Polypes et cancers colorectauxย
Le cancer colorectal (CCR) est lโune des premiรจres causes de mortalitรฉ et morbiditรฉ liรฉes au cancer en Europe et aux USA (Siegel et al., 2015 ; Ferlay et al., 2013). En France, il se situe au 3รจme rang des cancers et au 2รจme rang des dรฉcรจs par cancer tous sexes confondus (INCa, 2015) ; 17 000 dรฉcรจs annuels lui sont imputables (INCa, 2010). Les estimations prรฉvoient, pour 2015, une incidence dans les pays dรฉveloppรฉs de 780 000 nouveaux cas, responsables de 350 000 dรฉcรจs (Ferlay et al., 2010), et 45 000 nouveaux cas annuels en France ร lโhorizon 2020 (INCa, 2015). Malgrรฉ lโamรฉlioration du dรฉpistage et des moyens diagnostiques ces vingt derniรจres annรฉes, la survie ร 5 ans, tous stades confondus, stagne aux alentours de 50% (Mitry et al., 2008).
Facteurs de risque
Age
Lโรขge moyen au diagnostic de CCR est de 70 ans. Le risque de dรฉvelopper un CCR commence ร augmenter ร partir de 50 ans et sโaccroรฎt ensuite nettement jusquโร 80 ans. Cโest pour cette raison quโun dรฉpistage organisรฉ du cancer colorectal a รฉtรฉ mis en place en France pour les personnes รขgรฉes de 50 ร 74 ans (INCa).
Habitudes de vie et environnement
Lโincidence du CCR est plus รฉlevรฉe dans les pays industrialisรฉs. Le rรฉgime alimentaire (alimentation trop calorique, riche en graisses animales, consommation importante de viande rouge), le manque dโactivitรฉ physique, lโobรฉsitรฉ et des facteurs environnementaux comme lโexposition ร des toxiques (tabac, alcool) augmentent le risque de dรฉvelopper un CCR (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2010). Une consommation suffisante et variรฉe de fruits et lรฉgumes frais, ainsi quโun rรฉgime riche en fibres seraient au contraire protecteurs vis-ร -vis du CCR, mais les donnรฉes des diffรฉrentes รฉtudes sont contradictoires (Schatzkin et al., 2000 ; Alberts et al., 2000 ; Flood et al., 2008 ; Leenders et al., 2015).
Inflammation chronique
Les maladies inflammatoires chroniques de lโintestin (MICI) augmentent le risque de survenue dโun CCR (Konda et al., 2008). En effet, la recto-colite hรฉmorragique et la maladie de Crohn sont associรฉes ร un risque relatif de dรฉvelopper un CCR 1,5 ร 4 fois supรฉrieur ร celui de la population gรฉnรฉrale, ce risque รฉtant corrรฉlรฉ ร lโรฉtendue des lรฉsions et ร la durรฉe dโรฉvolution (Herrinton et al., 2012 ; Beaugerie et al., 2013 ; Lutgens et al., 2013). De mรชme, lโassociation entre lโinfection ร Schistosoma mansoni et le CCR a รฉtรฉ dรฉcrite (Uthman et al., 1991).
Antรฉcรฉdent personnel de tumeur colorectale
Les patients avec un antรฉcรฉdent de CCR ou dโadรฉnome de taille supรฉrieure ร 1 cm ont un risque รฉlevรฉ de dรฉvelopper un CCR.
Prรฉdisposition gรฉnรฉtique au cancer colorectal
Si la grande majoritรฉ des CCR surviennent de faรงon sporadique (environ 70%), certains sont gรฉnรฉtiquement dรฉterminรฉs. Les formes familiales de CCR reprรฉsentent jusquโร 30% des CCR, dont 5% avec histoire familiale ou prรฉsentation clinique indicatrice d’une prรฉdisposition majeure au CCR, due ร une anomalie molรฉculaire germinale dans un gรจne ร forte pรฉnรฉtrance. A ce jour, quatorze gรจnes responsables de prรฉdisposition gรฉnรฉtique au CCR ont รฉtรฉ identifiรฉs (Peters et al., 2015) .
Le syndrome de Lynch (ou HNPCC, Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer), est la forme la plus frรฉquente de prรฉdisposition hรฉrรฉditaire au cancer colorectal, de transmission autosomique dominante, responsable dโenviron 2,8% de lโensemble des CCR, avec une incidence de 1/500 ร 1/1000 naissances (Lynch et de la Chapelle, 2003 ; Jasperson et al., 2010 ; Stoffel et Boland, 2015). Pour les patients atteints d’un syndrome de Lynch, le risque cumulรฉ de dรฉvelopper un CCR est de 28 ร 75% chez les hommes et de 24 ร 52% chez les femmes. Le CCR survient le plus souvent de faรงon prรฉcoce, avec un รขge moyen au diagnostic de 44 ans, et il existe chez ces patients une forte incidence de CCR synchrones et mรฉtachrones (environ 25 ร 30% des patients prรฉsentent un second cancer dans les dix ans qui suivent lโexรฉrรจse du premier cancer) (Vasen et al., 2010 ; Jasperson et al., 2010 ; Bonadona et al., 2011). Le syndrome de Lynch est aussi associรฉ ร un risque augmentรฉ de survenue dโautres cancers (risque cumulรฉ de 15%) : endomรจtre, intestin grรชle, bassinet et voies urinaires excrรฉtrices, estomac, ovaires, voies biliaires (Vasen et al., 2010 ; Bonadona et al., 2011). Des tumeurs du systรจme nerveux central (glioblastomes) et des tumeurs des annexes cutanรฉes sont observรฉes au sein de deux variantes phรฉnotypiques du syndrome de Lynch que sont le syndrome de Turcot et le syndrome de Muir-Torre (Stoffel et Boland, 2015). Ce syndrome est liรฉ ร des anomalies germinales dโun gรจne de rรฉparation des mรฉsappariements de lโADN (MMR, MisMatch Repair) : dans la plupart des cas MLH1 ou MSH2, et ร un moindre degrรฉ MSH6 et PMS2. Les mutations ponctuelles sont les plus frรฉquentes ; les autres anomalies molรฉculaires sont des rรฉarrangements des gรจnes MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2, des dรฉlรฉtions du gรจne EPCAM, plus rรฉcemment dรฉcrites, responsables dโune inactivation du gรจne MSH2 par hypermรฉthylation, et des รฉpimutations du gรจne MLH1 (Hitchins, 2013 ; Kang et al., 2015). Les tumeurs dรฉveloppรฉes dans le cadre du syndrome de Lynch sont caractรฉrisรฉes par un phรฉnotype mutateur, avec une instabilitรฉ des sรฉquences rรฉpรฉtitives de type microsatellite, secondaire ร une perte de la fonction de rรฉparation des mรฉsappariements de lโADN .
La polypose adรฉnomateuse familiale (PAF) est un autre syndrome de prรฉdisposition au CCR, responsable dโenviron 1% des CCR, de transmission autosomique dominante, dont lโincidence est estimรฉe ร 1/10 000 naissances dans les populations dโEurope du Nord (Barrow et al., 2013). Les patients atteints de PAF dรฉveloppent le plus souvent lors de la seconde dรฉcennie des centaines voire milliers de polypes colorectaux, dont certains progresseront de faรงon inรฉluctable vers l’adรฉnocarcinome s’ils ne sont pas rรฉsรฉquรฉs (Lynch et de la Chapelle, 2003 ; Jasperson et al., 2010). Dans certains cas, le nombre de polypes est moindre (polypose attรฉnuรฉe), posant le problรจme du diagnostic diffรฉrentiel avec la polypose associรฉe au gรจne MUTYH (PAM, polypose associรฉe ร MUTYH). Il existe une grande variabilitรฉ de la sรฉvรฉritรฉ de la polypose et de lโapparition de manifestations extra-coliques (ostรฉomes, polypes gastriques et de lโintestin grรชle, kystes รฉpidermoรฏdes, carcinomes thyroรฏdiens, etc.). La PAF est due ร des mutations germinales du gรจne APC (Adenomatous Polyposis Coli) (Powell et al., 1992 ; Jasperson et al., 2010), dont le produit, la protรฉine APC, joue un rรดle central dans le fonctionnement de la voie Wnt en rรฉgulant le taux de ฮฒ catรฉnine (Pinto et Clevers, 2005).
Histoire naturelle du cancer colorectalย
Pour assurer son renouvellement perpรฉtuel, l’รฉpithรฉlium colique maintient physiologiquement un รฉquilibre entre prolifรฉration, diffรฉrenciation et mort cellulaire. La transformation nรฉoplasique survient lors d’une dรฉrรฉgulation de ces mรฉcanismes au profit de la prolifรฉration cellulaire. La tumorigenรจse du cรดlon et du rectum (Figure 2) commence par une hyperprolifรฉration de lโรฉpithรฉlium colique, qui correspond ร la premiรจre anomalie dรฉcelable : le foyer de cryptes aberrantes (ACF, aberrant crypt foci) (Pretlow et al., 1992). Les ACF forment ensuite des tumeurs bรฉnignes, les adรฉnomes, dont il existe diffรฉrents types histologiques, et qui sont caractรฉrisรฉs par la prรฉsence d’une dysplasie glandulaire de bas grade, puis de haut grade. Environ 5% des adรฉnomes progressent vers un cancer (Stryker et al., 1987). On estime que 90% des CCR sont des adรฉnocarcinomes. Le dรฉveloppement dโun carcinome est dโabord superficiel, puis intra-muqueux, infiltrant le chorion sans envahir la sous-muqueuse (carcinome in situ). Le carcinome invasif peut envahir la sous-muqueuse, avec un risque dโembole lymphatique tumoral. Le carcinome sโรฉtend ensuite progressivement en profondeur dans la paroi colique, dans la sous-muqueuse, la musculeuse, puis la sous-sรฉreuse et la sรฉreuse. Le CCR peut รฉgalement sโรฉtendre localement, notamment dans le pelvis pour le cancer du rectum. Certains clones acquiรจrent la capacitรฉ de dissรฉminer et de former des mรฉtastases ร distance. Dans 75% des cas, les CCR mรฉtastasent au niveau du foie. Les autres localisations sont pulmonaires, osseuses ou cรฉrรฉbrales. Les mรฉtastases sont observรฉes dans 40 ร 60% des cas (de faรงon synchrone dans 25% des cas) (Phelip et al., 2014). La sรฉquence adรฉnome carcinome dure 10 ans en moyenne, mais est de durรฉe variable selon les diffรฉrents cancers (Carethers et Jung, 2015).
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Table des matiรจres
INTRODUCTION
PARTIE I – CONTEXTE SCIENTIFIQUE
I.1 Polypes et cancers colorectaux
I.1.1 Facteurs de risque
I.1.2 Histoire naturelle du cancer colorectal
I.1.3 Anatomie pathologique des tumeurs coliques
I.1.4 Bases molรฉculaires des cancers colorectaux
I.1.5 Diffรฉrentes voies de cancรฉrogenรจse
I.1.6 Consรฉquences cliniques du diagnostic de tumeur colique
I.2 Les mucines dans le cรดlon normal et tumoral
I.2.1 Gรฉnรฉralitรฉs sur les mucines
I.2.2 Le cluster MUC 11p15
I.2.3 Expression des gรจnes de mucines dans lโintestin normal et pathologique
PARTIE II – OBJECTIFS DE LA THESE ET EXPOSE DES TRAVAUX
II.1 Premier travail
II.1.1 Introduction
II.1.2 Rรฉsumรฉ
II.1.3 Article
II.1.4 Etudes complรฉmentaires
II.1.5 Discussion
II.2 Deuxiรจme travail
II.2.1 Introduction
II.2.2 Rรฉsumรฉ
II.2.3 Article
II.2.4 Etudes complรฉmentaires
II.2.5 Discussion
PARTIE III – CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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