Soutenance mémoire
Présentation de GlaxoSmithKline (GSK)
Un leader mondial
GlaxoSmithKline est une entreprise britannique, numéro de l’industrie pharmaceutique mondiale en ͵. Elle résulte de la fusion entre Glaxo Wellcome et SmithKline Beecham en . GSK possè de trois branches d’activité : le laboratoire GlaxoSmithKline (constitué de GSK Pharmaceuticals et GSK Vaccines) et GlaxoSmithKline Santé Grand Public. Le laboratoire GlaxoSmithKline est pré sent dans de nombreux domaines thé rapeutiques : la neurologie, la pneumologie, le diabète, l’infection par le VIH, etc. et occupe une place pré pondérante en vaccinologie. GlaxoSmithKline Santé Grand Public est impliqué dans la dermatologie, l’hygiè ne bucco-dentaire et l’automédication. Aujourd’hui, GSK emploie près decollaborateurs dans plus de ͳͲͲ pays, et vend plus de médicaments de prescription et de vaccins dans pays.
GSK en Belgique
GSK Vaccines, la division vaccins de GlaxoSmithKline, est un leader mondial dans la production de vaccins. Cette division est basée à Rixensart, site où j’ai effectué mon stage, et à Wavre en Belgique où sont ré alisé es la majorité des activité s de GlaxoSmithKline en matiè re de vaccinologique. GSK Vaccines emploie plus de scientiϐiques, qui se consacrent à la dé couverte de nouveaux vaccins et au développement de produits moins chers et plus faciles d’utilisation, afin de prévenir des infections qui sont la cause de sé rieux problè mes médicaux dans le monde. GSK Vaccines distribue chaque année plus de ,ʹ milliard de doses de vaccins dans ͵ pays, soit une moyenne de ͵ doses toutes les secondes.
Le site de Rixensart emploie quotidiennement près de personnes dans une cinquantaine de bâtiments et se consacre à la recherche, développement et production des vaccins. J’ai commencé mon stage dans la section Global Clinicals Operations du département Clinical Statistics BE avant de suivre mon maı̂tre de stage dans la section Shared Services Vaccines Discovery & Development du dé partement Biostatistics et j’ai à cette occasion pu travailler avec deux équipes diffé rentes : celle de Marc Fourneau puis celle de Maria Key Prato. La première é quipe se concentrait sur le développement clinique relatif aux vaccins alors que la seconde était axé e sur la partie non-clinique et couvrait les activités de recherche et développement.
Introduction au bridging
Au cours du développement d’un vaccin, différents tests cliniques sont réalisés et il arrive que pour un test donné , les conditions changent. Cela peut se traduire par un changement d’opérateur ou de laboratoire par exemple, et cela inϐlue sur les mesures relevées. Le principe du bridging est de dé terminer dans quelles proportions ces mesures peuvent varier aϐin de ne pas altérer les conclusions cliniques de l’étude. Par extension, il s’agit de s’assurer qu’un changement de condition n’inluera pas de manière signiicative la conclusion de l’étude.
Le bridging se dé coupe en deux parties : une partie technique qui se focalise sur la méthode analytique et une partie clinique. La méthode actuelle du bridging clinique lors d’un changement dans la maniè re de mesurer consiste à retester tous les échantillons aϐin de comparer les deux manières de mesurer sur les mêmes échantillons. Cela n’est non seulement pas toujours possible (les échantillons ne sont plus disponibles etc…) mais requiert également du temps, de l’argent et du maté riel biologique. C’est pour cela qu’une nouvelle méthode a été proposé e, à base de simulations, et sur laquelle je me suis concentré e. Le but de cette approche est de trouver des spécifications pour le bridging technique. Chronologiquement, j’ai d’abord été assigné à la partie clinique avant de rejoindre un groupe de travail pour la partie technique.
Les é tudes sur lesquelles un bridging est réalisé sont constitué es d’une comparaison entre un groupe Traitement et un groupe Contrôle, et dont les donné es brutes sont des titres (censures par intervalles) ou des concentrations. Le titrage est une méthode de mesure d’une concentration utilisée lorsque l’on ne peut pas la mesurer directement et qui consiste grossièrement à effectuer une dilution de la solution titrée avec une solution titrante par seuils jusqu’à observer un changement de couleur, de potentiel ou du pH, ce qui permet d’obtenir un intervalle contenant la vraie concentration. La comparaison porte généralement sur les moyennes géométriques des titres (GMT) et le taux de surprotection (SPR) ou séroconversion (SCR). Le taux de séroprotection est la proportion de sujets dont le titre d’anticorps post-vaccination dé passe un certain seuil, identifié comme protecteur, tandis que le taux de séroconversion est généralement la proportion de sujets dont le titre d’anticorps a suffisamment augmenté (quadruplé ) entre la mesure pré-vaccination et la mesure post-vaccination.
Les objectifs initiaux du stage sont axé s sur les trois points suivants :
◦ Comprendre et revoir ce qui a é té fait.
◦ Proposer des améliorations.
Bridging : partie clinique
Méthodologie
Après m’être rapidement familiarisé avec mon environnement de travail, je me suis attelé à l’analyse d’un rapport sur la nouvelle méthode de bridging clinique, qui é tait alors à l’état de prototype. Ce rapport a é té sous-traité et pré sentait des résultats surprenants. Dans l’étude qui a servi de base à ce rapport, les donné es brutes étaient les titres d’anticorps post-vaccination de deux groupes et une comparaison de non-infériorité était réalisé e sur les GMR et SPR. Le bridging clinique était réalisé de la façon suivante : pour chaque couple d’ordonné e à l’origine α et de pente β , on simule des nouvelles mesures (noté es Y ici) puis on effectue un test de non-infériorité sur les GMR et SPR ainsi qu’une comparaison entre les anciennes mesures et les nouvelles à l’aide d’un test d’équivalence sur les moyennes géométriques. Ainsi les mesures simulé es (Y) étaient relié es aux anciennes mesures (noté es X ici) à l’aide de la relation suivante.représentait l’erreur de mesure. On garde ensuite les couples de valeurs pour lesquelles les trois tests pré cé dents sont accepté s simultané ment pour au moins ͻͲ% des jeux de données simulé s. On obtient finalement une grille de valeurs pour lesquelles le bridging (du moins pour les deux critères évoqué s) est réussi, i.e. que la conclusion de l’é tude clinique reste inchangée.
Malheureusement, la zone obtenue, que cette nouvelle approche cherchait à trouver, semblait être trop restreinte et c’est sur ce point que je me suis concentré en priorité .
Simulation
La première étape dans la reproduction des résultats précédents consiste à choisir une méthode de simulation pour les jeux de donné es. Deux approches sont possibles.
L’approche appelée « par perturbation » consiste à faire varier les anciennes valeurs de manière à reproduire des donné es similaires avec des erreurs de mesure différentes mais dont l’ordre de grandeur est le même. En pratique, chaque ancienne valeur est multiplié e par un coefficient proche de L’approche alternative est basé e sur la méthode de la dé convolution et permet d’estimer une densité à partir d’un échantillon contenant des erreurs de mesure . Une fois la densité réelle estimé e, on peut tirer des échantillons dans cette densité et y « ajouter » des erreurs de mesure. Cette approche a été é carté e car trop coûteuse en temps de calcul pour un bénéfice qui ne semble pas réel.
Plus de détails concernant la première méthode sont disponibles en appendice.
Bridging : partie technique
Présentation
La partie technique du bridging est consacré e aux choix des outils utilisés pour le bridging. Il est pour cela important de comprendre la problématique de la partie technique, à savoir qu’en terme de design, nous sommes face à un problème d’équivalence. Il s’agit en effet de montrer que deux manières de mesurer ne diffèrent pas sur le critère de mesure principal. Pour cela, plusieurs outils sont à notre disposition, et certains sont tout particulièrement adapté s à la comparaison de deux méthodes de mesures. Certains modèles de régression (appelé s errors-in-variables models ou measurement errors models) permettent de tenir compte des erreurs sur la variable expliqué e mais également sur la variable explicative, et c’est le point qui nous intéresse puisqu’il y a des erreurs de mesure sur les deux variables. Ces régressions seront présenté es au cours des sections suivantes.
Le bridging technique peut être séparé en deux parties :
◦ L’étape qualitative : la proportion de mesures concordantes (les sujets testés positifs (respectivement négatifs) avec l’ancienne méthode qui restent positifs (respectivement négatifs) avec la nouvelle) du tableau de contingence doit être supérieure à un certain seuil (ͺͲ% gé né ral).
Par ailleurs, un test de McNemar est également réalisé sur ce tableau de contingence. Ce test permet de vérifier la symétrie du tableau par rapport à sa diagonale principale.
◦ L’étape quantitative : le GMR entre les mesures de l’ancienne et de la nouvelle méthode est calculé et doit être compris dans un certain intervalle pré dé fini. Une régression de Deming (voir section suivante) est réalisé e et l’intervalle de confiance de la pente doit également être compris dans un certain intervalle pré dé fini. Enfin, on calcule des intervalles de pré diction, qui doivent se situer dans des intervalles d’acceptance prédéfinis. Plusieurs méthodes existent pour calculer ces intervalles de pré diction et c’est l’objet de la seconde partie de mon stage.
Si une nouvelle méthode de calcul des intervalles de prédiction a é té choisie durant mon stage (par un sous-traitant), j’ai eu l’occasion d’effectuer un travail de recherche et de synthèse afin de présenter mes recommandations vis-à -vis de la méthode retenue.
Conclusion
Ce stage a é té pour moi trè s enrichissant, tant sur un plan professionnel que social. J’ai eu la chance de travailler au sein de deux équipes différentes, et surtout dans une atmosphère très agré able tout au long. Les missions des deux équipes n’étant pas les mêmes, j’ai pu acquérir un certain nombre de connaissances sur le domaine qu’est la vaccinologie mais aussi sur l’organisation de l’équipe, qui doit être adaptée aux objectifs ciblés (une phase exploratoire n’est pas une phase de développement). Il n’est pas sans préciser que ce travail a permis de développer mes compétences en statistiques.
Durant ce stage, j’ai pu dé couvrir les enjeux et les attentes de la recherche en vaccinologie ainsi que les besoins d’utiliser des méthodes statistiques ré-pondant à des concepts biologiques. J’ai pu également participer aux diffé-rentes étapes d’un projet, partant de la phase de recherche bibliographique jusqu’à l’implémentation des méthodes.
Par ailleurs, le travail de recherche sur une nouvelle approche de bridging m’a permis de dé couvrir un domaine d’application des statistiques que je ne connaissais pas, et qui ne possède pas une méthodologie universelle, à savoir la comparaison de méthodes. L’enjeu du bridging se situe à la fois sur un plan économique, chronologique mais aussi biologique et la recherche d’une méthode qui permettrait d’économiser des ressources sur ces trois plans est un projet prioritaire de toute évidence.
J’ai par ailleurs dé couvert la maniè re dont se dé roule la gestion d’un projet avec toutes ses contraintes administratives et organisationnelles. Contraintes d’autant plus accentué es que GSK Vaccines est une des plus grandes entreprises dans son domaine et possè de une hiérarchie en consé quence. Walthè re a é té un maı̂tre de stage exemplaire, puisqu’il a non seulement favorisé mon introduction aux diffé rentes é quipes, mais a toujours trouvé du tempslorsque j’avais besoin de son aide, notamment pour la compré hension du contexte en dé but de stage. J’ai donc pu approfondir et appliquer certaines de mes connaissances acquises lors de ma formation et pratiquer les langages R et SAS.
|
Table des matières
Présentation de GlaxoSmithKline (GSK)
Un leader mondial
GSK en Belgique
Familiarisation avec le milieu
Introduction au bridging
Bridging : partie clinique
Méthodologie
Simulation
Intérêt de la comparaison anciens/nouveaux
Simpliication par développement analytique et contraintes
Exemples
Conclusion
Bridging : partie technique
Présentation
Régression et modèles errors-in-variables
Intervalles de prédiction
Conclusion
Bibliographie
A. Simulations
B. Approche analytique
Télécharger le rapport complet
