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Innocuité
Le médicament pris dans les conditions normales est inoffensif. La sécurité ou innocuité est déterminée par des études de carcinogenèse, de toxico et pharmacocinétique, de toxicologie et de tératogenèse (Diouf A., 2004; Sylla A., 2015).
L’activité
Le médicament doit être efficace contre l’affection pour laquelle il est utilisé. Il doit contenir la quantité exacte de principes actifs. L’activité ou efficacité est démontrée par les essais cliniques en général et indirectement par la bio équivalence (Sow A., 2000).
L’acceptabilité
Le médicament ne doit pas être rejeté par l’organisme.
Biodisponibilité
Souvent, un médicament paraîtra excellent et passera tous les tests analytiques ; mais une fois donné au malade, il ne sera pas absorbé correctement dans la circulation sanguine et n’aura pas de ce fait l’effet thérapeutique attendu (Sow A., 2000).
La biodisponibilité est la vitesse et l’intensité de mise à disposition du principe actif ou de sa fraction thérapeutique destinée à devenir disponible au niveau des sites d’action (Diouf A., 2004).
Uniformité
La consistance, la couleur, la forme, la taille des comprimés, des capsules, des gélules ou des suspensions buvables ne doivent pas varier d’un échantillon à l’autre pour un même médicament (Sow A., 2000).
Conservation
C’est l’opération complémentaire de la mise en forme. Elle consiste à enfermer la préparation dans une enveloppe de forme et de matière très variée donnant ainsi au médicament son aspect définitif. Ainsi, il a pour objectifs de (Sow A., 2000 ; Diouf A., 2004).
Contenir la forme pharmaceutique et la protéger des chocs, des déformations, et des facteurs d’altération par son imperméabilité aux agents extérieurs (vapeur d’eau, lumière) et aux constituants de médicament ainsi que des souillures de toutes sortes ;
Faciliter la distribution de médicament et son utilisation par le malade ;
D’être un élément de sécurité et doit porter en particulier une étiquette appropriée ;
D’être en harmonie avec le caractère noble du médicament et de ce fait inspirer confiance au malade.
Stabilité
Elle peut être définie comme l’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés physico-chimiques, microbiologiques, et biopharmaceutiques dans les limites spécifiées pendant toute sa durée de validité (ICH Q1, 1993).
Elle dépend des paramètres extrinsèques (température, humidité et lumière), et des paramètres intrinsèques liés aux matières premières, à la forme pharmaceutique, et au conditionnement.
Les causes d’altération sont complexes et peuvent être de plusieurs facteurs qui sont (ICH Q1, 1993) :
– Les facteurs physiques d’altération tels que la température, les chocs (observés en cas de la manutention) ;
– Les facteurs chimiques quant à eux relèvent de la nature même des constituants du médicament et des conditions ambiantes (dégradation due au contact des produits avec l’air par phénomène d’oxydation, l’humidité qui sert de support à toutes les réactions d’altération etc) ;
– Les facteurs biologiques font intervenir des enzymes de substances d’origine végétale ou animale (pepsine, papaïne, pancréatine) qui sont souvent apportées par les drogues elles-mêmes, des cultures pures de germes (les ferments lactiques) et les microorganismes véhiculés par les poussières de l’air (bactéries, algues, champignons etc..).
Intérêt du contrôle de qualité des médicaments
Le contrôle de qualité présente des avantages importants en cas d’appels d’offres ouverts car, il permet de lier dans le cahier de charges, les conditions de paiement à l’acceptation des lots et d’éliminer les fabricants peu sérieux (Abelli C., 1996).
Il est préférable de choisir des marqueurs judicieusement établis en fonction des médicaments tels que :
Le test de dissolution qui devrait être systématiquement réalisé pour des médicaments présentant à priori des problèmes de dissolution.
Le dosage des produits de dégradation est d’une importance capitale dans le cas des tétracyclines par exemple.
Le dosage des substances actives est aussi recommandé pour les antibiotiques et les produits à faibles marges thérapeutiques (Abelli C., 1996).
La vérification de l’adéquation entre le dossier fabricant et la qualité du produit est en outre, un des moyens de s’assurer de la conformité du produit au référentiel du fabricant.
Limites du contrôle de qualité des médicaments
Les limites du contrôle de qualité sont inhérentes d’une part aux limites des Pharmacopées.
En effet, ces dernières n’ont pas été établies dans l’optique de faire des contrôles de qualité des médicaments retrouvés au niveau des appels d’offres internationaux. Les Pharmacopées Européennes et Françaises regroupent des méthodes de contrôle des matières premières et non des produits finis (Plot S., 1997).
Seules la Pharmacopée Internationale (Ph Int) encore incomplète, la Pharmacopée Américaine (United States Pharmacopeia ou USP) et la Pharmacopée Britannique (British Pharmacopoeia ou BP) décrivent des méthodes d’analyses pour les produits finis, mais elles ne sont pas toujours applicables. Les excipients utilisés peuvent entraîner une perte de la spécificité (Plot S., 1997). D’autre part, l’absence du référentiel de produit fini pour les contrôles externes constitue un facteur limitant. Les méthodes de dosage des médicaments produits finis sont censées avoir été mises au point et validées par le fabricant à l’aide des critères définis par les Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL) et l’ICH (International Conférence of Harmonization). L’analyste réalisant un contrôle de qualité du médicament doit en théorie disposer de ce référentiel analytique, sous peine de donner des résultats erronés dus au manque de spécificité, de précision, ou d’exactitude de la méthode de dosage utilisée (Plot S., 1997).
Une autre limite non négligeable est la non-évaluation de la qualité de la matière première par un contrôle du produit fini. En effet, la qualité de la matière première ne peut pas être évaluée au vue du contrôle du produit fini, exception faite de certaines poudres pour suspensions injectables. La connaissance du procédé de synthèse est donc d’une importance considérable dans la vérification de la qualité du principe actif (Diouf A., 2004).
Plus encore, les monographies des Pharmacopées étant basées sur le procédé de synthèse le plus courant, avec nécessairement des impuretés, des substances apparentées et des produits de dégradation bien définis, un mode de synthèse différent doit faire l’objet d’un contrôle adapté ; ce qui n’est pas toujours réalisé.
Enfin, l’analyse d’un médicament au temps T1, à la réception d’une livraison, peut être conforme mais sa stabilité « déficiente », surtout dans des conditions de conservations difficiles. Ce qui peut entraîner une perte d’activité avant la date de péremption. Ce type de problème peut survenir en cas de méc
Différentes étapes du contrôle de qualité des médicaments
Le contrôle des matières premières
On entend par matières premières (Diouf A., 2004) :
Les matières premières proprement dites, à l’intérieur desquelles il faut distinguer les principes actifs et les excipients ;
Les matières premières accessoires, les intermédiaires de fabrication, et les articles de conditionnement primaire. Ils doivent être examinés ou autrement vérifiés avant l’utilisation. La vérification devrait inclure un certificat du fournisseur d’analyse, au moins un essai d’identification. Les matières premières sont habituellement soumises à un essai d’identité et un essai additionnel. La toxicité des matières premières peut être due aux substances apparentées (apparaissant pendant la synthèse), aux produits de dégradation (apparaissant après la synthèse), aux impuretés et solvants résiduels (apparaissant pendant la synthèse).
Le contrôle des produits en cours de fabrication
Le produit brut, les excipients et les produits finis en bloc sont normalement sujets à divers essais durant le processus de fabrication, pour montrer qu’un tel processus se poursuit de manière satisfaisante.
Il s’agit de contrôles particuliers effectués par un personnel qualifié qui enregistre les résultats obtenus, lesquels doivent répondre aux normes et limites d’acceptabilité.
Les contrôles sont effectués à différents niveaux (Diouf A., 2004) :
Lors de l’utilisation des matières premières ;
Lors des pesées ;
Dès qu’un mélange est fait, il doit être immédiatement précisé et étiqueté ;
Lors du stockage intermédiaire entre deux étapes de fabrication ;
Le réglage des machines fait également partie des contrôles de fabrication.
Le contrôle du produit fini
Le produit fini doit être conforme aux spécifications écrites. Il doit aussi y avoir un procédé pour s’assurer que la documentation de fabrication est appropriée, avant le dégagement de tout produit fini (Diouf A., 2004).
Toutes les informations concernant l’inspection et les résultats des différents tests de qualité doivent être disponibles pour la revue (Diouf A., 2004).
Etude de la stabilité des médicaments
La stabilité d’un médicament est son aptitude à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans des limites spécifiées, pendant toute sa durée de validité (ICH Q1, 1993).
Les essais de stabilité ont pour but de fournir des données probantes de température, d’humidité et de la lumière, qui permettent ainsi de définir les conditions de conservation et de déterminer la durée de validité d’un principe actif ou d’un produit médicamenteux (Diouf A., 2004).
Les études de stabilité doivent intéresser un certain nombre de facteurs (ICH Q1, 1993) :
Les propriétés chimiques (plus faciles à quantifier) ;
Le taux de principes actifs qui doit être supérieur à 95% du taux déclaré et dans cette baisse les produits de dégradation ne sont pas toxiques ;
Les propriétés physiques notamment l’absence de signes organoleptiques d’altération (couleur, odeur, goût, consistance, etc.) ;
Les propriétés mécaniques : dureté, friabilité, viscosité ;
L’intégrité du conditionnement ;
Stabilité du Principe actif
Les études de stabilité sur le principe actif servent à (ICH Q1, 1993) :
Définir la stabilité intrinsèque de la molécule ;
Identifier ses produits de dégradation ;
Etablir une cinétique d’apparition ;
Mettre en place des techniques analytiques adaptées à leur détection et leur quantification ;
Orienter le choix des méthodes de contrôle sur le produit fini ;
Orienter les conditions d’études de stabilité de produit fini ;
Déterminer la durée de validité et définir les conditions de stockage.
Stabilité du Produit fini
Les études de stabilité sur le produit fini servent à (ICH Q1, 1993) :
Identifier les produits de dégradation provenant de l’interaction des différents composants de la formule ;
Etablir une cinétique d’apparition de ces produits de dégradation ;
Mettre en place des techniques analytiques capables d’identifier et de quantifier les produits de dégradation ;
Déterminer la durée de validité du produit et de définir les conditions de conservation pendant le stockage et en cours d’utilisation.
Les contraceptifs oraux
Généralités sur les contraceptifs
Dans les régions les plus développées, 70% des femmes mariées utilisent un moyen de contraception, tandis que dans les régions les moins développées, 60% y ont recours. En Afrique, seulement 25% en utilisent, alors qu’en Asie, en Amérique latine et dans les Caraïbes, la prévalence est sensiblement élevée, respectivement de 66% et de 69% (ONU, 2001). La figure 1 suivante représente les données les plus récentes, dans 153 pays et régions, sur les pratiques contraceptives actuelles des femmes mariées, ou vivant en union libre, en âge de procréer à savoir :
– Les données sur le pourcentage des femmes mariées ou vivant en union libre, qui utilisent des contraceptifs et d’autres types de méthodes contraceptives utilisées dans le pays, au niveau régional et international ;
– Les tendances récentes en matière d’utilisation des contraceptifs ;
– Le pourcentage de femmes dont les besoins en matière de planification familiale ne sont pas satisfaits.
Les données ont été compilées principalement à partir d’enquêtes fondées sur des échantillons représentatifs de la population des femmes de chaque pays âgées de 15 à 49 ans, et se rapportent en moyenne à l’année 1997 (ONU, 2001).
Différentes méthodes de contraception
Le mot contraception est tiré de deux termes latins que sont (Verhaeche M. et al., 1970) :
Le terme « contra » qui veut dire contre ;
Le terme « concipere » qui veut dire concevoir.
La contraception peut se définir comme étant l’ensemble des procédés destinés à empêcher l’installation d’une grossesse de façon temporaire et réversible.
La méthode contraceptive idéale devrait posséder les caractéristiques suivantes (Verhaeche M. et al., 1970) :
– Être dénuée de risques ;
– Avoir une efficacité de 100% ;
– Ne pas avoir d’effets secondaires pour être acceptée des utilisatrices ;
– Être facilement réversible ;
– Être bon marché ou gratuit ;
– Ne pas exiger de surveillance médicale ;
– Être indépendant des moments de rapports sexuels. Cependant, cette méthode n’est pas encore connue, et les couples qui désirent espacer ou limiter le nombre de leurs enfants, utilisent les méthodes disponibles, en ayant recours dans la mesure du possible aux conseils d’un personnel qualifié et disponible (Verhaeche M. et al., 1970).
Les méthodes contraceptives les plus utilisées sont la stérilisation féminine, le stérilet, la pilule, le préservatif masculin, les méthodes traditionnelles de contraception. En outre, plus de 90% des couples qui limitent les naissances emploient des moyens de contraception modernes. Les autres utilisent des méthodes traditionnelles, comme le retrait ou la méthode du calendrier (ONU, 2013). Les méthodes réversibles et d’action brève sont plus populaires dans les pays développés tandis que les méthodes cliniques d’action plus longue et très efficace sont davantage utilisées dans les pays en développement. Dans les pays développés, la pilule (14%) et les préservatifs masculins (15%) sont les plus répandus. En revanche, la stérilisation féminine et les dispositifs intra-utérins (stérilets) employés respectivement par 30% et 22%, ainsi que les méthodes contraceptives traditionnelles (10%) sont plus populaires dans les pays en développement (ONU, 2013).
Les contraceptifs oraux
Définition des contraceptifs oraux
Les contraceptifs oraux (CO) sont des préparations hormonales dosées, susceptibles de modifier temporairement la physiologie hypophyso-ovarienne, et capables selon des modes d’actions différents, d’empêcher la survenue d’une grossesse ou de la rendre très peu probable, de façon efficace et réversible (Liskin L., 1981).
Les contraceptifs stéroïdiens utilisés per os comprennent deux types de produits (Ruf H. et al., 1971) :
Les associations oestroprogestatives et ;
Les progestatifs micro-dosés.
Différents types de contraceptifs oraux
Contraception orale combinée
Elle est de loin la plus utilisée. Elle associe un oestrogène (l’Ethinylestradiol), et un progestatif (le plus souvent dérivé de la Nor 19testostérone).
On distingue (OMS, 1982) :
Les pilules combinées monophasiques classiques ou oestroprogestatifs normodosés : Tous les comprimés sont identiques, les oestrogènes et les progestatifs sont dosés dans les mêmes proportions ; l’oestrogène est généralement dosé à 50μg, et parfois le dosage du progestatif varie.
Les oestroprogestatifs minidosés ou minipilules :
Les pilules combinées simples : elles contiennent entre 30 et 40μg d’oestrogènes. Ceci est considéré actuellement comme la dose minimale pour bloquer l’ovulation. Le progestatif varie suivant la pilule ;
Exemple : MINIDRIL (Lévonorgestrel 0,150 mg, Ethinylestradiol 0,030mg)
Les pilules combinées biphasiques : elles ont été conçues pour supprimer les petits saignements apparaissant avant la fin de la plaquette. Au cours du palier on augmente le dosage, soit du progestatif seul, soit du progestatif et de l’oestrogène ;
Exemple : ADEPAL contient 7 comprimés blancs (Lévonorgestrel 0,150mg, Ethinylestradiol 0,040mg).
Les pilules combinées triphasiques : appelées pilules de troisième génération, elles améloirent la tolérence du fait d’une meilleure connaissance du cycle physiologique de la femme. La dose totale d’oestrogènes par cycle est inférieure à celle des pilules monophasiques classiques. La dose de progestatif est augmentée lors des paliers.
Exemple : TRINORDIOL contient 6 comprimés enrobés briques (Lévonorgestrel 0,050mg, Ethinylestradiol 0,030mg) 5 comprimés enrobés blancs (Lévonorgestrel 0,075mg, Ethinylestradiol 0,040mg) et 10 comprimés enrobés jaunes (Lévonorgestrel 0,125mg, Ethinylestradiol 0,030mg).
Contraception orale séquentielle
Elle est peu utilisée ou de manière ponctuelle. Dans cette méthode l’oestrogène n’est administré que durant les premiers jours du cycle et associé au progestatif les jours suivants (Silbernagl S. et al., 2002).
Contraception progestative
Elle se compose (Silbernagl S. et al., 2002):
– Des micropilules : il s’agit de progestatifs à très faible dose administrés de façon continue, sans interruption. Les troubles du cycle sont fréquents. Pour pallier ces inconvénients, il a été proposé d’ajouter un progestatif plus dosé pendant les dix derniers jours du cycle ;
– Les progestatifs à fortes doses en discontinue sont administrés à dose thérapeutique pendant 20 jours (à partir du cinquième jour du cycle) ou 15 jours (à partir du dixième jour du cycle si les cycles sont longs), ils sont contraceptifs. Ils ne doivent être utilisés ainsi que lors du traitement d’un état pathologique.
Mécanisme d’action des contraceptifs oraux
L’efficacité de la contraception hormonale est obtenue par une action à trois niveaux. On note également (Belaisch J. et al., 1988 ; Belaisch J., 1995) :
Un blocage de la sécrétion de la gonadostimuline,
Une absence d’ovulation,
Une modification de la glaire cervicale,
Une inaptitude de la muqueuse utérine à la nidation.
La composante progestative garantit l’essentiel de l’effet contraceptif, qui varie selon le type de la contraception hormonale (Silbernagl S. et al., 2002).
Action par blocage de la sécrétion de FSH-LH
L’oestrogène empêche le développement folliculaire en supprimant la sécrétion de FSH, et le progestatif bloque la rétroaction positive de l’oestradiol sur la libération de substances libératrices d’hormones gonadotropes. Il s’en suit une inhibition de l’ovulation (Belaisch J. et al., 1988 ; Silbernagl S. et al., 2002).
Action par modification de la glaire cervicale
La glaire devient rare, épaisse, et impénétrable aux spermatozoïdes. La trame réticulaire disparaît, et seuls persistent les filaments épais (Belaisch J. et al., 1988).
Action sur l’endomètre
L’endomètre devient impropre à la nidation par atropie (Belaisch J. et al., 1988).
Propriétés physico-chimiques des contraceptifs oraux
Propriétés physico-chimiques du Lévonorgestrel
Le Lévonorgestrel (LNG) est un progestatif synthétique, isomère (-) du norgestrel. Il s’agit d’une forme biologiquement active du mélange racémique de norgestrel (Knijff S. et al., 2000). Ses principales caractéristiques sont les suivantes (Brenner et al., 1977 ; Knijff S. et al., 2000):
Formule moléculaire : C21H28O2
Masse moléculaire : 312,45 g/mol
Nom chimique : 13-éthyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17-prégn-4-èn-20-yn-3-one
La figure 2 ci-dessous montre la structure chimique du Lévonorgestrel.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LE CONTRÔLE DE QUALITE ET LA STABILITE DES MEDICAMENTS
I. Généralités sur le contrôle de qualité et la stabilité des médicaments
I.1. Notions du contrôle de qualité des médicaments
I.1.1. Définition du contrôle de qualité des médicaments
I.1.2. Quelques critères de qualité des médicaments
I.1.2.1. Identité
I.1.2.2. Pureté
I.1.2.3. Innocuité
I.1.2.4. L’activité
I.1.2.5. L’acceptabilité
I.1.2.6. Biodisponibilité
I.1.2.7. Uniformité
I.1.2.8. Conservation
I.1.2.9. Stabilité
I.2. Intérêt du contrôle de qualité des médicaments
I.3. Limites du contrôle de qualité des médicaments
I.4. Différentes étapes du contrôle de qualité des médicaments
I.4.1. Le contrôle des matières premières
I.4.2. Le contrôle des produits en cours de fabrication
I.4.3. Le contrôle du produit fini
II. Etude de la stabilité des médicaments
II.1. Stabilité du Principe actif
II.2. Stabilité du Produit fini
II.3. Types d’étude de stabilité
III. Les contraceptifs oraux
III.1. Généralités sur les contraceptifs
III.2. Différentes méthodes de contraception
III.3. Les contraceptifs oraux
III.3.1. Définition des contraceptifs oraux
III.3.2. Différents types de contraceptifs oraux
III.3.2.1. Contraception orale combinée
III.3.2.2. Contraception orale séquentielle
III.3.2.3. Contraception progestative
III.3.3. Mécanisme d’action des contraceptifs oraux
III.3.3.1. Action par blocage de la sécrétion de FSH-LH
III.3.3.2. Action par modification de la glaire cervicale
III.3.3.3. Action sur l’endomètre
III.3.4. Propriétés physico-chimiques des contraceptifs oraux
III.3.4.1. Propriétés physico-chimiques du Lévonorgestrel
III.3.4.2. Propriétés physico-chimiques de l’Ethinylestradiol
III.3.5. Stabilité des contraceptifs oraux
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
I. Objectifs de l’étude
I.1. Objectif général
I.2. Objectifs spécifiques
II. Cadre de l’étude
II.1. Présentation du Laboratoire National de Contrôle des Médicaments du Sénégal
II.2. Organigramme du Laboratoire National de Contrôle des Médicaments du Sénégal
III. Description de l’étude
IV. Matériel et Méthodes
IV.1. Matériel
IV.1.1. Verreries et substances chimiques
IV.1.2. Equipements
IV.2. Méthodes
IV.2.1. Principe de la spectrophotométrie UV-visible
IV.2.2. Appareillage de la Spectrophotométrie UV-visible
IV.2.3. Identification et dosage des principes actifs par Spectrophotomètre UV-visible
IV.3. Résultats
IV.3.1. Dosage des principes actifs par la Spectrophotométrie UV-visible.
IV.3.2. Spectre d’absorption à l’UV
IV.3.3. Courbes du suivi du recouvrement des solutions étalons de Lévonorgestrel et d’Ethinylestradiol.
V. Discussion
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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