Les autres membres de la famille
3.3.1 Observation n°1
3.3.2 Observation N°2
3.3.3 Observation N°3
3.3.4 Observation N°4
3.3.5 Observation N°5
3.3.6 Observation N°6
3.3.7 Observation N°7
3.3.8 Observation N°8
3.3.9 Observation N°9
4. ETUDE SYNTHETIQUE
4.1 Aspects épidémiologiques
4.1.1 La fréquence
4.1.2 L’âge
4.1.3 Le sexe
4.1.4 La Race
4.2 Aspects Diagnostiques
4.2.1 Circonstances de découverte
4.2.1.1 Le cas index
4.2.1.2 Les autres membres de la famille
4.2.1.3 Le délai diagnostique
4.2.2 Aspects cliniques
4.2.2.1 Le Cancer médullaire de la thyroïde
4.2.2.2 Le phéochromocytome
4.2.2.3 l’ hyperparathyroïdieprimaire
4.2.2.4 Les différents phénotypes de NEM2A
4.2.3 Aspects biologiques
4.2.3.1 Le Cancer médullaire de la thyroïde
4.2.3.2 Le phéochromocytome
4.2.3.3 l’ hyperparathyroïdieprimaire
4.2.4 Aspects radiologiques
4.2.4.1 Le Cancer médullaire de la thyroïde
4.2.4.2 Le phéochromocytome
4.2.4.3 L’hyperparathyroïdieprimaire
4.2.5 Aspects génétiques
4.3 Aspects thérapeutiques
4.3.1 Prise en charge curative
4.3.1.1 Le Cancer médullaire de la thyroïde
4.3.1.2 Le phéochromocytome
4.3.1.3 L’hyperparathyroïdieprimaire
4.3.2 Prise en charge préventive
4.3.2.1 Dépistage familial
4.3.2.2 Prévention du cancer médullaire de la thyroïde
4.4 Aspects évolutifs
4.4.1 Le Cancer médullaire de la thyroïde
4.4.2 Le phéochromocytome
4.4.3 L’ hyperparathyroïdieprimaire
5. DISCUSSION
5.1 Aspects épidémiologiques
5.1.1 La fréquence
5.1.2 L’âge
5.1.3 Le sexe
5.2 Aspects Diagnostiques
5.2.1 Circonstances de découverte
5.2.1.1 Le cas index
5.2.1.2 Les autres membres de la famille
5.2.1.3 Délai diagnostique
5.2.2 Aspects cliniques
5.2.2.1 Le Cancer médullaire de la thyroïde
5.2.2.2 Le phéochromocytome
5.2.2.3 L’ hyperparathyroïdieprimaire
5.2.2.4 Les différents phénotypes de NEM2A
5.2.3 Aspects biologiques
5.2.3.1 Le Cancer médullaire de la thyroïde
5.2.3.2 Le phéochromocytome
5.2.3.3 L’ hyperparathyroïdieprimaire
5.2.4 Aspects radiologiques
5.2.4.1 Le Cancer médullaire de la thyroïde
5.2.4.2 Le phéochromocytome
5.2.4.3 L’ hyperparathyroïdieprimaire
5.2.5 Aspects génétiques
5.3 Aspects thérapeutiques
5. 3.1 Prise en charge curative
5.3.1.1 Le phéochromocytome
5.3.1.2 Le Cancer médullaire de la thyroïde
5.3.1.3 L’ hyperparathyroïdieprimaire
5.3.2 Prise en charge préventive
5.3.2.1 Dépistage familial
5.3.2.2 Prévention du Cancer médullaire de la thyroïde
5.3.3 Aspects évolutifs
5.3.3.1 Le Cancer médullaire de la thyroïde
5.3.3.2 Le phéochromocytome et l’ hyperparathyroïdieprimaire
6. CONCLUSION
REFERENCES 

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