Principes de lutte contre les nematodoses gastro-intestinales et respiratoires

MODE D’ACTION

L’action des endectocides est lente et reliée à la fois à l’action intrinsèque du médicament sur le parasite cible et à la présence de concentrations significatives en terme de niveau etde durée sur le site d’action.
De nombreuses études ont permis d’établir un mode d’action unique pour l’ensemble des macrolides endectocides. Ce mode d’action fait intervenir le système glutaminergique.
Les macrolides agissent sur la transmission nerveuse. Ils se fixent sur un récepteur au glutamate, au niveau descanaux chlore, à proximité d’un récepteur Gaba (acide gamma amino butyrique) et d’un récepteur aux benzodiazépines. Cette fixation provoque un blocage des canaux chlore en position ouverte et donc un flux entrantd’ions chlore au sein des cellules nerveuses des parasites (la glutamase n’ayant aucune action sur les avermectines et milbémycines).
Il s’ensuit une hyperpolarisation cellulaire qui bloque toute activité nerveuse et entraîne une paralysie flasque (ARENA et al., 1995 ; BLOOMQUIST J., 2003).
Ces molécules sont en revanche inactives sur les plathelminthes (trématodes et cestodes). Les vers plats ont en effet un système nerveux moins développé et ne possèdent pas de récepteurs au glutamate similaires aux nématodes et aux arthropodes sur lesquels se fixent les macrolides antiparasitaires (COURTNEY et al., 1985 ; JOHNSON E.G., 1991).

SPECTRE D’ACTIVITE

Les endectocides présentent une grande efficacité à l’égard de nombreux parasites internes et externes des animaux domestiques et leur activité s’exerce à de nombreux stades parasitaires. Elle comprend une action parasitaire et une action insecticide et acaricide.
• Action sur les parasites externes : les endectocides sont utilisés dans le traitement des ectoparasitoses des ruminants. Les formulations injectables sont actives sur les poux piqueurs (Haematopinus, Linognathuset Solenoptes), les mélanophages (Melaphagus ovinus) et les agents de gales du genre SarcoptesouPsoroptes (HEINZE-MUTZ E.M et al., 1993 ;JACKSON T.H., 1989). Les pour-on, avec une distribution à la fois systémique et superficielle, ont un spectre d’activité élargi aux poux broyeurs et aux agents de gales du genre Chorioptes. Une seule administration est généralement suffisante chez les bovins pour contrôler une phtiriose ou une gale. Les présentations orales sont insuffisamment actives sur les parasites externes et ne sont employées que pour les vermifugations des animaux.
• Action sur les nématodes digestifs et respiratoires: ils sont actifs sur la plupart des nématodes parasitaires à localisation digestive et respiratoire. Ils sont particulièrement indiqués contre :
o les strongles digestifs :
– Haemonchus ,
– Ostertagia,
– Teladorsagia,
– Trichostrogylus
– Nematodurus,
– Cooperia
– Bunostomum,
– Oesophagostomum,
– Trichuris;
o les strongles respiratoires : Dictyocaulus, Protostrongylus, Muellirius ;
oles anguilluloses : Strongyloides
o les trichures, chez les ruminants.
Parmi ces nématodes, certains constituent des espèces limitantes car naturellement moins sensibles que d’autres. Il s’agit des Cooperia spp et de Nematodirus spp (BISSET et al., 1992 ; RANJAN et al., 1992 ;WILLIAMS et al., 1997).

PHARMACOCINETIQUE DES MACROLIDES ENDECTOCIDES

PHARMACOCINETIQUE

La pharmacocinétique est l’étude de la distribution dans le temps, d’un médicament et de ses métabolites dans les différents compartiments du corps (sang, liquideinterstitiel, cellule), ainsi que son absorption, sa distribution, son métabolisme et son excrétion.
Le but étant donc d’asseoir le fait que la quantité dans le sang (par rapport au temps aussi) est un bon révélateur de l’efficacité du produit.

ABSORPTION

L’absorption est réputée complète si le médicament est administré par voie intraveineuse.
Cinq principaux macrolides endectocides sont actuellement présents sur le marché des médicaments vétérinaires : l’ivermectine, l’abamectine, l’éprinomectine, et les deux derniers qui font l’objet de notre travail, c’est à dire la doramectine et la moxidectine. Ces molécules présentent la faculté d’être facilement associées à plusieurs formes galéniques : préparations orales, formes injectables, formes orales, pour-on, diffuseurs.
Pour notre travail, la voie utilisée est la voie sous-cutanée, aussi une étude a-t-elle révélé un profil d’absorption similaire entre l’ivermectine et la doramectine tandis que la moxidectine secaractérisait par un processus d’absorption plus rapide (LANUSSE et al., 1997). Ainsi la formulation de la moxidectine est plutôt aqueuse.
En ce qui concerne la formulation par rapport au processus d’absorption, elle a été longuement documentée tant pour l’ivermectine (LO P.K. et al., 1985) que pour la doramectine (WICKS et al., 1993). Cela a justifié le choix d’une formulation huileuse par Pfizer (doramectine) et Merck (ivermectine), tandis que Fort-Dodge (moxidectine), en raison du caractère lipophile plus marqué de la moxidectine, retenait un excipient aqueux afin de ne pas majorer l’importante rémanence résultant du stockage au niveau de la graisse.

DISTRIBUTION ET METABOLISATION

Les endectocides sont fortement lipophiles : ils sont distribués dans les tissus. Le stockage dans le tissu adipeux est particulièrement important ; ce dernier agit comme un réservoir ; il est à l’origine de la longue rémanence dans l’organisme. Leur métabolisation est faible et la quasi-totalité de la dose atteignant la circulation générale est éliminée dans les matières fécales sous forme du principe actif inchangé.

ELIMINATION

L’excrétion dans le lait constitue une composante majeure de ces composés (BENGONE-NDONG et ALVINERIE, 2004).

FACTEURS MODULANT L’EFFICACITE DES MACROLIDES ENDECTOCIDES

L’efficacité clinique des antiparasitaires est étroitement liée à leurs propriétés pharmacocinétiques.
• l’activité anthelminthique des antiparasitaires est étroitement liée à : l’action spécifique du médicament sur le parasite
• la présence effective du pharmacophore sur le site d’action en termes de concentration et de durée.
La pharmacocinétique envisage l’action de l’organisme sur le médicament et son rôle dans l’estimation de l’efficacité des endectocides repose sur l’hypothèse selon laquelle le profil plasmatique reflète le profil du principe actif au niveau du site d’action. Il est de fait généralement admis que l’effet antiparasitaire d’un médicament est plus étroitement lié à la concentration plasmatique(mesurée par l’aire sous la courbeAUC versusconcentration) (BENGONE-NDONG et ALVINERIE, 2004).

INFLUENCE DE LA FORMULATION DU PRINCIPE ACTIF ET SA VOIE D’ADMINISTRATION

Une comparaison du profil pharmacocinétique des trois endectocides majeurs (ivermectine, doramectine,moxidectine) administrés par voie sous-cutanée, dans le cadre d’une étude standardisée, a révélé un profil similaire pour l’ivermectine et la doramectine tandis que la moxidectine se caractérisait par un processus d’absorption plus rapide et une rémanence plus longue. Cette différence est la résultante d’une formulation différente (aqueuse) pour la moxidectine et d’un stockage plus intense au niveau de la graisse.
Aussi, la voie d’administration est un déterminant majeur à prendre en compte dans la recherche d’une efficacité optimale des endectocides.
L’usage de la voie pour-on génère plusieurs biais inhérents à ce type d’application : l’absorption percutanée est faible (biodisponibilité de 19 plus ou moins 5 pour cent); dès lors, on peut considérer que la voie pour-on n’est pas une voie aussi performante qu’une administration sous-cutanée (LAFONT et al., 2001) en termes de retour de la dose mise en jeu.

RESISTANCES AUXMACROLIDES ENDECTOCIDES

L’introduction des formulations génériques a facilité un usage massif et répétitif susceptible de contribuer à des échecs thérapeutiques. Il convient de donner à ces antiparasitaires les meilleures conditions pour exercer leur action en milieu tropical africain, en prenant en compte notamment les particularités des races locales.
Dans le contexte africain, des défaillances de cette famille thérapeutique, des problèmes de résistances ont émergé du fait de leur emploi excessif et de choix de traitement erronés (BENGONE-NDONG et ALVINERIE, 2004).

FACTEURS DE DETECTION

C’est lorsqu’on est confronté à un échec du traitement qu’une résistance aux anthelminthiques est souvent évoquée. Cependant, il faut noter que d’autres facteurs peuvent être à l’origine du manque d’efficacité d’un médicament. Ce sont notamment les facteurs ci-après :
– sous dosage : il arrive que les éleveurs se servent du poids moyen pour établir la dose à administrer, ce qui conduit immédiatement à un sous dosage ;
– réinfestation rapide : si les animaux sont mis à pâturer sur des prairies fortement contaminées, il se produit immédiatement une réinfestation qui donne l’impression d’un échec de traitement ;
– inefficacité contre les larves inhibées : si l’anthelminthique employé n’exerce aucun effet sur les larves inhibées, ces dernières peuvent reprendre leur évolution immédiatement après l’arrêt du traitement ;
– présence de parasites résistants :les traitements répétés consistant à administrer le même anthelminthique à faibles doses pendant une longue période prédispose à l’acquisition d’une résistance (HARELIMANA, 1997).

METHODE DE DETECTION

La méthode que nous allons décrire ici est une invention de chercheurs de l’Université de McGill (Montréal, Canada)qui ont utilisé le génie de la biologie moléculaire pour détecter les résistances parasitaires.
Selon cette méthode, des molécules d’acide nucléique sont extraites à partir des parasites, arthropodes ou nématodes, celles-ci codent les homologues de Glycoprotéineet règlent la résistance aux macrolides endectocides.
La présente méthode est également destinée aux méthodes et aux compositions pour augmenter l’efficacité des macrolides endectocides contre les nématodes résistants ou les arthropodes.

PREVENTION DU DEVELOPPEMENT D’UNE RESISTANCE AUX ANTHELMINTHIQUES

Il est urgent d’adopter des stratégies permettant d’éviter la propagation du phénomène de résistance auxanthelminthiques en particulier en ce qui concerne les nématodes. Dans la pratique, il convient de prendre les mesures ci-après :
– utiliser la dose correcte ;
– entretenir le matériel de distribution des doses ;
– diminuer la fréquence des traitements ;
– instaurer un traitement et une quarantaine pour tous les animaux introduits dans l’élevage.
– alterner les anthelminthiques.

OBJECTIFS DE L’ETUDE

Des études avaient déjà été menées par l’E.I.S.M.V. de Dakar et l’I.N.R.A de Toulouse (BENGONE NDONG ET ALVINERIE, 2004 ; BENGONENDONGet al,2005) ont permis de mettre en évidence des différences importantes en termes de biodisponibilité des endectocides entre le zébu Gobra et les bovins européens.
Ces différences sont vraisemblablement la conséquence des différences physiologiques et métaboliques entre les races. Elles sont de nature à affecter les propriétés pharmacologiques des endectocides lorsque ces médicaments sont administrés aux doses retenues pour les bovins.

OBJECTIF GENERAL

L’objectif général de notre étude est de contribuer à la sécurité alimentaire dans les pays de l’Afrique de l’Ouest et du Centre par l’amélioration des schémas thérapeutiques des antiparasitaires vétérinaires, en particulier des endectocides.

OBJECTIFS SPECIFIQUES

De façon spécifique, il s’agira de :
• Evaluer les niveaux de concentration plasmatiques et déterminer les paramètres pharmacocinétiques de différentes formulations des deux endectocides :
– la moxidectine, (CYDECTINE ND ),
– la doramectine (DECTOMAX ND ), chez le zébu Gobra après administration sous cutanée à la dose recommandée pour les bovins (0,2 mg/kg) ;
• Prévoir déjà l’efficacité de ces deux formulations dans la lutte contre le parasitisme interne et externe (grâce à l’analyse pharmacocinétique.
• Déterminer la période de protection des animaux ;
•Développer une stratégie d’utilisation optimale de ces deux formulations.

ETUDE PHARMACOCINETIQUE

EVALUATION DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES

La mesure des concentrations plasmatiques de moxidectine et de doramectine a été réalisée grâce à une technique de chromatographie liquide haute performance (HPLC) après formation d’un dérivé fluorescent selon le protocole décrit par De Montigny et al.(1990).

RESULTATS

LES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES

Les concentrations plasmatiques de moxidectine et de doramectine sont données dans les tableaux III et IV. La figure 10 représente, en coordonnées semi-logarithmiques, l’évolution des concentrations plasmatiques de ces deux molécules après administration sous-cutanée de 0,2 mg par kilogramme de poids vif.Chaque courbe représente les valeurs moyennes ± écart-type pour 7 animaux.

LES PARAMETRES PHARMACCOCINETIQUES

Les tableaux V et VI donnent les valeurs individuelles des paramètres pharmacocinétiques calculés respectivement pour la moxidectine et la doramectine.
Les résultats du test tde Student sont donnés dans le tableau VII. L’examen des valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques montre quelques différences entre la moxidectine et la doramectine chez le zébu Gobra. On constate une absorption très rapide de la moxidectine, caractérisée notamment par un t1/2 ab et un tmaxtrès courts. L’exposition, mesurée par l’aire sous la courbe (AUC), est plus importante avec la doramectine alors que la moxidectine semble plus rémanente.

Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
CHAPITRE I : PRINCIPES DE LUTTE CONTRE LES NEMATODOSES GASTRO-INTESTINALES ET RESPIRATOIRES
I. Principes de lutte
II. Choix des anthelminthiques
III. Caractéristiques des anthelminthiques
IV. Contrôle de l’efficacité
CHAPITRE II : UTILISATION DES MACROLIDES ENDECTOCIDES DANS LA LUTTE CONTRE LES NEMATODOSES GASTROINTESTINALES ET RESPIRATOIRES
I. Présentation générale des macrolides endectocides
II. Structure
III. Relation structure-activité
IV. Mode d’action
V. Spectre d’activité
CHAPITRE III : Pharmacocinétique des endectocides 
I. Pharmacocinétique
I.1. Absorption
I.2. Distribution et métabolisation
I.3. Excrétion
II. Facteurs modulant l’efficacité des endectocides
II.1. Influence de la formulation et de la voie d’administration
II.2. Paramètres pharmacocinétiques
III. Résistances aux Macrolides endectocides
III.1. Facteurs de détection
III.2. Méthodes de détection
III.3. Prévention du développement d’une résistance aux endectocides
DEUXIEME PARTIE : CINETIQUE COMPAREE DE LA DORAMECTINE ET DE LA MOXIDECTINE CHEZ LE ZEBU GOBRA PROBLEMATIQUE 
I.1. Enjeux d’une médication antiparasitaire
I.2. Intérêt des endectocides dans le traitement des Nématodoses gastro-intestinales
I.3. Objectifs de l’étude
I.3.1. Objectif généra
I.3.2. Objectifs spécifiques
CHAPITRE I : MATERIEL ET METHODOLOGIE
I. Matériel et méthode
I.1. Présentation du cadre d’étude
I.2. Matériel
I.2.1. Les animaux
I.2.2. Les molécules
I.2.2.1. La Doramectine
I.2.2.1.1. Structure et propriétés physico-chimiques
I.2.2.1.2. Toxicité
I.2.2.2. La Moxidectine
I.2.2.2.1. Propriétés physico-chimiques
I.2.2.2.2 Toxicité
I.2.3. Matériel pour prélèvement de sang
I.2.4. Matériel d’analyse chromatographique
II. Méthodologie
II.1. Traitement des animaux
II.2. Les prélèvements de sang
II.3. Etude pharmacocinétique
II.3.1. Evaluation des concentrations plasmatiques
II.3.2. Analyse pharmacocinétique
II.4.1. Analyse statistique
CHAPITRE II : RESULTATS 
I. Les concentrations plasmatiques
II. Les paramètres pharmacocinétiques
CHAPITRE IV : DISCUSSION 
I. Choix du lieu d’étude
II. Dosage
III. Paramètres pharmacocinétiques
PERSPECTIVES
CONCLUSION 
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 

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