Soutenance mémoire
Le cycle de la réplication virale
Les cellules cibles du virus
La première cellule cible est le lymphocyte TCD4+ mémoire, mais aussi les macrophages et les monocytes ou d’autres cellules telles les cellules dendritiques, les cellules de Langherans et les cellules micro-gliales du cerveau. Ces cellules, souvent présentatrices d’antigènes jouent un rôle important de réservoirs viraux, de dissémination et d’entrée du virus dans l’organisme. Dans d’autres cellules, les virus sont simplement emprisonnés sans se répliquer. C’est le cas par exemple des cellules folliculaires dendritiques présentes dans les centres germinatifs des ganglions.
Les étapes de la réplication virale
Fusionvirus/cellule
Le virus entre en contact avec une protéine CD4 par l’intermédiaire de sa glycoprotéine gp120, ce qui entraîne des modifications de la forme des protéines et permet à la gp120de se fixer sur un corécepteur (CCR-5 porté par les macrophages ou le CXCR-4 des lymphocytes T).
Cette fixation démasque la protéine gp41 qui permet la fusion de l’enveloppe virale avec celle de la cellule (lymphocyte T4). L’ARN pénètre alors dans la cellule.
La ‘’reverse transcription’’
L’ARN viral libéré est transcrit en ADN par la reverse transcriptase dans le cytoplasme et les molécules d’ADN pourront pénétrer dans le noyau en association avec la protéine Vpr.
Au cours de cette étape la RT commet de nombreuses erreurs lors de la fabrication de l’ADN qu’on appelle des mutations (1erreur pour 104). La population virale ainsi produite est très hétérogène.
L’intégration dans le noyau
A l’intérieur du noyau, l’ADN linéaire d’origine virale s’intègre dans l’ADN cellulaire grâce à l’intégrase virale.
L’intégration peut avoir lieu en dehors de toute synthèse d’ADN par la cellule. Une cellule au repos peut donc être infectée au même titre qu’une cellule en période d’activité. Tant que la cellule vit, l’ADN viral reste intégré dans le noyau. Si la cellule se duplique, chacune des cellules-filles sera porteuse d’une copie de l’ADN viral.
Transcription de l’ADN en ARN
A un moment, sans que ce phénomène soit clairement expliqué (rôle des gènes régulateurs), la transcriptase de l’ADN en ARN commence. L’ARN produit a plusieurs destinations :
Synthèsede protéines virales
Des séquences d’ARN sont excisées ou épissées et deviennent des ARN messagers qui sont traduits en protéines par la machine enzymatique de la cellule (ribosomes, appareil de golgi, etc.). La cellule va synthétiser :
– des glycoprotéines d’enveloppe, le précurseur est la protéine gp160 qui donnera (après clivage par une protéase cellulaire), la gp120 et la gp41 TM. Ces dernières migrent, puis s’intègrent dans la membrane de la cellule porteuse de gp120 à sa surface qui devient repérable par le système immunitaire à ce stade ;
– des protéines de la capside sous forme de précurseurs indifférenciés (protéines GAG et GAG-POL), sorte de protéines géantes qui vont s’amarrer à la face interne de la membrane cellulaire. C’est à ce stade que la protéase virale se ’’détache’’ de la GAG-POL protéine (par un phénomène d’auto clivage) et va cliver à son tour les précurseurs GAG et GAGPOL.
Formation de virions
Tous ces éléments se rapprochent les uns des autres. L’ARN s’encapside. Le processus de maturation, piloté par la protéase virale va durer jusqu’à l’assemblage définitif de la capside. Le niveau virion ‘’bourgeonne’’ et finit par se détacher de la cellule en emportant un fragment de la membrane cellulaire avec ses gp120 incorporées. Il faut noter qu’un grand nombre de ‘’particules ratées’’ sont produites : les virus incomplets sans matériel génétique (donc non infectants).
Les réponses immunitaires à la réplication virale
Le VIH induit de puissantes réponses immunitaires spécifiques contrôlant partiellement l’infection lors des phases de primo infection et asymptomatique. Cette réponse immunitaire est de deux ordres : humorale et cellulaire.
Réponses immunitaires humorales
Elles sont composées d’anticorps dirigés contre toutes les protéines du VIH (gp120, gp41, p24, p18, RT, nef). Trois à douze semaines après la contamination, survient la séroconversion caractérisée par la présence d’anticorps neutralisants dirigés contre la gp120 qui apparaissent au bout du deuxième ou sixième mois après la contamination et jouent un rôle protecteur. Par contre certains anticorps anti gp120 pourraient amplifier l’adhésion des particules virales aux cellules immunocompétentes et faciliter l’infection, ce sont les anticorps dits « facilitants ».
Réponses immunitaires cellulaires
Elles sont représentées par les réponses des lymphocytes T CD4+ et surtout des lymphocytes T cytotoxiques.
Les lymphocytes T CD4+auxiliaires spécifiques du VIH
Leur rôle est déterminant chez les sujets asymptomatiques à long terme (ALT) mais aussi dans la primo infection traitée précocement par les ARV. Le taux d’IFN et d’IL2 produitspar ces lymphocytes sont inversement corrélés à la réplication virale et constitue un indicateur d’une réponse immunitaire efficace. Leurs cibles principales sont les protéines de capside, p24, p17 et gp120.
Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) au VIH
Ils représentent l’un des principaux mécanismes effecteurs impliqués dans la lutte antivirale. Ces cellules CD8+ sont retrouvées dans le sang périphérique et au niveau des lymphocytes infiltrant les organes infectés. Ces réponses CTL sont dirigées contre les protéines structurales de l’enveloppe et de la capside, la transcriptase inverse et la protéine non structurale (nef). Les protéines de régulation nef, rev et tat sont des cibles de choix pour les CTL leur permettant ainsi de lyser les cellules initiant la réplication virale. Ces CTL reconnaissent de multiples déterminants antigéniques appelés « épitopes » et peuvent être à l’origine de phénomène d’échappement.
Conséquences de la réplication virale et d’échappement au contrôle par le système immunitaire
En dépit de la réponse immunitaire de l’hôte, l’infection au VIH est persistante. Ceci est dû à la capacité du virus à se répliquer de façon active et constante in vivo mais aussi de sa variabilité génétique. La réplication constante du virus donne de nouveaux virions circulants (1 à 10 milliards par jour) responsables d’une virémie élevée qui serait impliquée dans l’évolution vers un déficit immunitaire profond.
La variabilité génétique lui permet d’échapper aux réponses immunitaires de l’hôte et aussi de sélectionner des variants résistants responsables de la destruction progressive des lymphocytes TCD4+ au cours de l’évolution de la maladie.
Cette activité chronique est à l’origine de l’anergie, de l’apoptose, du déséquilibre des sous populations lymphocytaires sécrétrices de cytokines.
Transmission du VIH
Depuis que le VIH a été identifié comme étant l’agent causal du Sida, il a été établi qu’il pouvait être retrouvé dans le sang, le sperme, les sécrétions vaginales, la salive, le liquide synovial, le lait maternel, les larmes, l’urine, le sérum, le liquide cérébro-spinal et le liquide broncho-alvéolaire. Cependant, jusqu’à présent, seuls le sang et les produits sanguins, le sperme et les sécrétions cervico-vaginales sont impliqués dans sa transmission.
Ainsi, trois principaux modes de transmission de l’infection ont été observés : sexuelle, sanguine et mère-enfant.
Histoirenaturelle de l’infection à VIH
L’infection par le VIH induit un déficit progressif du système immunitaire conduisant à l’apparition d’infections opportunistes et de néoplasies caractérisant le Sida clinique, quoique la vitesse de progression de la maladie soit très variable, la durée médiane séparant le contact infectant des premiers signes du Sida est de 10 ans.
Les manifestations cliniques de l’infection par le VIH se repartissent de l’infection aiguë aux manifestations de déficit immunitaire évolué avec des infections opportunistes en passant par le portage asymptomatique.
L’évolution spontanée de l’infection VIH peut être divisée en trois phases :
– la phaseaiguë ou primo infection qui dure en moyenne 3 à 12 semaines ;
– la phase asymptomatique ou d’infection chronique, qui dure plusieurs années, caractérisée par une latence clinique mais sans latence virologique ;
– la phase maladie ou symptomatique finale, qui dure quelques mois à peu d’années.
Durant ces trois phases, il n’y a jamais de latence virale et le VIH se réplique activement à un niveau élevé durant la phase aiguë, à un niveau plus faible mais continu principalement dans les organes lymphoïdes durant la phase chronique, suivie d’une recrudescence de la réplication durant la phase finale.
Cette virémie massive durant la primo-infection expose à un risque majeur de transmission sexuelle ; au cours de cette phase, la réponse immunitaire vis-à-vis du virus permet de contrôler partiellement et pour une durée variable la réplication virale.
Diagnostic de l’infection au VIH
Le virus de l’immunodéficience humaine provoque une infection chronique qui fait coexister dans l’organisme le virus présent à l’état libre ou intégré dans le génome des cellules infectées et la réponse immunitaire dirigée contre lui, en particulier les anticorps sériques.
Le diagnostic de l’infection à VIH est donc fondé sur une méthode sérologique indirecte par la détection des anticorps et sur la mise en évidence du virus par méthode directe qui se fait par multiplication en culture cellulaire, par détection immunologique ou le plus souvent moléculaire. Cette dernière est indiquée en particulier pendant la fenêtre sérologique de laprimo-infection.
Diagnostic direct
Test de détection de l’antigène p24
L’antigène p24 est une protéine de la matrice du virus, il peut être mis en évidence et quantifié par une technique d’immunocapture. La seule indication de cet examen actuellement retenue est sa réalisation en cas de suspicion de primo-infection. Sa positivité nécessite toujours une confirmation sérologique et sa négativité n’exclut en aucune manière une infection par le VIH.
Détection du matériel génétique viral
Des techniques d’amplification génique en chaîne (PCR) permettent de détecter l’ARN génomique viral ou l’ADN proviral.
Ces techniques sont extrêmement sensibles et comportent de nombreux risques de taux positifs. Un résultat faussement négatif est également possible en cas de variation génétique de la région choisie pour l’amplification d’un nombre insuffisant de copies d’acides nucléiques dans l’échantillon testé ou lié à la présence d’inhibiteurs non spécifiques de la réaction. Malgré cela, cette méthode est sans doute la plus sensible pour la recherche de contamination maternofoetale.
Isolement du virus
L’isolement viral se fait à partir des cellules mononucléées sanguines ou du plasma du sujet infecté grâce à l’adjonction de cellules mononucléées de donneurs sains qui servent de support pour la multiplication virale.
La multiplication virale peut être quantifiée par la mesure de la quantité d’antigènes p24 retrouvée dans le surnageant de la culture.
Ce test, long et coûteux, n’est cependant utilisé que dans les protocoles de recherche et éventuellement pour le diagnostic de l’infection en cas de transmission maternofoetale chez le nouveau-né.
Prise en charge de l’infection à VIH
Buts
Il s’agit de:
réduire la charge virale plasmatique en dessous du seuil de detection (50copies/ml) ;
restaurer l’immunité par l’augmentation du taux de lymphocytes T CD4 et l’amélioration de leur fonctionnalité ;
améliorer la qualité de vie des patients en diminuant la morbidité et la mortalité liée aux affections opportunistes.
Prise en charge psycho-sociale
Cette prise en charge débute par le counseling pré-test et se poursuit toute la vie. Dans le contexte Africain, il se poursuit même au-delà du décès du malade dans le cadre de la lutte contre certaines pratiques traditionnelles telles que le Lévirat et le sororat [18]. Il vise à obtenir un consentement libre et éclairé du patient pour une réussite optimale de la prise en charge.
Durant cette phase, toutes les informations relatives au VIH sont fournies au patient pour l’aider à vivre positivement avec le VIH. Ce sont essentiellement le mode de contamination du VIH, l’évolution de l’infection, les stratégies thérapeutiques actuelles, les décisions à prendre dans le cadre des couples et enfin l’importance d’un changement de comportement.
Prise en charge nutritionnelle
Elle commence par l’évaluation de l’état nutritionnel, suivi de conseils de régime d’ordre général à savoir : s’alimenter régulièrement, savoir fractionner les repas et varier l’alimentation en mangeant chaque jour des aliments énergétiques, riches en protéines et surtout des fruits et légumes. Eviter l’alcool, le tabac et les excitants, faire du sport et consommer de l’eau potable.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Les INTI sont actifs sur les virus VIH1 et VIH2, ils doivent être transformés en dérivés triphosphorylés sous l’effet des kinases intracellulaires afin d’exercer leur activité inhibitrice. L’incorporation d’un INTI dans la chaîne d’ADN proviral en cours de synthèse contrôlée par la transcriptase inverse, conduit à l’arrêt de l’élongation de l’ADN.
Les mutations de résistance de la transcriptase inverse peuvent être caractéristiques de chaque INTI ou conférer une résistance croisée à plusieurs analogues, avec à l’extrême une résistance à tous les INTI disponibles.
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Les INNTI sont une classe différente des analogues nucléosidiques, puissants et très sélectifs, inactifs sur le VIH2, leur activité s’exerce au niveau d’une poche hydrophobe située à proximité du site catalytique de l’enzyme. Il en résulte une perte de flexibilité de la transcriptase altérant sa capacité à synthétiser l’ADN.
Il existe des interactions médicamenteuses entre les INNTI et les autres ARV qui peuvent interférer avec l’efficacité antirétrovirale d’une stratégie.
Les mutations conférant une résistance de haut niveau à une molécule sont acquises assez facilement s’il persiste une réplication virale, cette résistance est complètement croisée entre les différents INNTI.
Les inhibiteurs de la protéase (IP)
Les IP sont actifs sur le VIH1 et sur VIH2, lorsque la protéase est bloquée par un inhibiteur spécifique non clivable, le cycle viral produit des particules non infectieuses.
Le ritonavir s’est développé durant ces dernières années comme potentialisateur pharmacologique des autres IP au point que dans les recommandations actuelles il n’existe plus en première intention que des IP « boostés » par le ritonavir.
Lesmutations de résistance conduisent à une diminution de l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme, quelques mutations sont spécifiques de certains inhibiteurs, mais il existe un degré élevé de résistance croisée aux médicaments de classe, aggravé par l’accumulation de mutation.
Prise en charge des accidents d’exposition au sang ou au sexe
Prise en charge des accidents exposants au sang et ses dérivés
Les mesures les plus efficaces pour réduire les risques accidentels de transmission du VIH au sein du personnel soignant, passe par des mesures générales qui sont fondées sur le principe selon lequel tout sang ou liquide biologique est potentiellement infectant. Ces mesures doivent être systématiquement prises en compte pour limiter au maximum tout contact avec le sang et les liquides biologiques des patients que ces patients soient connus ou non comme étant infectés par le VIH.
La prophylaxie repose sur l’administration de 2NUC+1IP dans les 4 à 48 heures qui suivent l’exposition pendant une durée d’un mois.
Prise en charge des accidents par voie sexuelle
Le risque de contamination sexuelle du VIH étant majeur lors des pénétrations anales, la prévention de la transmission sexuelle repose sur l’utilisation du préservatif lors de toute pénétration anale ou vaginale, à l’exception des relations entre partenaires non infectés et mutuellement fidèles. Toutefois, l’utilisation systématique du préservatif, compte tenu du risque de rupture ne peut garantir un risque nul d’infection, mais permet d’amener le risque à un niveau faible.
S’il s’agit d’un accident avec exposition accidentelle au sexe (rupture de préservatif, violences sexuelles), la prophylaxie repose sur une trithérapie : 2NUC + 1IP pendant un mois en plus du soutien psychologique, d’une prévention des IST, d’une vaccination contrel’Hépatite B et d’une contraception d’urgence s’il s’agit d’une femme.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
1. Rappels sur l’infection au VIH/SIDA
1.1. Définition
1.2. Epidémiologie
1.2.1. Situation globale de l’infection à VIH dans le monde
1.2.2. En Afrique au sud du Sahara
1.2.3. Au Sénégal
2. Physiopathologie
2.1. Le virus
2.2. Le cycle de la réplication virale
2.2.1. Les cellules cibles du virus
2.2.2. Les étapes de la réplication virale
2.2.3. Les réponses immunitaires à la réplication virale
2.2.4. Conséquences de la réplication virale et d’échappement au contrôle par le système immunitaire
3. Transmission du VIH
3.1. Transmission sexuelle
3.2. Transmission mère-enfant
3.3. Transmission sanguine
4. Histoire naturelle de l’infection à VIH
4.1. Les manifestations de la Primo infection
4.1.1. Manifestations cliniques
4.1.2. Les manifestations biologiques
4.2. Manifestations à la phase chronique
4.3. Manifestations au stade sida
4.4. Classification du VIH
5. Diagnostic de l’infection au VIH
5.1. Diagnostic indirect
5.1.1 Test de dépistage
5.1.2. Tests de confirmation
5.2. Diagnostic direct
5.2.1. Test de détection de l’antigène p24
5.2.2. Détection du matériel génétique viral
5.2.3. Isolementdu virus
6. Prise en charge de l’infection à VIH
6.1. Buts
6.2. Priseen charge psycho-sociale
6.3. Prise en charge nutritionnelle
6.4. Prise en charge vaccinale
6.5. Priseen charge médicale
6.5.1. La consultation initiale
6.5.2. Consultations ultérieures
6.6. Prise en charge des infections opportunistes (IO)
6.7. Prise en charge par les ARV
6.7.1. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
6.7.2. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
6.7.3. Les inhibiteurs de la protéase (IP)
6.7.4. Les nouveaux médicaments antirétroviraux
6.8. Indications
6.9. Principaux protocoles thérapeutiques
6.9.1. Schéma depremière ligne
6.9.2. Schéma de deuxième ligne
6.9.3. Les associations utilisées en deuxième intention
6.10. Prévention de l’infection à VIH
6.10.1. Mesures générales
6.10.2. Prévention de la transmission mère-enfant
6.10.3. Prise en charge des accidents d’exposition au sang ou au sexe
DEUXIEME PARTIE : RESULTATS DE L’ETUDE ET COMMENTAIRES
1. CADRE D’ETUDE
I.1. Description des lieux
1.2. Le personnel
2. METHODES ET MALADES
2.1. Méthodes
2.2. Malades
2.3. Saisie et exploitation des données
2.4. Contraintes et limites
3. ETUDE DESCRIPTIVE
3. 1.Aspects épidémiologiques
3.1.1. Répartition de la population selon les années
3.1.2. Répartition de la population d’étude selon le sexe
3.1.3. Répartition de la population d’étude selon l’âge
3.1.4. Répartition de la population d’étude selon le statut matrimonial
3.1.5. Répartition de la population d’étude selon les facteurs de risques
3.1.6. Répartition de la population d’étude selon la durée d’hospitalisation
3.1.7. Répartition de la population d’étude selon le délai d’hospitalisation
3.1.8. Répartition de la population d’étude selon le taux de décès
3.2. Aspects cliniques
3.2.1. Répartition de la population selon le stade CDC
3.2.2. Répartition de la population d’étude selon la présence de tare
3.2.3. Répartition de la population d’étude selon la présence d’infections opportunistes
3.2.4. Répartition de la population d’étude selon la présence d’infections opportunistes pulmonaires
3.2.5. Répartition de la population d’étude selon la présence d’infections opportunistes digestives
3.2.6. Répartition de la population d’étude selon la présence d’infections opportunistes neurologiques
3.2.7. Répartition de la population d’étude selon la présence d’infections opportunistes cutanées
3.2.8. Répartition de la population d’étude selon la présence d’une septicémie
3.2.9. Répartition de la population d’étude selon le nombre d’infections opportunistes
3.3. Aspects para cliniques
3.3.1. Répartition de la population d’étude selon le profil sérologique
3.3.2. Répartition de la population d’étude selon le nombre de globules rouges
3.3.3. Répartition de la population d’étude selon le taux d’hémoglobine
3.3.4. Répartition de la population d’étude selon le taux de CD4+
3.3.5. Répartition de la population d’étude selon la présence de BAAR
3.4. Aspects thérapeutiques
3.4.1. Répartition de la population d’étude selon la mise sous traitement ARV
4. ETUDE ANALYTIQUE
4.1. Evolution de la population d’étude selon les aspects épidémiologiques
4.1.1. Evolution de la population d’étude selon le sexe
4.1.2. Evolution de la population d’étude selon l’âge
4.1.3. Evolution de la population d’étude selon le statut matrimonial
4.1.4. Evolution de la population d’étude selon le statut célibataire
4.1 .5. Evolution de la population d’étude selon le délai d’hospitalisation
4.2. Evolution de la population d’étude selon les aspects cliniques
4.2.1. Evolution de la population d’étude selon le stade sida
4.2.2. Evolution de la population d’étude selon la présence de tare
4.2.3. Evolution de la population d’étude selon la présence d’infections opportunistes
4.2.4. Evolution de la population d’étude selon la présence d’infections pulmonaires
4.2.5. Evolution de la population d’étude selon la présence d’infections opportunistes digestives
4.2.6. Evolution de la population d’étude selon la présence d’infections opportunistes neurologiques
4.2.7. Evolution de la population d’étude selon la présence d’infections opportunistes cutanées
4.2.8. Evolution de la population d’étude selon la présence d’une septicémie
4.2.9. Evolution de la population d’étude selon le nombre d’infections opportunistes
4.3 .Evolution de la population d’étude selon les aspects para cliniques
4.3.1. Evolution de la population d’étude selon le taux d’hémoglobine
3.3.2. Evolution de la population d’étude selon nombre de CD4
4.3.3. Evolution de la population d’étude selon la présence de BAAR
DISCUSSION
1. ETUDE DESCRIPTIVE
1.1. Aspects épidémiologiques
1.1. 1. Sexe
1.1.2. Age
1.1.3. Selon le statut Matrimonial
1.1.4. Selon les facteurs de risques
1.1.5. Selon le délai d’hospitalisation et la durée d’hospitalisation
1.2. Aspects cliniques
1.2.1. Selon le stade CDC
1.2.2. Selon la présence d’infections opportunistes
1.3. Aspects para cliniques
1.3.1. Selon le profil sérologique
1.3.2. Selon le taux d’hémoglobine
1.3.3. Selon le taux de CD4+
1.4. Aspects évolutifs
1.4.1. Selon le décès
1.5. Aspects Thérapeutiques
1.5.1. Selon la mise sous traitement ARV
2. ETUDE ANALYTIQUE
2.1. Facteurs associés aux décès (Aspects bi variés)
2.1.1. Aspects épidémiologiques
2.1.2. Aspects cliniques
2.1.3. Aspects Para cliniques
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
