Soutenance mémoire
Le neuroblastome est une tumeur maligne dérivée des cellules originaires des crêtes neurales [1]. Ces dernières donnent naissance aux médullo-surrénales et aux ganglions sympathiques [2]. C’est une tumeur embryonnaire développée aux dépens du système nerveux périphérique. Elle a la particularité de sécréter des catécholamines [3]. Elle peut se développer en tout point de l’organisme où existent des structures nerveuses sympathiques [3] ; ainsi s’explique sa localisation préférentiellement surrénalienne, mais aussi au niveau des ganglions sympathiques, en position para-spinale, abdominale, pelvienne, thoracique ou cervicale. En cas de métastases, celles-ci se trouvent notamment au niveau osseux, médullaire, ganglionnaire, hépatique ou sous-cutané [4]. Le neuroblastome est, par sa fréquence, au second rang des tumeurs solides de l’enfant, après les tumeurs du système nerveux central. Il représente entre 7 et 10% de tous les cancers pédiatriques [5, 6, 7]. C’est la tumeur maligne la plus fréquente chez le nourrisson. Les causes ou les facteurs de risque de la maladie restent cependant inconnus [1]. Elle est responsable de 10¨% des décès en oncologie pédiatrique [4, 8]. C’est une tumeur hétérogène sur le plan clinique, anatomo-pathologique, biologique, génétique, moléculaire, et évolutif [9] : si la possibilité d’une maturation voire d’une régression spontanée(s) ou induite(s) par le traitement est connue, il existe en revanche des formes extrêmement agressives, avec dissémination métastatique précoce et sensibilité faible à la chimiothérapie [10]. Cette grande hétérogénéité a fait rechercher, depuis de nombreuses années, des facteurs pronostiques pour identifier les différents groupes de risque et adapter au mieux le traitement [5, 11]. Le pronostic est ainsi très variable ; il est excellent chez les enfants ayant une forme localisée, sans amplification de l’oncogène N-Myc, avec une survie de 80 à 90% [1]. Cependant, il reste encore très sévère dans les tumeurs métastatiques chez les enfants de plus de 1 an et dans les formes associées à une amplification de l’oncogène N-Myc [10], avec une survie comprise entre 30 et 35% [1]. Les moyens thérapeutiques actuellement utilisés sont la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. La place de chacun est définie par l’âge du patient, le stade et les caractéristiques anatomiques et biologiques de la tumeur (statut de l’oncogène N Myc, histopathologie et ploïdie) [2]. D’autres méthodes ont également prouvé leur efficacité. En effet, au-delà des approches reposant sur la chimiothérapie à hautes doses, les rétinoïdes et les agents antiangiogéniques, l’immunothérapie prend une place de plus en plus importante dans le traitement du neuroblastome [12]. Toutefois, malgré les progrès considérables effectués sur le plan diagnostique et thérapeutique, cette pathologie demeure assez méconnue dans les pays en voie de développement, notamment en Afrique noire, où très peu d’études ont été menées.
Epidémiologie
Epidémiologie descriptive
Représentant environ 10 % des affections malignes de l’enfant, le neuroblastome est le 3e cancer de l’enfant après les hémopathies malignes et les tumeurs du système nerveux central [3]. Cette tumeur, qui atteint en France environ 130 à 150 enfants par an, est responsable de 15 % des décès liés au cancer [4]. L’incidence est de l’ordre d’un cas pour 8 000 à 10 000 naissances [13, 14]. Elle semble uniforme à travers le monde, sans différence selon l’origine ethnique, et est estimée annuellement à 8 cas par million chez les enfants de moins de 15 ans [15]. L’âge moyen au diagnostic est de 18 mois. Environ 40% des cas sont diagnostiqués avant 1 an, 75% avant 4 ans, 90% avant 5 ans et 98% avant l’âge de 10 ans. Le neuroblastome est la tumeur la plus fréquente chez les nourrissons de moins d’un an [5, 6, 7]. Elle peut même survenir avant la naissance. Toutefois, des cas ont été décrits chez des adolescents et des adultes jeunes [16]. La répartition est égale chez les filles et les garçons avec un sexe ratio de un [1]. Bien que le neuroblastome paraisse moins fréquent en Afrique, un nombre significatif de cas y est diagnostiqué chaque année, à l’origine d’une morbi-mortalité considérable. Ainsi, au Kenya, dans le cadre d’une étude concernant 787 cas de cancers pédiatriques (à l’exclusion du rétinoblastome et des tumeurs cérébrales), une fréquence relative de 3,3% de neuroblastome a été retrouvée .
Epidémiologie analytique
Les causes du neuroblastome sont inconnues à ce jour [3]. Aucun facteur de risque majeur n’a été identifié [5, 6, 7, 19, 20]. La plupart des cas de neuroblastomes sont sporadiques [21]. En outre, il existe une forme familiale retrouvée chez 1% des patients. Elle est autosomale dominante avec pénétrance incomplète [5]. Il pourrait y avoir une association entre le neuroblastome et certaines malformations congénitales chez les enfants de moins d’un an [5], telles la neurofibromatose de type I [22] ou la maladie de Hirschsprung [23].
Rappels embryologiques
Au 19e jour du développement embryonnaire, l’ectoderme se transforme en tube neural primitif, par la fermeture de la gouttière neurale. C’est lors de cette fermeture que les cellules de la jonction neuroectoblaste / ectoblaste prolifèrent suite à l’interaction de ces deux tissus, formant ainsi les futures crêtes neurales.
Ces cellules ont un grand potentiel migratoire et vont donc se développer dans diverses parties de l’organisme afin de donner naissance au système nerveux périphérique, à savoir les neurones et les cellules gliales des systèmes nerveux sympathique, parasympathique et sensoriel, ainsi qu’à certaines cellules non neuronales telles que les cellules de Schwann [24]. Les cellules de la crête neurale sont initialement des cellules souches pluripotentes, mais leur potentiel de différenciation se restreint avec le développement. Elles peuvent demeurer indifférenciées, et sont alors appelées neuroblastes, ou se différencier en cellules ganglionnaires et en cellules de Schwann; elles sont alors considérées comme matures .
Rappels biochimiques
Les catécholamines (adrénaline, noradrénaline et dopamine) sont des hormones normalement synthétisées dans la médullosurrénale par les cellules chromaffines [25], dans les terminaisons du système nerveux végétatif sympathique, et dans certaines cellules du système nerveux central [26]. 90% des neuroblastomes sécrètent des catécholamines [15]. L’adrénaline a une demi-vie de 10 à 20 secondes. Cette durée très brève résulte d’un système de capture et de dégradation particulièrement efficace [25].
➤ Capture
Une fraction des catécholamines libérées peut être captée et stockée à nouveau dans les granules de sécrétion des cellules synthétisantes. La capture des catécholamines met en jeu un ensemble de transporteurs spécifiques situés à la surface des cellules et des vésicules sécrétrices, assurant ainsi une régulation fine de l’action des catécholamines [27].
➤ Dégradation enzymatique et excrétion urinaire
L’inactivation des catécholamines se fait par deux enzymes distinctes : la catéchol Ométhyltransférase (COMT) et les monoamines oxydases (MAO). La COMT est principalement active au niveau rénal et hépatique. Cette enzyme catalyse la transformation de l’adrénaline et de la noradrénaline respectivement en métadrénaline et normétadrénaline [28, 29]. Les MAO sont des enzymes mitochondriales et cytoplasmiques. Elles catalysent la désamination oxydative des catécholamines aboutissant au remplacement de la fonction amine par une fonction aldéhyde [30]. La COMT et les MAO peuvent agir de concert pour désactiver les catécholamines. Les produits générés, comme l’acide vanilmandélique, sont excrétés par voie urinaire. La mesure de la concentration de ce composé dans les urines, au même titre que celle de la métadrénaline, est un bon indicateur du métabolisme des catécholamines .
Anatomo-pathologie
Sur le plan macroscopique, la tumeur est molle, de couleur grise, encapsulée, comportant des zones hémorragiques, nécrotiques et calcifiées. Elle peut se retrouver au niveau :
❖ de la médullosurrénale,
❖ du système nerveux sympathique péri-artériel, expliquant la topographie des neuroblastomes cervicaux (espace rétrostylien, ganglion stellaire), des neuroblastomes abdominaux médians (ganglion semi-lunaire, rameaux péri-artériels, organe de Zuckerkandl) et des neuroblastomes pelviens latéraux (artères iliaques),
❖ du système nerveux sympathique para-rachidien, expliquant la topographie des neuroblastomes cervicaux, thoraciques, lombaires, et pelviens médians [32].
La fréquence des différentes localisations est :
– Abdominale : 65%, dont 35% au niveau de la médullosurrénale
– Thoracique : 20%
– Cervicale : 5%
– Pelvienne : 5% .
Il existe également des localisations inhabituelles telles que le thymus, le poumon, le rein, le médiastin antérieur, l’estomac, l’encéphale et la cauda equida (queue de cheval). La tumeur primitive est rarement multifocale. Elle n’est pas retrouvée dans 0,5% des cas de neuroblastomes disséminés .
Au plan histologique, le neuroblastome est une tumeur à petites cellules rondes, composé de cellules indifférenciées de taille homogène, au noyau dense hyperchromatique et au cytoplasme basophile. Des prolongements neuritiques indiquent souvent l’amorce de différenciation des neuroblastes. Une caractéristique morphologique est l’agencement en pseudo-rosettes des cellules neuroblastiques. Les neuroblastes ont la capacité de maturation et/ou de régression spontanée ou induite par le traitement, mimant l’évolution physiologique de la cellule embryonnaire sympathique vers la cellule ganglionnaire mature. La classification INPC (International Neuroblastoma Pathologic Classification) tient compte des anciennes classifications de Shimada et de Joshi, basées sur l’âge de l’enfant et sur 3 critères histologiques: la richesse du stroma, le grade de différenciation et l’index mitotique et caryorrhexique (MKI2) . Les 4 grandes catégories de tumeurs neuroblastiques de la classification INPC sont les suivantes :
❖ les neuroblastomes (stroma pauvre) composés à plus de 50% de neuroblastes et de substance fibrillaire (indifférenciés, peu différenciés, ou en voie de différenciation),
❖ les ganglioneuroblastomes mélangés qui contiennent de petits îlots de neuroblastes dans un stroma abondant,
❖ les ganglioneuroblastomes nodulaires (tumeurs composites alternant stroma riche et stroma pauvre) définis par la présence de nodules de neuroblastes visibles macroscopiquement
❖ les ganglioneuromes, bénins, au stroma dominant, composés exclusivement d’éléments matures (cellules ganglionnaires et cellules de Schwann).
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Table des matières
1. Introduction
2. Epidémiologie
2.1. Epidémiologie descriptive
2.2. Epidémiologie analytique
3. Rappels embryologiques
4. Rappels biochimiques
5. Anatomo-pathologie
6. Diagnostic positif
6.1. Circonstances de découverte
6.2. Interrogatoire
6.3. Examen général
6.4. Examen physique
6.4.1. Les signes liés à la tumeur primitive
6.4.2. Les signes liés à la présence de métastases
6.4.3. Autres formes cliniques
6.5. Examens complémentaires
6.5.1. La biologie
6.5.2. L’imagerie
6.5.3. L’histologie
7. Bilan d’extension
7.1. Bilan d’extension clinique
7.2. Bilan d’extension paraclinique
7.2.1. Le bilan locorégional
7.2.2. Le bilan général
7.3. Classification
8. Diagnostic différentiel
9. Pronostic
9.1. Facteurs pronostiques
9.1.1. Les facteurs cliniques
9.1.2. Les facteurs biologiques
9.1.3. Les facteurs cytogénétiques
9.2. Classification pronostique
10. Traitement
10.1. Buts
10.2. Moyens
10.2.1. La chimiothérapie
10.2.2. La chirurgie
10.2.3. La radiothérapie
10.2.4. Les moyens modernes
10.2.5. Les traitements palliatifs
10.3. Indications
10.4. Surveillance
