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Contre-indications et interactions des anti-vitamines K
Les AVK sont des médicaments potentiellement dangereux (2 % d’accidents graves par année de traitement). Il faut donc mettre en parallèle ce risque avec les bénéfices escomptés. Une mauvaise compliance, un état psychique déficient, des chutes fréquentes peuvent ainsi devenir des contre-indications.
Les AVK traversent la barrière placentaire et sont donc contre-indiqués au cours de la grossesse. Ils passent dans le lait maternel sous forme active ou inactive en très faible quantité et sont contre-indiqués au cours de l’allaitement en France.
Rappel des contre-indications à la mise en place ou la poursuite d’un traitement par Anti vitamine K.
§ Absolues :
O Hypersensibilité connue à ce médicament ou aux dérivés de l’indanedione, ou à l’un des excipients.
O Insuffisance hépatique sévère.
O Acide acétylsalicylique à forte dose, le miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal, la phénylbutazone par voie générale et le millepertuis (plante utilisée en phytothérapie). (Tableau 2)
O Grossesse et Allaitement.
O Hypersensibilité ou intolérance au gluten, en raison de la présence d’amidon de blé (gluten).
§ Relatives en fonction du risque hémorragique (défini par le rapport bénéfice/risque propre à chaque patient et à chaque situation) :
O Les situations à risque sont en particulier les suivantes :
§ Lésion organique susceptible de saigner;
§ Intervention récente neurochirurgicale ou ophtalmologique, ou possibilité de reprise chirurgicale ;
§ Ulcère gastroduodénal récent ou en évolution ;
§ Varices œsophagiennes ;
O Hypertension artérielle maligne (diastolique > 120 mm Hg) ;
O Accident vasculaire cérébral (excepté en cas d’embolie systémique).
O Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min).
O Acide acétylsalicylique à dose antalgique et antipyrétique par voie générale, AINS par voie générale, chloramphénicol, Diflunisal (Tableau 2).
Les Anticoagulants Oraux Directs
Les AOD sont des inhibiteurs directs, réversibles, compétitifs et sélectifs soit du FXa, libre ou lié au complexe prothrombinase, dénommés les xabans, soit de la thrombine, libre ou liée au réseau de fibrine ou à la thrombomoduline, dénommés les gatrans.
Le profil des AOD se rapproche de celui de l’anticoagulant dit idéal : administration per os, obtention rapide de l’effet anticoagulant, faible variabilité des effets intra- ou interindividuels, demi-vie d’environ 12 h pour toutes les molécules compatibles avec une administration en mono prise (rivaroxaban et edoxaban) et une clairance acceptable en cas de surdosage. Compte tenu de la régularité de leur effet anticoagulant, qui peut être déduit de la dose ingérée, la surveillance d’une hémostase n’est pas recommandée en pratique.
En clinique, les AOD sont au moins aussi efficaces que le traitement anticoagulant standard (3). Les études en population générale et chez les patients fragiles montrent une meilleure sécurité d’utilisation, les AOD diminuant la fréquence des hémorragies les plus graves (4).
L’estimation de la fonction rénale par la formule de Cockcroft est un préalable indispensable à l’utilisation des AOD, ce qui est le cas dans divers essais cliniques de phase III. Ils sont prescrits à dose fixe avec une (pour le Rivaroxaban) ou deux (pour l’Apixaban et le Dabigatran) prises par jour. Ils présentent un délai d’action court, de 1 à 4 h, des demi-vies comprises entre 6 et 12 h et des concentrations plasmatiques maximales et minimales variables d’une molécule à l’autre. Le dabigatran est éliminé principalement par voie rénale (≈ 80 %), quant aux xabans, ils sont éliminés par voies rénales et fécales.
Toute diminution de la clairance rénale peut par conséquent entraîner une accumulation et donc majorer le risque hémorragique.
Mais les critères d’ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale sont souvent basés sur des formules différentes. Chez les patients insuffisants rénaux ou dans d’autres situations de fragilité, les mentions légales figurant dans le Vidal ne sont pas strictement superposables aux résultats des essais cliniques, ce qui peut être une source de confusion (5).
L’absence d’antidote spécifique devait, selon certains, limiter l’utilisation des AOD. Cette réserve n’est dorénavant plus de mise, la pratique ayant démontré que des stratégies basées sur des moyens simples (arrêt temporaire, diminution des dosages) permettaient de juguler nombre de situations d’hémorragie (6).
La mise sur le marché d’un anticorps monoclonal antagonisant les effets du dabigatran, et l’arrivée prochaine d’un antidote spécifique des médicaments anti-Xa, apporteront une réponse spécifique aux situations de surdosage.
Les AOD (Tableau 4) présentent par ailleurs des pharmacodynamies différentes qui varient en fonction des tests et réactifs utilisés. Le rivaroxaban affecte surtout le temps de Quick, alors que le dabigatran affecte plus significativement le temps de céphaline activée. Quant à l’apixaban, il interfère peu ou pas avec les tests de routine de la coagulation (1).
Fonction rénale et anticoagulants oraux directs
Le calcul de la clairance de la créatinine (ClCr) selon la formule de Cockcroft-Gault est un préalable à la prescription d’un AOD. Selon les recommandations 2014 de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), il faut surveiller la fonction rénale (ClCr) si celle-là est l’objet d’une détérioration avérée ou suspectée (hypovolémie, déshydratation ou association avec certains médicaments), et d’une manière générale, tous les trois ou quatre mois après la mise en place du traitement chez les plus de 75 ans (7).
La non-uniformité de l’expression de la fonction rénale, dans les différents essais cliniques ayant évalué l’efficacité thérapeutique des AOD, complique leur utilisation chez les patients à fonction rénale réduite. Dans de nombreux essais, c’est la ClCr estimée selon la formule de Cockcroft-Gault qui a prévalu. On peut d’emblée reprocher
à cette formule son imprécision, notamment chez la personne âgée chez laquelle la formule Cockcroft sous évalue le débit de filtration glomérulaire (DFG) réel, ce qui peut contre-indiquer abusivement un AOD chez un patient qui pourrait en bénéficier.
À ce titre, les formules MDRD (pour modification of the diet in renal disease) et CKD-EPI (pour chronic kidney disease-epidemiology collaboration), qui estiment le DFG, mesurent plus précisément le degré d’insuffisance rénale. Les essais cliniques avec le dabigatran, le rivaroxaban et l’edoxaban ont utilisé comme critère de sélection des patients la ClCr mesurée par la formule de Cockcroft-Gault. Les essais cliniques utilisant l’apixaban ont défini l’insuffisance rénale à partir de la créatinémie exprimée en milligrammes par décilitre. Ces expressions différentes de la fonction rénale peuvent créer une confusion chez le prescripteur, et, à l’avenir, un effort de standardisation paraît nécessaire.
Interactions médicamenteuses
Les AOD sont susceptibles d’interagir avec des médicaments empruntant la voie de la glycoprotéine P (Pgp) ou du cytochrome P450-3A4. Il s’agit essentiellement :
– des antifongiques azolés,
– des antiarythmiques : amiodarone, vérapamil et dronédarone,
– des antirétroviraux,
– de la ciclosporine.
L’association d’un AOD avec ces médicaments justifie au moins des précautions d’usage, voire une réduction de dose ; elle peut encore être simplement contre-indiquée. En cas de doute, la consultation du Vidal est recommandée.
L’association d’un AOD avec l’aspirine, susceptible de majorer le risque hémorragique, n’est pas recommandée, sauf l’exception du stenting coronaire en cas de FANV (fibrilation auriculaire non valvulaire). L’utilisation combinée d’un AOD et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens n’est pas recommandée, pour le même surcroît de risque hémorragique qu’avec l’aspirine.
Glycoprotéine P
La P-gp est un transporteur membranaire, localisé dans de nombreux tissus, assurant la sortie de ses substrats vers les voies urinaires. Les AOD sont des substrats du transporteur d’efflux P-gp. L’administration concomitante d’un inhibiteur faible à modéré de la P-gp tel que l’amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole, la dronédarone, la clarithromycine ou le ticagrélor, augmente les concentrations plasmatiques des AOD. Pour le dabigatran, une réduction de la dose est recommandée en cas d’association avec ces molécules. Pour les xabans, il n’y a pas dans ce cas d’ajustement de dose à opérer. L’utilisation des AOD avec des inhibiteurs puissants de la P-gp peut induire une majoration des concentrations plasmatiques exposant au surdosage. Les associations des AOD avec le kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, l’itraconazole et la dronédarone sont contre indiquées.
CYP3A4
Certains AOD – rivaroxaban et apixaban – partagent une excrétion via la pompe à efflux P-gp et un métabolisme hépatique médié par le CYP-3A4. Des précautions particulières sont à prendre en cas d’association empruntant les mêmes voies métaboliques.
Inhibiteurs du CYP3A4
Les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole), certains macrolides (la clarithromycine, l’érythromycine et la télithromycine), les inhibiteurs de protéase, et plus particulièrement le ritonavir (quelle que soit la dose) et le nelfinavir sont susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de rivaroxaban et d’apixaban. Il n’est pas recommandé d’utiliser ces AOD avec les médicaments précités.
Inducteurs du CYP3A4
L’utilisation concomitante de rivaroxaban ou d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du CYP 3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du rivaroxaban ou de l’apixaban. En conséquence, les inducteurs puissants du CYP 3A4 doivent être évités à moins que les patients bénéficient d’une surveillance étroite des signes et des symptômes de thrombose.
Indications thérapeutiques des anticoagulants oraux directs
Prévention primaire en chirurgie orthopédique programmée
Le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban sont indiqués dans la prévention primaire des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou (8). Dans tous les cas, les AOD sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère terminale/stade 5 (ClCr selon Cockcroft-Gault < 15 mL/min). Selon le Vidal, le rivaroxaban et l’apixaban doivent être utilisés avec prudence si la ClCr est comprise entre 15 et 30 mL/min.
Le dabigatran est contre-indiqué si la ClCr < 30 mL/min. Une réduction de dose du dabigatran est recommandée chez les patients dont la ClCr est comprise entre 30 et 50 mL/min, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la P-gp (amiodarone, quinidine ou vérapamil) et chez les personnes âgées de 75 ans ou plus.
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et des embolies systémiques dans la fibrillation atriale
À la suite d’essais cliniques ayant inclus plusieurs dizaines de milliers de patients, les quatre AOD sont indiqués dans la prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteurs de risque, tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT), âge ≥ 75 ans, insuffisance cardiaque (classe NYHA ≥ II), diabète et hypertension artérielle (9).
Dans certains essais, il était prévu d’administrer des doses réduites d’AOD chez les patients fragiles, notamment les patients porteurs d’une insuffisance rénale chronique (IRC) modérée (ClCr 30-50 mL/min). Cependant, le résumé des caractéristiques pharmacologiques (RCP) dans le Vidal mentionne une plus large utilisation des doses réduites d’AOD chez les patients en IRC sévère. En effet, les adaptations posologiques préconisées par le Vidal dans les situations d’insuffisance rénale sévère correspondent à une extrapolation des résultats d’études pharmacocinétiques, mais elles n’ont pas été testées dans les essais cliniques de phase III.
En pratique, la prudence doit prévaloir. Une réduction de dose est possible pour tout AOD, chez les patients porteurs d’une IRC entre 30-50 mL/min, et contrairement aux préconisations du Vidal, les AOD ne sont pas utilisés chez les patients en IRC sévère (ClCr < 30 mL/min).
Dabigatran
L’essai clinique RE-LY a permis au dabigatran d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la prévention des AVC et des ES chez les patients porteurs d’une FANV (10). Dans la FANV, aucune adaptation de la dose de dabigatran n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 mL/min). Pour les patients présentant une IRC modérée (ClCr 30-50 mL/min), la dose recommandée de dabigatran est également de 300 mg. Toutefois, pour les patients à risque élevé de saignement (âge > 75 ans), ou chez les patients comédiqués par un inhibiteur faible ou modéré de la P-gp, une réduction de la dose de dabigatran à 220 mg doit être envisagée.
Le dabigatran est contre-indiqué chez les patients souffrant d’une IRC sévère (ClCr<30 mL/min).
Rivaroxaban
La posologie est de 20 mg en une prise quotidienne dans la population générale des patients porteurs d’une FANV. Dans l’essai princeps Rocket-AF, la dose de rivaroxaban était de 15 mg/j chez les patients en IRC modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) (11). Les patients porteurs d’une IRC sévère (ClCr < 30 mL/min) étaient exclus de l’essai. Selon le Vidal, chez les patients atteints d’IRC modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), la dose recommandée est de 15 mg en une seule prise par jour. Les RCP du Vidal ne coïncident donc pas avec les résultats de l’essai Rocket-AF. En pratique, la dose de rivaroxaban est de 15 mg/j chez les patients en IRC modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min). Le rivaroxaban n’est pas administré en cas d’IRC sévère (ClCr < 30 mL/min).
Apixaban
La posologie standard est de 10 mg/j en deux prises de 5 mg. Les patients présentant une créatinine sérique ≥ 133 µmol/L associée à un âge ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 5 mg en deux prises de 2,5 mg. Dans l’essai clinique Aristotle comparant l’apixaban au traitement anticoagulant standard dans la FANV, l’insuffisance rénale définie par une créatinine > 221 µmol/L ou une ClCr < 25 mL/min était un critère d’exclusion (12). Selon le Vidal, la posologie de 2,5 mg deux fois par jour peut être utilisée en cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr : 15-29 mL/min). Les résultats de l’essai princeps Aristotle ne coïncident donc pas avec les RCP du Vidal. En pratique, chez les patients fragiles (âge ≥ 75 ans ou faible poids (≤ 60 kg) ou ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min) la posologie recommandée est de 5 mg par jour en deux prises de 2,5 mg.
Edoxaban
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50-80 mL/min), la dose recommandée d’edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour. Dans l’essai princeps Engage, la dose recommandée d’edoxaban était de 30 mg en une prise de jour chez les patients en IRC modérée (ClCr : 30-50 mL/min), de faible poids (< 60 kg) ou en cas de coprescription d’un inhibiteur de la P-gp (13). Dans cet essai, les patients en IRC sévère (ClCr < 30 mL/min) étaient exclus. Selon le Vidal, la dose recommandée d’edoxaban est de 30 mg en une seule prise par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr de 15 à 50 mL/min). Les résultats de l’essai Engage ne coïncident donc pas avec les RCP du Vidal. En pratique, chez les patients de faible poids ≤60 kg ou en IRC avec une ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min, la posologie recommandée est de 30 mg/j en une prise. L’edoxaban n’est pas utilisé chez les patients en IRC sévère.
Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse
Phase aiguë et traitement d’entretien
Selon les recommandations 2016 de l’American Collège of Chest Physicians, les AOD doivent être préférés au traitement anticoagulant standard dans la MTEV (14). En effet, des essais cliniques ayant inclus des milliers de patients ont permis aux quatre AOD de démontrer leur efficacité et leur sécurité dans le traitement curatif de la MTEV (15). Ces résultats ont été confirmés par des études dites de « vraie vie » : études post-marketing promues par l’industrie du médicament ou registres institutionnels.
En France, seuls le rivaroxaban et l’apixaban ont demandé et obtenu un prix de remboursement. Le dabigatran et l’edoxaban ne seront pas utilisés dans cette indication et leur usage ne sera pas détaillé dans ce texte. Les essais cliniques pré-AMM du rivaroxaban et de l’apixaban ont permis de développer une stratégie d’administration dite de « single drug approach ». Cette stratégie dispense de l’injection préalable d’héparine dans les thromboses veineuses proximales et dans les embolies pulmonaires de bas risque ou de risque intermédiaire bas.
En effet, pour ces deux molécules, le protocole thérapeutique à la phase aiguë de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) prévoit l’administration d’un traitement d’attaque puis le relais par une posologie d’entretien.
Pour les deux AOD commercialisés en France, il est à noter qu’au contraire de la FANV, les essais cliniques princeps n’incluaient pas de réduction posologique en cas d’insuffisance rénale modérée (30 ≤ ClCr < 50 mL/min) ou d’autres critères de fragilité.
À partir des résultats de ces essais cliniques, le rivaroxaban et l’apixaban ne peuvent être utilisés chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min, et plus précisément < 25 mL/min pour l’apixaban).
Dans la MTEV, le Vidal et les recommandations ANSM de 2014 autorisent une réduction de la dose du rivaroxaban à 15 mg/j et de l’apixaban à deux fois 2,5 mg/j en dose d’entretien en cas d’insuffisance rénale modérée (ClCr : 30-50 mL/min) et sévère (ClCr : 15-29 mL/min), une disposition qui ne figurait pas dans les essais cliniques princeps. Un essai en cours (Verdict) compare l’efficacité et la sécurité des AOD au traitement anticoagulant standard chez des patients dont le DFG est compris entre 15 et 50 mL/min. Cet essai permettra de statuer sur le bénéfice et la sécurité des réductions de doses chez les patients à fonction rénale altérée.
Prévention secondaire
Les deux molécules commercialisées en France dans l’indication traitement curatif de la MTEV, rivaroxaban et apixaban, ont été évaluées en prévention secondaire chez les patients, chez lesquels se discute un traitement prolongé. Il s’agit des patients chez lesquels l’épisode de MTEV apparaît non provoqué, par opposition aux patients chez lesquels des circonstances ou des facteurs favorisant la MTEV sont présents au moment de l’épisode aigu.
Les facteurs de provocation sont par exemple la chirurgie orthopédique de la hanche ou du genou, le cancer, l’immobilisation ou la contraception orale combinée.
Chez les patients chez lesquels la MTEV est non provoquée, le risque de récidive dans l’année suivant l’arrêt du traitement anticoagulant est d’environ 10 %. Le risque de récidive cumulé à cinq ans est de 30 % et de 40 % à dix ans.
Dans deux cas sur trois, les patients qui récidivent le font sur le mode de l’épisode initial. Un patient victime d’une TVP récidivera sous la forme d’une TVP. Un patient victime d’une EP récidivera par une EP dont le pronostic apparaît alors plus sombre (16).
L’intérêt de prescrire une molécule de maniement simple telle qu’un AOD doit logiquement être discuté chez des patients chez lesquels le risque de récidive apparaît élevé et le risque hémorragique faible ou modéré.
Dans l’étude Einstein Choice publiée en 2017, le rivaroxaban à la dose de 10 ou 20 mg par jour en une prise réduit significativement la fréquence des récidives par rapport à l’aspirine chez des patients chez lesquels se discute la poursuite d’un traitement anticoagulant après une durée de six à douze mois de traitement actif (17). La fréquence des saignements dans les groupes rivaroxaban n’est pas supérieure à celle du groupe aspirine. Des résultats similaires, obtenus quelques années auparavant, ont permis à l’apixaban en deux prises de 2,5 mg/j d’obtenir une AMM dans la prévention secondaire de la MTEV (18).
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Table des matières
NTRODUCTION
I. Les AVK
a. Mécanisme d’action des anti-vitamines K
b. Contre-indications et interactions des anti-vitamines K
c. Définition et prise en charge des accidents hémorragiques sous anti vitamines K
II. Les Anticoagulants Oraux Directs
a. Mécanisme d’action des anticoagulants oraux directs
b. Pharmacocinétique
c. Fonction rénale et anticoagulants oraux directs
d. Interactions médicamenteuses
1. Glycoprotéine P
2. CYP3A4
e. Indications thérapeutiques des anticoagulants oraux directs
1. Prévention primaire en chirurgie orthopédique programmée
2. Prévention de l’accident vasculaire cérébral et des embolies systémiques dans la fibrillation atriale
3. Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse
4. Prévention secondaire
f. Gestion des anticoagulants oraux directs pour la chirurgie et les actes invasifs programmés
g. Prévalence des évènements hémorragiques AVK vs AOD
III. Réversion des AOD
a. Stratégies non spécifiques
1. Hémodialyse
2. Charbon actif
3. Agents pro-hémostatiques
4. Facteur VIIa
5. Concentré de complexe prothrombinique
6. Concentré de complexe prothrombinique activé
7. Plasma frais congelé
8. FXaI16L
9. FX(a)-C
10. SuperFVa
11. Agents anti-fibrinolytiques
12. Aripazine
b. Stratégies spécifiques
1. Idarucizumab
2. Andexanet-α
3. γ-thrombine S195A
4. GDFXa-α2M
MATERIEL ET METHODES
RESULTATS
I. Résultats groupe 0 avec événements hémorragiques
II. Résultats du groupe 1 sans événement hémorragique
III. Analyse uni variée
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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