Soutenance mémoire
A l’heure actuelle, les antivitamines K (AVK) sont les seules alternatives thérapeutiques utilisées dans la prise en charge médicale des maladies thromboemboliques au long cours. Cependant, elles sont responsables de nombreux effets iatrogènes. En France, on estime à 13% les hospitalisations qui leur sont imputables : 17000 patients et 4000 décès par an(1,2); ce qui les place au premier rang des accidents iatrogènes(3). Les AVK sont classées parmi les médicaments à marge thérapeutique étroite et la dose nécessaire pour avoir cette marge est multivariée et fonction de nombreux paramètres(4).
HEMOSTASE
L’hémostase est l’ensemble des mécanismes qui concourent à maintenir le sang à l’état fluide à l’intérieur des vaisseaux (soit arrêter les hémorragies et empêcher les thromboses) (5). Elle est constituée de plusieurs mécanismes :
– La vasoconstriction, qui permet la diminution du diamètre du vaisseau endommagé.
– L’hémostase primaire, qui permet l’adhésion des plaquettes entre elles au niveau de la lésion et forme le clou plaquettaire.
– L’hémostase secondaire, qui correspond à la coagulation et qui va permettre la solidification du clou plaquettaire en créant un caillot de fibrine à ce niveau.
– La fibrinolyse, qui consiste en la dissolution du caillot de fibrine sous l’action de la plasmine. Ce mécanisme est donc antithrombotique et protège l’organisme contre les risques de thromboses pouvant être provoqués par la formation de caillot .
COAGULATION
La coagulation est une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la formation de fibrine, cette cascade de réaction comporte deux voies d’activation, la voie intrinsèque ou endogène et la voie extrinsèque ou exogène . L’enzyme centrale permettant de transformer le fibrinogène en fibrine est la thrombine. Le processus déformation de la thrombine est complexe avec une série d’activations enzymatiques qui surviennent à la surface des phospholipides membranaires des plaquettes, des cellules endothéliales ou monocytes .
ANTIVITAMINES K
Pharmacodynamie
Les antivitamines K sont des anticoagulants oraux, actifs en inhibant la réduction de la vitamine K; cette vitamine K subit une réduction au niveau des hépatocytes, cette forme réduite va servir de cofacteur pour une réaction de gamma-carboxylation convertissant l’acide glutamique en acide g-carboxyglutamique. Ces résidus g-carboxyglutamiques sont constitutifs de quatre facteurs dans la cascade de la coagulation et de deux inhibiteurs de la coagulation, qui sont nécessaires à leur fixation sur une surface phospholipidique afin qu’ils catalysent leurs interactions.
Les facteurs de coagulation concernés sont :
– Le facteur II (prothrombine)
– Le facteur VII (Proconvertine)
– Le facteur IX (facteur antihémophilique B)
– Le facteur X (facteur de Stuart) .
Les deux inhibiteurs de la coagulation concernés sont les protéines anticoagulantes C et S. La protéine C est un inhibiteur de la coagulation, il agit en inactivant le facteur Va et le facteur VIIIa. Il est activé par la thrombine et a pour cofacteur la protéine S. L’inhibition de ces deux facteurs peut donc conduire à une augmentation de la coagulation. Leur activité est quantitativement plus faible que les facteurs pro-coagulants II, VII, IX, X donc l’effet global sera anticoagulant. La rapidité de la diminution des ces facteurs dépend du degré d’inhibition de leur synthèse mais aussi de leur demi-vie .
Pharmacocinétique
Les AVK sont absorbées par voie intestinale, métabolisées par voie hépatique et éliminées par voie urinaire. Leur fixation aux protéines plasmatiques est très élevée (97% sur l’albumine) et seule leur fraction libre est active et métabolisée. Ils interviennent au niveau de l’hépatocyte dans le mécanisme de réduction de la vitamine K .
L’une des caractéristiques pour apprécier une AVK est sa demi-vie, une AVK à demi-vie longue permet un effet durable donc un équilibre d’anticoagulation plus stable, elle sera plus appréciée.
Modalité de traitement
Relais héparine-AVK
L’anticoagulation est débutée par une héparinothérapie du fait de sa grande rapidité d’action. Les AVK, de durée d’action plus longue, sont introduites dans un second temps. Il faut obtenir deux INR en zone thérapeutique à 24-48 heures d’intervalle, avant de pouvoir arrêter l’héparinothérapie car il y a des variations du taux des protéines de la coagulation et une hypercoagulabilité du plasma pendant quelques jours .
Dose initiale
Il est déconseillé d’utiliser une dose de charge car celle-ci est dangereuse en cas d’hypersensibilité individuelle aux AVK. Elle peut entraîner une augmentation transitoire du risque thromboembolique par baisse précoce et importante de la protéine C. Cela peut rendre difficile la détermination de la dose réellement efficace. Il convient de commencer à 1 comprimé par jour pour les AVK de demi-vie longue comme la COUMADINE® ou le PREVISCAN®, à prendre le soir à heure fixe de manière à pouvoir changer la dose en cas de déséquilibre de l’INR. Pour les AVK de demi-vie plus courte, telles que le SINTROM®, deux prises quotidiennes sont recommandées (3). Chez la personne âgée, la dose minimale efficace est souvent 30 à 50% plus basse que celle du sujet jeune. Aussi, il est recommandé de commencer à demi-dose ou à trois quart de dose pour les sujets de plus de 65 ans (3). Par ailleurs, il est recommandé, pour cette population, de prescrire les AVK à demi-vie longue (warfarine ou fluindione) afin d’obtenir une décoagulation plus stable .
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES ET RAPPELS
I. HEMOSTASE
II. COAGULATION
III.ANTIVITAMINES K
III-1. Pharmacodynamie
III-2. Pharmacocinétique
III-3. Modalité de traitement
III-4. Pharmacogénétique des AVK
III-5. Indication des AVK
III-6. Effets secondaires
III-7. Contre-indications
III-8. Interaction médicamenteuse
III-9. Interaction avec les aliments
III-10. Surdosage
DEUXIEME PARTIE : NOTRE TRAVAIL
I. MATERIELS ET METHODES
I-1.Matériels
I-2.Méthodes
II. RESULTATS
II-1. Population étudiée
II-1-1. Indications
II-1-2. Intervalle théorique d’INR
II-1-3. Répartition selon l’âge
II-1-4. Répartition selon le genre
II-2. Indication de l’Héparine
II-3. Modalités de traitement
II-3-1. Identification des protocoles
II-3-2. Protocoles utilisés
II-3-3. Choix de la dose d’initialisation (DI) pour chaque protocole
II-3-4. Chronologie d’utilisation d’une HBPM par rapport à l’AVK
II-3-5. Risques pour chaque protocole
II-3-6. Variation de l’INR en fonction du temps pour chaque protocole
II-4. Conduites à tenir devant un surdosage
II-4-1. Nombre de cas pour chaque modalité
II-4-2. Variation de l’INR
II-5. Relation entre les variables sexe, âge, poids et la dose d’équilibre
II-5-1. Dose d’équilibre (DE) et âge du patient
II-5-2. Dose d’équilibre et poids du patient
II-5-3. Dose d’équilibre et genre du patient
TROISIEME PARTIE: DISCUSSION ET SUGGESTIONS
I. DISCUSSION
I-1.Sur la méthodologie
I-2.Sur les résultats
I-2-1. Indication
I-2-2. Age des patients
I-2-3. Sexe des patients
I-2-4. Relais héparine-AVK
I-2-5. INR cibles
I-2-6. Modalités de traitement
I-2-7. Conduites à tenir devant un surdosage
I-2-8. Dose d’initialisation du traitement
II. SUGGESTIONS
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
