Premier Rapport sur les Agénésies Transverses des Membres Supérieurs (ATMS)

Embryogénès e humaine, définition, diagnos tic et génétique

    L’agénésie transverse de membre supérieur (ATMS) fait partie des anomalies réductionnelles des membres. Il s’agit d’un arrêt brutal de croissance d’un des bourgeons de membre supérieur au cours du deuxième mois de la grossesse, attribué à un accident vasculaire précoce (Hoyme et al.,1982). Cette malformation est rare, mais non exceptionnelle. Son incidence à la naissance est estimée à 1,7 pour 10 000 naissances. L’anomalie pourrait, en théorie, atteindre les membres inférieurs mais n’y est observée que de manière très exceptionnelle. En réalité, le terme d’agénésie n’est pas pertinent, car ce terme signifie « absence complète », ce qui n’est pas le cas puisque les enfants porteurs de cette malformation ont le plus souvent un segment proximal du membre (bras) présent et de taille normale, une articulation du coude présente et normale. L’arrêt de croissance survient au niveau du segment moyen (avant-bras) ou distal (main). Sur le plan médical séméiologique, le terme d’hémimélie transversale est plus correct. Cependant, par souci de simplification le sigle « ATMS » sera utilisé tout au long de ce document. Avant de préciser les modalités du diagnostic et la question de la génétique des ATMS, il nous semble important de donner quelques éléments concernant l’embryogénèse des membres.

Croissance proximo-distale et AER

   La croissance proximo-distale est principalement sous le contrôle des facteurs de croissance fibroblastiques (Fibroblast Growth Factors FGFs) exprimés par l’AER. Ceux-ci sont nécessaires à la multiplication cellulaire au niveau de la zone mésodermique sous-jacente, dite « zone de progression » (PZ). En cas d’amputation de l’AER, la croissance du bourgeon de membre s’interrompt. L’AER est vascularisée par un petit canal artériel (Figure 1B). Au fur et à mesure de la croissance du bourgeon, les trois parties du membre vont se différencier : le stylopode, partie proximale ou rhizomélique du membre (fémur ou humérus), le zeugopode, partie intermédiaire ou mésomélique (radius/ulna ou tibia/fibula) et l’autopode, extrémité distale du membre, correspondant aux mains et aux pieds (Hoyme et al., 1982).

Développement musculaire des membres

   Le développement musculaire et vasculaire des membres s’effectue en parallèle du développement squelettique avec une origine embryologique légèrement différente. Les premières cellules précurseurs du muscle sont issues du dermomyotome ventrolatéral des somites adjacents au bourgeon de membre. Elles migrent dans celui-ci, se différencient et prolifèrent de manière à former du tissu musculaire. Les cellules primordiales des tendons viennent ensuite s’aligner entre les éléments squelettiques et les masses musculaires. Les masses musculaires vont alors se différencier en groupes anatomiques précis, le tissu conjonctif s’aligner le long des points de scission et les processus de mort cellulaire commencer. Les précurseurs musculaires ne possèdent pas de signaux intrinsèques ou prédéterminés de modélisation. On a démontré dans des modèles animaux (souris et poulet) de développement des membres dépourvus de musculature que la modélisation du squelette et du tissu conjonctif ne nécessite en aucun cas la présence de structure musculaire. Les éléments squelettiques, sous le contrôle des gènes Hox, se modélisent normalement en l’absence d’éléments musculaires. A l’inverse, la modélisation ultérieure des muscles est dépendante de l’expression de gènes (Tbx4 et Tbx5, voir plus haut) présents dans le tissu conjonctif et les précurseurs des tendons. L’expression des facteurs de transcription Tcf4 (activité en aval de Wnt) et Fgf4 sont également essentiels à la formation normale des différents muscles du membre. L’interaction entre les muscles, les tendons et les structures osseuses est essentielle pour assurer un développement normal et harmonieux du membre (Pineault KM. and Wellik DM., 2014).

Confidentialité et protection des données

   Lors de la collecte d’informations via la fiche de signalement Voozanoo, le signalant était informé que l’exploitation des données recueillies était réalisée dans le cadre d’un traitement fondé sur l’intérêt public. Il était également mentionné que les informations transmises à Santé publique France seraient conservées dans la limite de durée autorisée par la saisine du ministère, et ce dans des conditions assurant leur sécurité et leur confidentialité. Enfin, les signalants ont été prévenus que dans le cadre des investigations, leurs données pouvaient être partagées avec les registres concernés, ainsi qu’avec les Cellules régionales de SpFrance. Enfin la possibilité d’exercer un droit d’accès, de rectification, de suppression sur les données et de limiter leur traitement a été précisé aux signalants.

Table des matières

1. Introduction générale au rapport du CES
2. Embryogénèse humaine, définition, diagnostic et génétique
2.1 Embryogénèse des membres
2.1.1 Développement squelettique des membres
2.1.2 Développement musculaire des membres
2.1.3 Développement des vaisseaux du membre supérieur
2.3 ATMS : définition et diagnostic
2.4 ATMS et bilan génétique
2.4.1 La réalisation d’analyses génétiques peut-elle aider au diagnostic et au conseil génétique familial en cas d’ATMS ?
2.4.2 Des analyses génétiques, réalisées dans le cadre de la recherche, peuvent-elles aider à identifier la /les cause(s) de ces malformations ?
3. État des lieux de la situation épidémiologique
3.1 Données épidémiologiques européennes : le réseau EUROCAT
3.1.1 Présentation du réseau EUROCAT
3.1.2 Définitions et méthodes de calcul utilisées
3.1.3 Résultats
3.2 Données épidémiologiques françaises
3.2.1 Périmètre spatio-temporel des analyses
3.2.2 Définitions et méthodes de calcul utilisées
3.2.3 Résultats
3.2.4 Conclusion
4. Clusters
4.1 Signalements reçus et traitement
4.1.1 Signalements reçus
4.1.2 Traitement des signaux initiaux en Loire Atlantique, dans l’Ain et le Morbihan
4.2 Réévaluation de la situation épidémiologique locale : retour aux dossiers médicaux et expertises médicales
4.2.1 Processus d’expertise médicale
4.2.2 Obtention des dossiers médicaux en vue de l’expertise médicale et résultats obtenus
4.2.3 Recherches complémentaires à partir des données du PMSI-MCO
4.2.4 Protection des données
4.3 Analyse spatio-temporelle des cas après expertise médicale des dossiers
4.3.1 La méthode
4.3.2 Les données
4.3.3 Analyse dans le Morbihan
4.3.4 Analyse en Bretagne
4.3.5 Analyse dans l’Ain
4.3.6 Analyse dans les départements couverts par le registre Remera
4.3.7 Résumé
4.4 Signaux reçus ultérieurement aux trois signaux initiaux
4.4.1 Méthodologie de traitement de ces signaux
4.4.2 Résultats du traitement de ces signaux
4.4.3 Conclusions relatives au traitement de ces signaux
5. Facteurs de risques environnementaux et non environnementaux, hors étiologie génétique ou chromosomique
5.1 Introduction
5.1.1 Contexte et objectifs de la revue de littérature
5.1.2 Définition d’un facteur de risque d’origine environnementale
5.1.3 Pathologies chroniques et gravidiques
5.1.4 Méthode des revues bibliographiques pilote et systématique
5.1.5 La recherche systématique de la littérature
5.2 Contributions citoyennes
5.2.1 Méthode de réception et de traitement des contributions
5.2.2 Description des contributions et des hypothèses
5.2.3 Mises en regard des hypothèses citoyennes avec les données de la recherche systématique
5.2.4 Perspectives
5.3 Identification de substances chimiques d’intérêts sur la base des dossiers règlementaires
5.3.1 Travail effectué sur les substances chimiques couvertes par REACH, les substances phytopharmaceutiques et les biocides conjointement avec l’Agence chimique européenne (ECHA)
5.3.2 Travail effectué sur les médicaments vétérinaires avec l’Agence nationale des médicaments vétérinaires (ANMV)
5.3.3 Comparaison des deux types de travaux et conclusions sur les substances chimiques
5.4 La vigilance concernant les risques liés à l’exposition médicamenteuse au cours de la grossesse
6. Investigations environnementales complémentaires des clusters
6.1 Investigations environnementales complémentaires
6.1.1 Investigations rétrospectives complémentaires mises en œuvre par l’Anses
6.1.2 Investigations complémentaires mises en œuvre par Santé publique France
6.2 La surveillance des populations d’animaux d’élevage peut-elle apporter des hypothèses de causalité des ATMS ?
6.2.1 Analyse des données disponibles chez les bovins
6.2.2 Données sur l’embryogénèse comparée
7. Étude épidémiologique ad-hoc
7.1 Contexte
7.2 Objectif
7.3 Méthode
7.3.1 Recrutement
7.3.2 Critères d’inclusion – exclusion
7.3.3 Choix des témoins
7.3.4 Pathologies
7.3.5 Déterminants
7.3.6 Questionnaire
7.3.7 Prélèvements biologiques
7.3.8 Prélèvements environnementaux
7.3.9 Données passives
7.3.10 Enquêteurs
7.4 Nombre de sujets nécessaire et délai de recrutement
7.5 Éléments administratifs et organisationnels
7.5.1 Éthique
7.5.2 Budget, donné à titre indicatif
7.5.3 Enquêteurs
7.5.4 Prélèvements
7.5.5 Biothèque, dosages et tests génétiques
7.5.6 Analyse de données
7.5.7 Total
7.6 Conclusion
8. Système de surveillance des malformations congénitales
8.1 Mission des registres
8.2 Animation scientifique des registres des malformations congénitales
8.3 Fonctionnement et moyens
8.4 Vers un renforcement de la surveillance des malformations congénitales
8.4.1 Une Fédération des registres des malformations congénitales
8.4.2 Création d’un septième registre des malformations congénitales
8.4.3 Utilisation des données du PMSI à des fins de surveillance
8.4.4 Réactivité des registres
9. Prise en charge des patients et des familles
9.1 Prise en charge au moment du diagnostic
9.2 Prise en charge de l’enfant au cours de la croissance
9.3 Prise en charge de l’adolescent
9.4 Prise en charge de l’adulte
10. Synthèse des recommandations du CES
11. Conclusion
12. Annexes

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