Premiers stades de la maladie

Premiers stades de la maladie

Les xénogreffes de tumeurs primaires : pour s’approcher au plus près des caractéristiques phénotypiques et génotypiques des tumeurs des patientes

La xénogreffe de tumeur primaire de patiente est une technique qui consiste à greffer directement chez l’animal le prélèvement chirurgical humain sans étape de culture cellulaire préalable. Donc contrairement aux xénogreffes de lignée cellulaire, les cellules tumorales humaines ne connaitront pas d’étapes in-vitro susceptibles de modifier leur génome avant leur greffe sur l’animal.
Quels apports de cette nouvelle technique dans la compréhension des cancers ?
La nécessité de cette nouvelle technique a émergé avec la difficulté des autres modèles à représenter et résumer l’ensemble des sous-types moléculaires retrouvés dans les cancers en général ; et donc les cancers du sein pour ce qui nous intéresse. Les lignées cellulaires déjà existantes ainsi que les modèles de GEM même s’ils permettent de représenter assez fidèlement les cancers du sein humains ne permettent pas de balayer tout l’ « éventail » des variétés génomiques et transcriptomiques des tumeurs de cancer du sein observés chez les patientes. L’étape d’immortalisation par exemple lors de la fabrication d’une lignée cellulaire, modifie les caractéristiques phénotypiques et génomiques des cellules tumorales. Pour les modèles de GEM, la difficulté à représenter toute l’hétérogénéité des cancers du sein pourrait présager de la difficulté à produire a priori des modèles de mutations polygéniques sans connaitre l’(les) origine(s) de l’initiation des tumeurs.
Actuellement quelques études commencent à apporter les preuves de la pertinence de ce nouveau type d’approche de xénogreffe directe de tumeur de patientes pour étudier l’hétérogénéité des propriétés génomiques, des comportements, et des évolutions des différents cancers du sein. Ainsi Petrillo et son équipe montre déjà la concordance de pattern d’expression des gènes de la xénogreffe avec la tumeur primaire de la patiente dont elle est issue [136]. L’équipe de Welm prouve la concordance d’évolution clinique et de comportement tumoral entre la xénogreffe et la tumeur primaire de la patiente [51].
A la lumière de notre connaissance actuelle, le clinicien retrouve toujours des difficultés à établir un comportement « type » d’un sous-type moléculaire de cancer du sein à une thérapie donnée. Ainsi l’étude de P. Cottu montre tout l’intérêt de cette approche de xénogreffe directe de tumeurs primaires sur des souris immunodéficientes pour reproduire la diversité des comportements d’un même sous-type moléculaire (dans ce cas le sous-type luminal) vis-à-vis des traitements de chimiothérapie (ici l’acquisition d’hormono-résistance).
Cette approche permettrait aussi de tester des thérapies ciblées sur des cellules souches cancéreuses en phase de recherches précliniques ainsi que l’étude des propriétés fonctionnelles des cellules après traitement ou encore la compréhension des mécanismes en relation avec les sous-types moléculaires de cancer du sein.

Table des matières

Table des abréviations
1. Le modèle transgénique, un modèle d’approche des premiers stades de la maladie
1.1 Le modèle transgénique un bon moyen pour comprendre l’origine génétique des tumeurs du cancer du sein (Tableau 3) 
1.2 La Construction du modèle
1.2.1 Les promoteurs
1.2.2 Les gènes spécifiques classiquement retrouvés comme mutés ou amplifiés dans les tumeurs primaires de cancer du sein
1.3 L’apport du modèle transgénique dans la compréhension de la maladie métastatique
1.3.1 Signature génomique des cancers du sein métastatiques
1.3.2 Etude des interactions tumeur-système immunitaire
1.3.3 Rôle des DTC (Disseminated Tumor Cells)
1.3.4 Rôle du microenvironnement dans la formation des métastases
1.3.5 Essais précliniques des agents thérapeutiques ciblant la maladie métastatique
1.4 Les limites des modèles GEM pour la compréhension des cancers
1.4.1 Des différences cellulaires et métaboliques
1.4.2 Des différences de sensibilité tumorale
1.4.3 Des différences moléculaires
1.4.4 Des différences dans des voies de signalisation majeures
1.4.5 Le cas spécifique du cancer du sein
2. Le modèle de lignée cellulaire, un modèle reproductible et maitrisé pour la constitution de profil génomique
2.1 La constitution du modèle : sélection des animaux et considérations techniques 
2.1.1 Le rôle du système immunitaire dans le développement tumoral
2.1.2 Les modèles murins classiquement utilisés
2.1.3 Le choix du site d’injection
2.1.4 L’apport du matrigel

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