Présentation de quelques antipsychotiques phénothiaziniques

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Classification basée sur le mode d’action neurochimique (32 ).

Les neuroleptiques bloquent les récepteurs centraux de la dopamine mais il faut demeurer attentif à leurs interactions avec d’autres neuromédiateurs. Ils ont en effet une action adrénolytique (antinoradrénergique en particulier alpha ), atropinique (anticholinergique, antimuscarinique M1 et M2 ) , anti histaminique, en particulier anti H1 et antiserotonimergique (5HT2 notamment ).
Une classification biochimique des neuroleptiques, même ne reposant que sur l’action dopaminergique, s’avère difficile pour trois raisons. D’adord ; les actions peuvent être différenciées, voire opposées selon la posologie en raison de la bipolarité de certaines molécules (désinhibitrice à faibles doses et réductrice à fortes doses ) ; ensuite une modification peut aussi être provoquée par le système dopaminergique considéré en raison des taux de dopamine secrétés qui s’avèrent différent d’un système à l’autre (dopamine vis à vis de laquelle le neuroleptique doit entrer en compétition pour se fixer sur les récepteurs ) et enfin une éventuelle action sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 pourrait être à l’origine d’une activité plus antidéficitaire (c’est à dire avec une activité thérapeutique plus importante sur les symptômes productifs) .
Néanmoins ; il est retenu, compte tenu de l’incidence clinique, la classification suivante :

Les neuroleptiques très sédatifs

Les neuroleptiques les plus antinoradrénergiques et antihistaminiques et possèdant des propriétés sédatives marquées sont rangés dans ce groupe . Leurs effets anticholinergiques contre balancent l’émergence des effets extrapyramidaux (cas général des phénothiazines aliphatiques).

Les neuroleptiques sédatifs

Dans ce groupe, nous retrouvons les butyrophénones et les phénothiazines pipérazinées. Ils sont caractérisés par leurs effets antidopaminergiques puissants, non compensés par leurs très faibles effets anticholinergiques. ils excercent donc des effets antipsychotiques réducteurs et neurologiques puissants.

Les neuroleptiques à activité sédative moyenne

Les phénothiazines pipéridinées (exception faite de la pipothiazine) et les benzamides (exception faite de l’amisulpride) ; et dans les conditions d’utilisation non desinhibitrices possèdent des effets antipsychotiques moyens, liés à des effets antidopaminergiques médiocres. Elles sont réservées en général aux traitements d’entretien .

Les nouvelles molécules

Les nouvelles molécules semblent avoir comme intérêt la limitation des effets secondaires notamment neurologiques et une activité antidéficitaire plus marquée (cas des neuroleptiques atypiques comme la loxapine).

Classification basée sur l’activité thérapeutique (32 )

Classification automatique

Elle est fondée sur l’analyse factorielle de paramètres fournis par des banques de données informatisées sur les psychotropes. Les molécules s’y regroupent en «nuages de points » selon leur spécificité d’action.

Classifications selon l’effet de la molécule

Ces classifications reposent sur la chronologie d’apparition des effets neuroleptiques. Les effets retenus pour l’élaboration de ces classifications sont :
– L’effet sédatif initial
Cette sédation, effet le plus généralement obtenu, est le plus souvent souhaité face à la symptomatologie , agitation délirante , maniaque….
Un effet stimulant initial, généralement indésirable, a été décrit lors de l’utilisation de certaines phénothiazines pipérazinées ou de butyrophénones à faibles posologies.
– L’effet antipsychotique
Une réduction de la symptomatologie délirante et hallucinatoire survient en quelques jours ou quelques semaines, accompagnée d’une façon complémentaire et non contradictoire :
* D’un effet sédatif secondaire
* D’un effet «désinhibiteur », lui aussi vraisemblablement secondaire.
L’effet antipsychotique des neuroleptiques se prête mal à la schématisation car il est toujours polyfactoriel. – L’effet anti déficitaire
Il limite l’apragmatisme et l’athymhormie souvent rencontrés dans les psychoses chroniques .
Parmi les nombreuses classifications s’appuyant sur ces effets ; nous pouvons citer :

Classification d’ensemble

Deux modalités existent. La première repose sur une répartition des neuroleptiques sur un axe allant d’un pôle sédatif, à gauche, à un pôle «incisif » (ou antipsychotique), à droite. La chlorpromazine occupe une position médiane, les neuroleptiques dits «de gauche » (type nozinan® ) sont les plus actifs sur les manifestations d’anxiété et d’agitation, les neuroleptiques dits «de droite » (type haldol ® ) sont les plus incisifs sur les manifestations délirantes des psychoses. Ce modèle ne tient pas compte de l’effet désinhibiteur.
Le principe de la seconde modalité repose sur une classification biaxiale en opposant les effets sédatifs aux effets désinhibiteurs, tout en intégrant une corrélation aux effets latéraux. Les neuroleptiques «moyens » sont dotés d’une action thérapeutique et d’effets secondaires modérés ; ils sont essentiellement anxiolytiques et peu antipsychotiques. Les neuroleptiques «polyvalents » ont une dominante antipsychotique avec des propriétés sédatives (haldol® ) ou désinhibitrices (majeptil® )

Classifications spécifiques

Un regard propre sur chaque neuroleptique permet de considérer des paramètres plus singuliers et, contrairement aux classifications bipolaires, de faire figurer simultanément trois modalités d’action psychique de ces substances, évoquant de façon plus suggestive le «spectre thérapeutique » de différentes molécules. Deux modèles principaux de classification ont été proposés.
La première repose sur une quantification sous forme «d’histogrammes » en opposant de part et d’autre d’une ligne horizontale, les effets psychiques recherchés et certains effets latéraux.
Pour ce qui est du second modèle ; une représentation en étoile à six branches est adoptée. La longueur de ces dernières est proportionnelle, de 0 à 5, à l’effet observé pour un neuroleptique à une posologie donnée . Aux actions psychiques classiques (antidélirante, antiautistique ataraxique, proche de l’action sédative), il est ajouté une quatrième propriété (antimaniaque, action habituellement incluse dans les effets antipsychotiques et sédatifs). En revanche seul deux effets latéraux (adrénolytiques, extra pyramidaux) sont pris en compte.

Classifications bipolaires

Les conditions de prescriptions des neuroleptiques dans des pathologies aussi opposées que les schizophrénies déficitaires ou productives avec un succès certes inégal mais réel devaient induire à l’introduction d’un paramètre supplémentaire : la dose administrée qui peut modifier l’activité thérapeutique.
Ainsi ; nous distinguons :
– Les neuroleptiques «monopolaires », toujours sédatifs (sédation proportionnelle à la posologie), à effets neurovégétatifs prédominants (nozinan®, largactil®, tercian®).
– Les neuroleptiques «bipolaires » qui possèdent un effet stimulant puis désinhibiteur à faible dose et un effet réducteur et sédatif à plus forte dose.
REMARQUE :
Certains auteurs ; partant de la scission en molécules sédatives, antipsychotiques et désinhibitrices et sur la théorie des schizophrénies productrives hyperdopaminergiques et des schizophrénies déficitaires hypodopaminergiques, proposent de considérer de part et d’autre d’un groupe médian (largactil®, barnétil®, haldol®), des neuroleptiques :
– Sédatifs à faibles doses et antiproductifs à forte dose (nozinan®, neuleptil® )
– Anti déficitaire (au sens de désinhibiteur) à faible dose, antiproductif à fortes doses et sédatifs à très fortes doses (moditen®, dogmatil®, majeptil® )

Nouvelles molécules

Avec l’avènement des neuroleptiques atypiques, il est aussi retenu une classification en :
– Les neuroleptiques typiques : Ils ont des effets antipsychotiques et entraînent des syndromes extra pyramidaux.
– Les neuroleptiques atypiques : Ils n’ont pratiquement que des effets antipsychotiques. Ils n’entraînent quasiment pas d’effets extra pyramidaux. Ils bloqueraient la transmission dopaminergique au niveau de la voie méso limbique ceci en bloquant les récepteurs 5HT2A de la sérotonine.

Pharmacologie des antipsychotiques ( 32 )

Mécanisme d’action

Bloquage des récepteurs dopaminergiques

C’est le bloquage qui explique l’effet thérapeutique des neuroleptiques.
Il existe deux types de récepteur dopaminergique ; les récepteurs D1 like (D1 et D5 ) couplées positivement à l’adénylyl cyclase et les récepteurs D2 like (D2, D3 et D4 ) couplées négativement à l’adénylyl cyclase (la stimulation des D2 like entraîne une diminution de la libération de la dopamine )
Les récepteurs D1 sont essentiellement post-synaptique et D2 surtout pré-synaptique. Le bloquage des récepteurs présynaptiques augmentent la synthèse et la libération de dopamine donc augmente la transmission dopaminergique. Les neuroleptiques dits «incisifs» agissent principalement sur ces récepteurs pré-synaptiques. Le bloquage des récepteurs D1 seul ou D1 et D2 inhibe complétement la transmission dopaminergique et la plupart des neuroleptiques agissent par ce mécanisme.
Les effets des neuroleptiques varient en général en fonction des doses :
– A forte dose :
* Tous les récepteurs dopaminergiques sont bloqués et cela va se traduire d’abord au niveau du centre du vomissement par un effet antiémétique.
* Au niveau de l’axe hypothalamo- hypophysaire par une galactorrhée.
* Au niveau de la voie nigro–striée, nous avons des troubles neurologiques qui correspondent aux atteintes de la motricité extrapyramidale (syndrome pseudo parkinsonien).
* Au niveau du système limbique et du cortex frontal le bloquage explique en grande partie les effets thérapeutiques.
– A faibles doses :
Le bloquage se fait essentiellement au niveau des récepteurs pré-synaptiques. Nous notons ainsi :
* Une augmentation de la libération de dopamine
* Une exaltation de l’humeur.

Bloquage des récepteurs alpha adrénergiques

Le bloquage des récepteurs alpha adrénergiques va se traduire au niveau périphérique par une hypotension orthostatique et au niveau central par un effet sédatif mis à profit dans les états de stress.

Bloquage des récepteurs cholinergiques

Il se traduit par une sécheresse buccale, constipation, rétention d’urines principalement .

Bloquage des récepteurs histaminergiques

Au niveau périphérique nous avons des effets antiallergiques et au niveau central des effets sédatifs.

Pharmacocinétique des antipsychotiques (8 )

Résorption

Les neuroleptiques peuvent être administrés par voie orale ou parentérale (exclusivement IM en psychiatrie, la voie IV étant réservée à l’anesthésiologie.).

La voie orale

Les neuroleptiques sont résorbés au niveau de l’intestin grêle (diffusion trans-épithéliale passive ). Cette résorption dépend de la liposolubilité du produit (les neuroleptiques les plus liposolubles sont les plus rapidement résorbés ) et de la dégradation éventuelle au niveau de l’intestin grêle.
Les rendements de la résorption sont variables : faibles pour la chlorpromazine (10 à 30%) ; plus élevés pour l’halopéridol (40 à 70%). Ils varient d’un sujet à l’autre. Les solutions sont souvent mieux absorbées que les comprimés. Des interactions intraluminales modifiant la résorption sont possibles avec certains aliments.

La voie parentérale

La résorption après administration par voie intra musculaire (IM ) est plus rapide et les taux plasmatiques sont obtenus plus rapidement qu’après administration per os . La biodisponibilité est généralement supérieure à 90%.
REMARQUE :
Les neuroleptiques à action prolongée constituent une sorte d’équivalent d’implants à délitement progressif, le principe actif ( PA ) possédant une fonction alcool est estérifiée par un acide gras à longue chaîne carbonée et inclus dans un soluté huileux. Une hydrolyse lente libére progressivement la molécule mère avec une régularité présumée établie.
Les durées d’action paraissent sensiblement proportionnelles à la longueur de la chaîne de l’acide gras. Certains dérivés ont des caractéres cinétiques singuliers : ils diffusent de façon lente à partir de leur zone de stockage dans les tissus adipeux. C’est le cas du penfluridol (semap®) et des butyrophénones. L’administration, orale est réduite à une prise de 1 à 3 comprimés (20 à 60 mg) par semaine pour ces derniers .

Distribution

Fixation aux proteines circulantes

Cette fixation concerne l’albumine, accessoirement les lipoproteines, dans une proportion variable selon les produits (90% pour l’halopéridol, 90 à 95% pour la chlorpromazine ). Ce pourcentage est plus faible pour les métabolites. Dans diverses pathologies, la fixation augmente du fait d’un accroissement du taux de certaines proteines circulantes : la fraction libre devient très basse, d’où résistance possible au traitement. La fixation aux globules rouges refléterait selon certains auteurs, la fixation dans les tissus cérébraux.

Volume de distribution

Les concentrations sont plus importantes dans les tissus très vascularisés : cerveau, foie, reins, cœur et poumons. Les neuroleptiques traversent la barrière foeto- placentaire et passent aussi dans le lait maternel à des taux supérieurs à ceux du plasma. Seuls les neuroleptiques possédent une activité thérapeutique vis à vis des expressions psychotiques ; car traversent la barrière hémato-encéphalique. Leur concentration dans le LCR est corrélée à la fraction libre plasmatique circulante. Certaines molécules comme le sulpiride (dogmatil ®) ont, même à très fortes doses, des concentrations centrales modérées. L’affinité des neuroleptiques pour les tissus adipeux étant importante, un stockage prolongé ainsi qu’un relargage tardif sont possibles. Des métabolites de la chlorpromazine ont été détectés dans l’urine de sujets plusieurs mois après la suspension du traitement.

Métabolisation

Le métabolisme des neuroleptiques varie quantitativement et qualitativement selon l’espèce, l’individu, l’âge et le contexte de l’administration (associations thérapeutiques, pathologiques intercurrentes etc). Les neuroleptiques sont des molécules basiques, liposolubles, ne pouvant donc être éliminés telles quelles dans l’urine. Leur métabolisme donne des produits hydrosolubles non liés aux proteines plasmatiques, pouvant être rapidement éliminés par le rein. La plupart des neuroleptiques subissent une dégradation hépatique . L’effet de premier passage hépatique est important pour les substances administrées per os. Néanmoins, certaines réactions enzymatiques extrahépatiques (paroi intestinale ) expliquent la faible biodisponibilité de certains produits (fluphénazine ) et la moindre efficacité, en régle générale, de la voie orale comparée à la voie parentérale. Les biotransformations , se déroulant dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes , comprennent des réactions d’hydroxylation (aromatique,acyclique et alicyclique ),de sulfoxylation, de désalkylation, de désamination, d’oxydation, de conjugaison…. Plusieurs voies de dégradations peuvent concerner une seule molécule, d’où une multitude de métabolites dont certains seulement concervent une certaine activité souvent à l’origine d’effets indésirables adrénolytiques ou anticholinergiques. Par ailleurs, après un certain temps d’administration, peut apparaître une auto-induction enzymatique expliquant la diminution de l’activité thérapeutique. Enfin, les neuroleptiques peuvent subir un cycle entérohépatique, en raison de l’émonctoire biliaire de la molécule mère et / ou de ses catabolites. Toute altération de la fonction hépatique modifie le catabolisme, notamment l’induction ou l’inhibition enzymatique par des médicaments associés.

Elimination

Les neuroleptiques sont essentiellement éliminés par voie rénale après biotransformation en métabolites hydrosolubles . Ils le sont aussi accessoirement par voie biliaire et sont ainsi retrouvés en faible quantité dans les fécés.

Interactions médicamenteuses des antipsychotiques (13 )

Les associations qui entraînent une synergie d’action

– Les neuroleptiques potentialisent les effets des hypnotiques à savoir barbituriques et benzodiazépines
– Ils potentialisent les effets des anesthésiques généraux et locaux et celui des analgésiques morphiniques : exemple : l’association fentamyl drompéridone est utilisée en anésthésiologie.

Les associations qui entraînent un antagonisme

Les neuroleptiques vont antagoniser l’effet des amphétamines et de la caféine. Ils bloquent les stéréotypies (mêmes mouvements ) chez l’animal induit par les amphétamines et l’apomorphine (mise à profit dans les modèles d’études).

Table des matières

Introduction
Première partie : Généralités sur les antipsychotiques
I : Rappels sur les psychoses
II : Les antipsychotiques
II.1 : Définition
II. 2 : Historique
II. 3 : Classifications
II.3.1.- Classification basée sur la structure chimique
II.3.2.- Classification basée sur le mode d’action neurochimique
II.3.3- Classification basée sur l’activité thérapeutique
II.3.3.1.- Classification automatique
II.3.3.2.- Classification selon l’effet de la molécule
II .4.- Présentations des antipsychotiques
II.4.1.- Présentation de quelques antipsychotiques phénothiaziniques
II.4.2.- Présentation de quelques antipsychotiques butyrophénoniques
II.4.3.- Présentation de quelques antipsychotiques de la familles des benzamides
II.4.4.- Présentation de quelques nouvelles molécules antipsychotiques
II .5 : Pharmacologie des antipsychotiques
II .5.1 : Mécanisme d’action
II .5.1.1 : Bloquage des récepteurs dopaminergiques
II .5.1.2 : Bloquage des récepteurs alpha adrénergiques
II .5 .1 .3 : Bloquage des récepteurs cholinergiques
II .5 .1 .4 : Bloquage des récepteurs histaminergiques
II .5.2 : Pharmacocinétique des antipsychotiques
II.5.2.2.- Distribution
II.5.2.3.- Métabolisme
II.5.2.4.-Elimination
II .5.3 .- Interactions médicamenteuses des antipsychotiques
II.5.3.1.- Les associations qui entraînent une synergie d’action
II.5.3.2 : Les associations qui entraînent un antagonisme
II .5.4 : Effets indésirables des antipsychotiques
II.5.4.1.- Effets neurologiques
II.4.5.2.- Effets digestifs
II.4.5.3.- Effets cardiovasculaires
II.4.5.4.- Effets endocriniens
II.4.5.5.- Réactions allergiques
II.4.5.6.- Tératogénése
II .5.5 : Indications et contre indications
II .5.5.1 : Indications
II .5.5.2 : Contre indications
II .6 : Etapes du traitement par les neuroleptiques
II.6.1.- Instauration
II.6.2.- Surveillance
II.6.3.- Arrêt
Deuxième partie : Méthodes analytiques de dosage des médicaments antipsychotiques
I.- Les méthodes chromatographiques
I.1.- La chromatographie liquide haute performance ( CLHP )
I.1.1.- CLHP couplée à un détecteur ultraviolet ( UV )
I.1.1.2.- Détermination de la rispéridone et de son principal métabolite : la 9-hydroxyrispéridone dans le plasma humain
I.1.1.3.- Détermination des Z et E isoméres de la clopenthixol
I.1.1.4.- Détermination de l’amisulpiride
I.1.1.5.- Détermination de l’halopéridol et du brompéridol et leurs principaux métabolites
I.1.1.6.- Détermination de l’olanzapine dans le lait humain par la CLHP avec détecteur UV
I.1.1.7.- Détermination de l’olanzapine dans le sérum humain
I.1.1.8.- Détermination de l’olanzapine dans le plasma et dans les urines
I.1.1.9.- Détermination de la flupentixol et de l’halopéridol
I.1.1.10.- Détermination de la clozapine, déméthylclozapine et N-oxyde clozapine dans le plasma humain
I.1.1.11.- Détermination simultanée de l’olanzapine , la clozapine et de leurs métabolites déméthylés dans le sérum
I.1.1.12.- Détermination de quelques neuroleptiques tricycliques par HPLC phase inverse avec un détecteur UV associé à un détecteur polarographique
I.1.1.13.- Détermination sélective du sultopride dans le plasma humain utilisant la HPLC avec détecteur UV
I.1.1.14.- Détermination de l’halopéridol par HPLC avec détecteur à barrette d’iode
I.1.1.15.- Détermination de la rispéridone
I.1.2.1.- Détermination du ziprasidone contenu dans le plasma
I.1.2.2.- Détermination du sulpiride dans le plasma humain
I.1.2.3.- Détermination de l’amisulpiride
I.1.2.4.- Détermination de la pérospirone
I.1.2.5.- Détermination de la pipotiazine
I.1.2.6.- Détermination du zuclopenthixol et de son N-désalkyl métabolite
I.1.2.7.- Détermination de la lévosulpiride
I.2.- Chromatographie phase gazeuse
I.2.1.-CPG associée avec un détecteur thermo-ionique ( azote-phosphore )
I.2.1.1.- Détermination de la cis flupentixol dans le plasma ou le sérum humain
I.2.1.2.- Détermination de la clozapine dans le plasma humain
I.2.1.3.- Détermination du trifluopérazine dans le plasma humain
I.2.2.- CPG associée à un détecteur à spectrométre de masse
I.2.2.1.- Détermination de la loxapine dans les liquides et tissus humains
I.2.2.2.- Détermination du métoclopramide et de deux de ses métabolites
I.2.3.- CPG avec un détecteur à ionisation de flamme
I.2.3.1.- Détermination de quelques butyrophénones
I.2.3.2.- Détermination du methotrimeprazine et de son sulfoxide
II.- Electrophorése capillaire
II.1.- Détermination des neuroleptiques dans les milieux biologiques
II.1.1.- Analyse de la zotépine et de son métabolite actif dansle plasma humain
II.1.2.- Détermination de la clozapine, N-oxyde clozapine et déméthyl clozapine dans le plasma de schizophrénes
II.1.3.- Détermination du sulpiride par électrophorése capillaire
II.1.4.- Etude sur la perphénazine
Conclusion
Références
bibliographiques

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