PREVENTION ET TRAITEMENT DE L’HYPERCHOLESTEROLEMIE

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HYPERCHOLESTEROLEMIE

Classification des dyslipidémies

La dyslipidémie correspond à une anomalie qualitative ou quantitative d’un ou de plusieurs lipide(s) plasmatique(s) dans le sang. On distingue 2 types de dyslipidémies : primaires (d’origine héréditaire) et secondaire (d’origine iatrogène ou nutritionnelle) [37].

Dyslipidémies primaires

Les dyslipidémies sont habituellement classées selon les recommandations de l’OMS, sur la base des travaux de Fredrickson. La classification de Fredrickson reprend 6 critères. Une classification « simplifiée » permet de regrouper ces 6 items en 3 catégories selon De Gennes: les hypertriglycéridémies, les hypercholestérolémies et les hyperlipidémies mixtes.

Dyslipidémies secondaire

Certaines dyslipidémies peuvent être secondaires à une pathologie (tel que l’hypothyroïdie, l’insuffisance rénale, le diabète…) ou une iatrogénie (effet secondaire d’un traitement). Une dyslipidémie d’origine secondaire est une forme dans laquelle la correction du facteur engendrant cette dernière permet la correction de celle-ci. Elles ne doivent pas donner lieu à des prescriptions d’hypolémiants sans traitement de la maladie causale. Ce type d’hypercholestérolémie est réversible à l’arrêt du traitement responsable [43].

Définition de l’hypercholestérolémie (HC) 

On parle d’hypercholestérolémie (littéralement : cholestérolémie élevée) lorsque le taux de LDL-c sanguin est élevé par rapport à la normale. Ce n’est pas une maladie en soi mais plutôt un trouble métabolique. D’après la Haute Autorité de Santé (HAS), on se trouve en présence d’une hypercholestérolémie quand le LDL-c est supérieur à 1,6 g/L.
Les valeurs de référence pour le diagnostic d’une hyperlipidémie et les objectifs thérapeutiques sont ainsi fonction du risque cardiovasculaire observé lors des études épidémiologiques et des essais cliniques.
Un sujet est dit « normolipidémique » quand en l’absence de tout facteur de risque, on trouve :
• Le LDL-c inférieur à 1,6 g/l (4,10 mmol/L) ;
• Le TG inférieur 1,50 g/L (1,70 mmol/L) ;
• Le HDL-c supérieur à 0,40 g/l (1mmol/L).

Diagnostic biologique

Circonstances de découverte

Dans la très grande majorité des cas, l’hypercholestérolémie est totalement dépourvue de symptôme (asymptomatique), la personne concernée ne se plaint de rien et l’anomalie est découverte lors d’un bilan sanguin systématique, ou à l’occasion d’apparition des complications : Des attaques cérébrales (AVC) ou cardiaques (infarctus, artérite des membres inférieurs…). Cependant, certains signes cliniques sont évocateurs : arc cornéen, xanthélasma et xanthomes (tendineux, cutanés) [31].

Indications

De principe, tout patient ayant présenté un problème vasculaire doit avoir une évaluation complète des facteurs de risque vasculaire et un bilan lipidique complet, appelé selon la nomenclature des actes médicals, exploration d’une anomalie lipidique (EAL) [23].
Le dépistage doit être réalisé également en cas de dépôts lipidiques extravasculaires (arc cornéen), dans l’évaluation du risque global chez un sujet ayant un autre facteur de risque cardiovasculaire et a fortiori en cas de maladie athéromateuse. L’EAL devrait être aussi systématique chez tout individu entre 20 et 30 ans apparentés de premier degré d’un sujet dyslipidémique et/ou ayant des antécédents cardiovasculaires (pour les enfants, le dépistage doit s’effectuer entre 4 et 10 ans) [3].

Exploration d’une anomalie lipidique

• Selon les Recommandations HAS, 2017:
L’exploration d’une anomalie lipidique (EAL) représente le bilan de base, de première intention. Elle comporte les concentrations de cholestérol total (CT), triglycérides (TG), cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL-C) calculées dans le cadre de l’évaluation du risque cardio-vasculaire et de la caractérisation de la dyslipidémie [22].
L’EAL est éventuellement suivie d’une étude plus approfondie conduisant au typage de la dyslipidémie afin de préciser la cause de l’anomalie métabolique et prendre des mesures préventives (habitudes alimentaires et hygiène de vie) ou thérapeutiques adaptées [6].
Si le bilan est normal, la répétition d’un bilan lipidique plus d’une fois tous les 5 ans n’est pas justifiée en l’absence d’un événement cardiovasculaire ou d’une augmentation du poids, de modifications du mode de vie ou d’instauration de traitement susceptible de modifier le bilan lipidique ou les facteurs de risque [22].

Conditions de prélèvement :

Pour réaliser un bilan lipidique, le patient doit être à jeun depuis au moins 12 heures. Le prélèvement sanguin doit être effectué sur un tube sec (sérum) ou contenant un anticoagulant (l’héparinate de sodium ou de lithium).
Le praticien de santé doit recommander au patient de ne pas changer ses habitudes alimentaires dans les 3 semaines précédant le prélèvement, tout comme il faut éviter l’alcool, le tabagisme ou une activité physique très intense pendant les 72 heures avant le prélèvement. Le patient doit indiquer un éventuel traitement en cours. Etant donné que de nombreux traitements peuvent affecter les résultats du bilan lipidique [37].

Aspect du sérum :

L’aspect du sérum doit être systématiquement caractérisé après centrifugation de l’échantillon. Il est directement lié à l’aspect des lipoprotéines en solution.
De ce fait, la présence des HDL et des LDL, ne modifie pas la limpidité du sérum lorsque leur concentration est élevée à l’inverse des chylomicrons et des VLDL. Un sérum opalescent objective une augmentation des VLDL, tandis qu’un sérum lactescent résulte de la présence anormale des chylomicrons.
Ainsi, les chylomicrons, en raison de leur très faible densité, ont la propriété de flotter spontanément à la surface du sérum après repos du tube de recueil à 4°C.
C’est la raison pour laquelle, en cas de présence d’opalescence ou de lactescence d’un sérum, il faut vérifier son aspect après conservation à 4°C pendant 12 heures, c’est le test du crémage. Lors de la remontée des chylomicrons, si le sous-nageant est limpide, cela traduit la seule présence anormale des chylomicrons ; en outre, si la couche crémeuse est associée à un sous-nageant opalescent, elle témoigne une augmentation concomitante des VLDL.
Au total, un sérum d’aspect limpide peut correspondre à un bilan lipidique normal, ou en cas d’hyperlipidémie, à une augmentation des LDL ou des HDL, à l’inverse, un sérum qui n’est pas limpide fait suspecter une augmentation des VLDL (en cas d’opalescence) et/ou une présence anormale de chylomicrons (en cas de lactescence) [2].

Hypercholestérolémies familiales 

Les hypercholestérolémies familiales représentent une forme particulière et sévère d’hypercholestérolémie dépendante exclusivement d’un facteur génétique. Elles sont rares pourtant elles sont considérées comme les plus graves Elles sont dues, la plupart des cas, à une mutation du gène codant pour le récepteur cellulaire des LDL (le récepteur de l’Apo B100). C’est grâce à ce récepteur que les LDL circulantes sont internalisées dans les cellules.
En cas de déficit complet ou partiel des récepteurs, les LDL s’accumulent et persistent dans le sang et les parois artérielles ; hypercholestérolémie et athérosclérose précoces.

Histoire de la maladie

La forme hétérozygote porte une seule copie d’un gène mutant du LDL-R. C’est assez commun, l’incidence est de 1 personne sur 500. Les personnes hétérozygotes présentent une déficience de 50% de leurs LDL-R ce qui entraîne un taux de LDL dans le sang à la naissance 2 fois plus élevé que la normale. Ces individus commencent à avoir des attaques cardiaques à partir de 30 ans et développent fréquemment des sténoses aortiques.
Les personnes homozygotes héritent de 2 gènes mutants du LDL-R (un de chaque parent). 55% des homozygotes sont des doubles hétérozygotes (une anomalie différente provenant de chacun des parents) et 45% sont de vrais homozygotes (2 chromosomes avec la même anomalie). Cette forme est beaucoup plus rare, 1 personne sur 1 million. Les taux de LDL-c à la naissance sont 6 à 10 fois plus élevés que la normale. Ils ont souvent des attaques cardiaques durant leur enfance et ils développent souvent des sténoses aortiques. En effet, les enfants présentent une athérosclérose diffuse prédominante au niveau coronaire. L’athérome est important au niveau de la racine de l’aorte allant jusqu’à un rétrécissement aortique et au niveau de l’ostia coronaire, conduisant à des cas de mort subite. La survie est exceptionnelle après 20 ans sans traitement.

Manifestations cliniques

L’hypercholestérolémie se manifeste par des dépôts extravasculaires de cholestérol. Selon la sévérité de l’HC, les signes ne sont pas les mêmes.
Dans la forme mineure et la forme polygénique, cela se réduit souvent à :
• Arc cornéen : c’est un dépôt de cholestérol se formant à la périphérie de la cornée et laissant entre la cornée et la sclérotique 1 ou 2 mm de cornée saine. Il est souvent très blanc et n’a d’intérêt que s’il est retrouvé chez un sujet de moins de 45 ans (arc cornéen juvénile) ;
• Xanthélasma : ce sont des dépôts jaunâtres au niveau des paupières supérieures et/ou inférieures, près de l’angle interne de l’œil, souvent en « monture de lunettes », de coloration jaune liée au dépôt de bêta-carotènes véhiculé par les LDL.
Ces deux signes ne sont pas spécifiques de l’HCF mais sont présents plus tôt chez les patients atteints que chez ceux ayant des taux élevés de cholestérol sans lien génétique.
Dans la xanthomatose tendineuse hypercholestérolémique familiale, on peut observer un arc cornéen, un xanthélasma mais aussi un ou plusieurs xanthomes tendineux qui siègent en deux territoires d’élection : les tendons extenseurs des doigts de la main et les tendons d’Achille.
Dans la forme homozygote, le signe principal est l’apparition de xanthomes cutanés qui siègent en n’importe quel point du revêtement cutané, mais surtout au niveau de la région fessière et de la face d’extension des coudes et des genoux. Ils peuvent exister dès la naissance. En revanche, l’arc cornéen, le xanthélasma et les xanthomes tendineux n’apparaissent guère avant l’âge de 8-10 ans.

ATHEROSCLEROSE

Définition de l’athérosclérose 

L’organisation mondiale de la santé (OMS) définit l’athérosclérose comme «une association en proportion variable de remaniements de l’intima des artères de gros et moyens calibres, consistant en une accumulation focale de lipides, de complexes glucidiques, de sang, de produits d’origine sanguine, de tissu fibreux et de dépôts calcaires. Le tout accompagné de modifications de la media ».
L’athérosclérose est un processus pathologique, complexe, multifactoriel qui évolue progressivement et lentement pendant plusieurs dizaines d’années chez l’Homme et qui résulte d’interactions entre la paroi artérielle et son environnement, mettant aussi en jeu une susceptibilité d’ordre génétique.
Sans oublier que son évolution est considérablement accélérée par les facteurs de risques cardiovasculaires.
Les artères touchées par l’athérosclérose sont les artères coronaires et les artères carotides qui irriguent respectivement le myocarde et le cerveau et l’aorte abdominale et ses branches qui irriguent les organes abdominaux et les membres inférieurs.
La gravité de l’athérosclérose tient avant tout au risque permanent d’accident ischémique aigu plaçant les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux en tête des causes de mortalité et de morbidité dans le monde.

Données morphométriques

Structure vasculaire

Le système artériel permet de transporter le flux sanguin pulsatile à haute pression en provenance du cœur, en un flux régulier à basse pression destiné aux artères de gros, moyen et petit calibre jusqu’aux capillaires. La structure des artères est de deux types : élastique pour l’aorte et l’origine des gros troncs, et musculaire pour les artères plus distales. Tandis que, la paroi artérielle est organisée en trois tuniques concentriques morphologiquement distinctes dénommées respectivement de la lumière vers l’extérieur des artères : intima, média et adventice [74].
• L’intima est une monocouche de cellules endothéliales directement en contact avec le flux sanguin et étroitement jointes reposant sur une couche sous endothéliale ;
• La média est constituée de cellules musculaires lisses (CML) situées dans une matrice extracellulaire (MEC) faite de collagènes, d’élastine et de protéoglycanes. Elle assure les propriétés hémodynamiques de la paroi artérielle de contraction et de dilatation. La média est séparée de l’adventice par la limitante élastique externe ;
• L’adventice est formé d’un tissu conjonctif lâche fait de fibroblastes et de protéoglycanes. Elle a pour rôle la fixation de l’artère aux organes environnants. Elle contient des nerfs et des vaisseaux nourriciers, qui irriguent la partie externe de la média.

Rôle physiologique de l’endothélium

L’endothélium n’est plus considéré comme une simple barrière physique séparant le flux sanguin des tissus sous-jacents, il est d’ores et déjà estimé comme une véritable glande endocrine capable de sécréter des molécules impliquées dans la régulation du tonus vasculaire, dans la réponse inflammatoire et dans la coagulation sanguine.
L’endothélium sécrète diverses substances modulant son fonctionnement dont le monoxyde d’azote ou l’oxyde nitrique (NO) qui est la molécule impliquée dans la création de la plaque d’athérome. Le NO est synthétisé de façon constitutive par la NO synthase endothéliale (eNOS) dont l’activité est stimulée par les forces de cisaillement résultant de l’écoulement sanguin sur la paroi endothéliale.
Le NO est un facteur relaxant clé qui joue un rôle important dans le maintien du tonus vasculaire et sa réactivité. Le NO possède plusieurs effets bénéfiques :
• Il exerce un fort pouvoir vasodilatateur et antioxydant en éliminant les espèces réactives de l’oxygène (ERO) dont l’anion superoxyde qui endommage fortement l’endothélium et diminuant l’oxydation des LDL par un effet antioxydant local ;
• Il permet le maintien d’une surface anti-thrombotique en inhibant l’adhésion plaquettaire sur l’endothélium ;
• Il favorise la prolifération des cellules endothéliales permettant ainsi la réparation de l’endothélium;
• Il a permet la vasodilatation du vaisseau en inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses, et d’autre part en ayant un effet relaxant sur ces cellules ;
• Il inhibe l’expression de molécules d’adhésion ou de chémokines [32].

Données anatomo-physiologique

Anatomopathologie

La description anatomo-pathologique simplifiée de l’athérosclérose retient trois stades évolutifs : les lésions initiales représentées principalement par la strie lipidique, les lésions avancées désignées par la plaque fibrolipidique (ou plaque d’athérosclérose) et enfin les plaques compliquées. Une classification en six stades consécutifs a été proposée par Stary (tableau V) qui tient compte du caractère évolutif de la maladie athéroscléreuse, dont chaque stade est l’évolution naturelle du stade qui le précède.
Le tableau V présente les stades évolutifs de l’athérosclérose selon la classification de Stary et al. [58].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : DONNEES GENERALES
CHAPITRE I: RAPPELS SUR LE CHOLESTEROL ET LES LIPOPROTEINES
I.1.CHOLESTEROL
I.1.1. Découverte du cholestérol
I.1.2. Structure et propriétés du cholestérol
I.1.3. Besoins et apports du cholestérol
I.1.4. Rôle physiologique essentiel
I.1.5. Métabolisme du cholestérol
I.1.5.1. Biosynthèse du cholestérol
I.1.5.1.1. Etapes de biosynthèse du cholestérol
I.1.5.1.2. Régulation de la biosynthèse du cholestérol
I.1.5.2. Elimination
I.1.5.3. Recyclage
I.2. LIPOPROTEINES
I.2.1. Définition et structure générale
I.2.2. Caractères physico-chimiques
I.2.3. Apolipoprotéines
I.2.4. Métabolisme des lipoprotéines
I.2.4.1. Voie des lipides exogènes
I.2.4.2. Voie des lipides endogènes
I.2.4.3. Transport « reverse » du cholestérol
CHAPITRE II: HYPERCHOLESTEROLEMIE ET ATHEROSCLEROSE
II.1. HYPERCHOLESTEROLEMIE
II.1.1. Classification des dyslipidémies
II.1.1.1. Dyslipidémies primaires
II.1.1.2. Dyslipidémies secondaire
II.1.2. Définition de l’hypercholestérolémie
II.1.3. Diagnostic biologique
II.1.3.1. Circonstances de découverte
II.1.3.2. Indications
II.1.3.3. Exploration d’une anomalie lipidique
II.1.3.3.1. Conditions de prélèvement :
II.1.3.3.2. Aspect du sérum :
II.1.4. Hypercholestérolémies familiales
II.1.4.1.Histoire de la maladie
II.1.4.2.Manifestations cliniques
II.2. ATHEROSCLEROSE
II.2.1. Définition de l’athérosclérose
II.2.2. Données morphométriques
II.2.2.1. Structure vasculaire
II.2.2.2. Rôle physiologique de l’endothélium
II.2.3. Données anatomo-physiologique
II. 2.3.1. Anatomopathologie
II.2.3.1.1. Lésions initiales
II.2.3.1.2. Lésions avancées
II.2.3.2. Physiopathologie
II.2.3.2.1. La dysfonction endothéliale
II.2.3.2.2. Mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à l’athérosclérose
II.2.5. Facteurs de risque cardiovasculaires
II.2.5.1. Définition
II.2.5.2. Classification
II.2.5.2.1. Facteurs de risques non modifiables
II.2.5.2.2. Facteurs de risques modifiables
II.2.5.3. Evaluation du risque cardiovasculaire
DEUXIEME PARTIE : PREVENTION ET TRAITEMENT DE L’HYPERCHOLESTEROLEMIE
CHAPITRE I : OBJECTIFS THERAPEUTIQUES
CHAPITRE II : PRISE EN CHARGE DES HYPERCHOLESTEROLEMIES
II.1. PRISE EN CHARGE NON MEDICAMENTEUSE
II.1.1. Alimentation
II.1.1.1. Sources majoritaires du cholestérol
II.1.1.1.1. Acides gras
II.1.1.1.2. Cholestérol alimentaire
II.1.1.1.3. Fibres alimentaires
II.1.1.1.4. Phytostérols
II.1.1.1.5. Antioxydants
II.1.1.1.6. Sel
II.1.1.2. Régime méditerranéen
II.1.1.2.1. Concept
II.1.1.2.2. Définition
II.1.1.2.3. Caractéristiques de la diète méditerranéenne
II.1.1.2.4. Régime méditerranéen et maladies cardiovasculaires
II.1.1.3.Recommandations françaises
II.1.2. Activité physique
II.1.3. Contrôle du poids et lutte contre l’obésité
1II.2. PRISE EN CHARGE MEDICAMENTEUSE
II.2.1. Statines
II.2.1.1. Définition
II.2.1.2. Histoire
II.2.1.3. Différentes statines
II.2.1.4. Propriétés pharmacocinétiques
II.2.1.5. Mécanisme d’action
II.2.1.6. Indications
II.2.1.7. Effets indésirables
II.2.1.8. Interactions médicamenteuses
II.2.1.9. Contre-indications
II.2.2. Fibrates
II.2.2.1. Mécanisme d’action
II.2.2.2. Efficacité sur les paramètres lipidiques
II.2.2.3. Indications
II.2.2.4. Effets indésirables
II.2.2.5. Contre-indications
II.2.2.6. Interactions médicamenteuses
II.2.3.Séquestrants des acides biliaires : Cholestyramine
II.2.3.1. Mécanisme d’action
II.2.3.2. Efficacité sur les paramètres lipidiques
II.2.3.3. Indications
II.2.3.4. Effets indésirables
II.2.3.5. Contre-indications
II.2.3.6. Interactions médicamenteuses
II.2.3.7. Mode d’administration
II.2.4. Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol : Ezétimibe
II.2.4.1. Mécanisme d’action
II.2.4.2. Efficacité sur les paramètres lipidiques
II.2.4.4. Effets indésirables
II.2.4.5. Contre-indications
II.2.4.6. Interactions médicamenteuses
II.2.5. Anticorps monoclonaux anti-PCSK9
II.2.5.1.Mécanisme d’action
II.2.5.2. Mode d’administration
II.2.5.3. Interactions
II.2.5.4. Contre-indication
II.2.6. LDL-aphérèse
II.2.6.1. Mécanisme d’action
II.2.6.2. Efficacité sur les paramètres lipidiques
II.2.6.3. Indications
II.2.6.4. Effets indésirables :
II.3. PRISE EN CHARGE A L’OFFICINE
II.3.1. Rôle du pharmacien
II.3.2. Recommandations générales et spécifiques
II.3.2.1. Recommandations générales
II.3.2.2.Recommandations spécifiques
II.3.2.2.1. Chez les patients diabétiques
II.3.2.2.2. Sujets âgés
II.3.2.2.3. Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
II.3.3. Evaluation de la prise en charge et suivi de la tolérance
CONCLUSION
REFERENCES

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