Polymorphysme de l’haptoglobine et complications chroniques du diabète

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Physiopathologie

Diabète de type 1

Le diabète de type 1 est la conséquence d’une destruction progressive des cellules β des îlots de Langerhans par un processus auto-immun, survenant sur un terrain génétique de susceptibilité et conduisant à une carence absolue en insuline. Les îlots de Langerhans sont infiltrés par des cellules mononucléées. Dans ces infiltrats sont retrouvés principalement des lymphocytes T CD8 cytotoxiques dirigés contre des autoantigènes de la cellule β, avec lesquels coexistent des lymphocytes T CD4 (de type Th1), des lymphocytes B et des macrophages. Le processus de destruction implique essentiellement l’immunité à médiation cellulaire et pourrait passer entre autres par des mécanismes d’apoptose (par production de perforine, de granzyme, de cytokines, de TNFα, de radicaux libres). Durant le processus auto-immun, qui se déroule sur plusieurs années avant que le diabète ne soit manifeste, des auto-anticorps dirigés contre certains antigènes pancréatiques sont produits. L’hyperglycémie apparaît lorsqu’environ 80 % des cellules ß ont été détruites [12, 68, 97].

Diabète de type 2

Le diabète de type 2 (DT2) est la conséquence d’un déficit associé de l’insulinosécrétion (ou insulinopénie) et de l’insulinosensibilité (ou insulinorésistance).
L’anomalie métabolique fondamentale qui précède le diabète de type 2 est l’insulinorésistance qui est définie par une diminution de l’efficacité de l’action de l’insuline sur les tissus-cibles : muscle, foie et tissu adipeux. L’obésité, en particulier androïde ou abdominale, est en elle-même un facteur d’insulinorésistance. En effet, le tissu adipeux viscéral libère une grande quantité d’acides gras libres (AGL) dans le flux portal. Ces AGL favorisent l’insulinorésistance hépatique et stimulent la néoglucogenèse. Ils diminuent également la pénétration musculaire du glucose par compétition. Ce qui provoque une augmentation de la glycémie avec en réponse un hyperinsulinisme qui maintient une glycémie à jeun normale.
Après plusieurs années (10-20 ans environ), la sécrétion d’insuline diminue progressivement, la glycémie augmente et le diabète s’installe [41, 126].

Symptomatologie et critères diagnostiques

Symptomatologie

Les signes sont les mêmes quel que soit le type de diabète. Mais ils ne se présentent pas tous de la même manière ni avec la même intensité. Dans le diabète de type 1, les symptômes évoluent rapidement et sont souvent spectaculaires. Dans le diabète de type 2, les symptômes évoluent plus lentement et ne se déclarent que tardivement faisant que le diagnostic est souvent établi avec plusieurs années de retard. Le tableau clinique est représenté par un syndrome cardinal : polydipsie, polyurie, polyphagie, amaigrissement. Parfois une asthénie physique et des troubles visuels transitoires peuvent être associés.
Le diabète peut aussi être révélé par une de ses complications aiguëes (acidocétose, acidose lactique, hyperosmolarité) ou chroniques [32, 116].

Complications métaboliques aiguëes

❖ Acidocétose
La céto-acidose diabétique représente l’une des complications aiguës les plus sérieuses du diabète. Elle survient le plus souvent chez les patients diabétiques de type 1 et peut, dans un certain nombre de cas, constituer le mode d’entrée dans la maladie, mais pouvant survenir également chez les diabétiques de type 2.
En situation de carence insulinique et d’activation des hormones de contre-régulation glycémique, la lipase (inhibée par l’insuline) est activée, augmentant ainsi la lipolyse. Il y a alors production de grandes quantités d’acides gras libres qui sont oxydés dans les mitochondries hépatiques aboutissant à la formation de corps cétoniques. L’accumulation de ces composés qui sont des acides forts est responsable d’une acidose métabolique organique.
Cette complication se caractérise donc par une hyperglycémie, une cétose et une acidose. Son pronostic peut être sévère avec un taux de mortalité estimé à 5 % [57, 80].
❖ Le coma hyperosmolaire
Le coma hyperosmolaire survient dans l’immense majorité des cas chez des diabétiques de type 2 généralement très âgés, non insulinotraités et en est révélateur dans près de la moitié des cas. Il est caractérisé par une hyperglycémie considérable sans céto-acidose responsable d’hyperosmolarité sanguine d’où une diurèse osmotique et une déshydratation.
L’état hyperosmolaire s’installe habituellement sur plusieurs jours à la faveur d’une carence insulinique, moins profonde que celle conduisant à l’acidocétose, et d’une activation des hormones contre-régulatrices conduisant au développement progressif d’une hyperglycémie. Certaines situations favorisant la déshydratation (infection, grande chaleur, faible accès aux apports hydriques) peuvent majorer la glycémie de façon très sévère.
Le coma hyperosmolaire reste une complication grave de par son taux de mortalité relativement élevé, aux environs de 15 à 20 % et de par la fragilité du terrain sur lequel il survient [10, 65].
❖ Acidose lactique
L’acidose lactique est une acidose métabolique organique résultant d’une accumulation d’acide lactique par augmentation de sa production et/ou diminution de son utilisation. Deux types d’acidose lactique peuvent être distingués :
– L’acidose lactique de type A qui est principalement associé à des situations d’hypoxie tissulaire
– L’acidose lactique de type B moins courante et dont l’hypoxie tissulaire n’en est pas la principale caractéristique, est associée à des perturbations
systémiques (insuffisance hépatocellulaire, diabète, prise de médicaments comme les biguanides)
Le traitement par la metformine chez le diabétique de type 2 expose classiquement au risque d’acidose lactique de type B. Plusieurs mécanismes d’action de la metformine peuvent potentiellement expliquer la genèse d’une acidose lactique. Le plus important réside dans la diminution de la néoglucogenèse à partir de différents substrats dont le lactate. Les biguanides entrainent donc une sous-consommation des lactates, au niveau des tissus hépatiques et périphériques, dont l’accumulation conduit à l’acidose [1, 80].
❖ Le coma hypoglycémique
C’est une complication que l’on voit essentiellement chez le diabétique insulinotraité, en particulier de type 1. L’hypoglycémie résulte d’une inadéquation de l’insulinémie par rapport à la glycémie, soit en raison d’un surdosage accidentel ou volontaire en insuline, soit d’une insuffisance d’apports glucidiques ou d’une consommation excessive de glucose liée à l’activité physique. Chez le diabétique de type 2, les hypoglycémies surviennent particulièrement lors des traitements antidiabétiques oraux. Les agents thérapeutiques incriminés sont essentiellement les sulfamides hypoglycémiants et les glinides.
Les hypoglycémies sévères peuvent conduire au décès ou à des séquelles neurologiques ou cognitives [10].

Complications dégénératives chroniques

Les complications chroniques du diabète sont en grande partie liées aux effets délétères de l’hyperglycémie chronique. Deux types de complications peuvent être distingués : la microangiopathie et la macroangiopathie.

Microangiopathie diabétique

❖ La rétinopathie diabétique
La rétinopathie diabétique (RD) est la principale cause de cécité chez les personnes en activité. Elle est la conséquence de l’hyperglycémie chronique mais son évolution est aussi influencée par l’équilibre tensionnel et, à un moindre degré, lipidique [90]. C’est une complication particulièrement sournoise car elle reste longtemps asymptomatique.
Il s’agit d’une altération des capillaires de la rétine marquée par des phénomènes d’occlusion vasculaire. Ces anomalies circulatoires génèrent d’une part des zones d’ischémie rétinienne responsables d’une réaction angiogénique anarchique et d’autre part des dilatations capillaires locales (les micro-anévrysmes) ou généralisées causant des phénomènes de suffusion oedémateuse (les exsudats) ou hémorragique (les micro-hémorragies).
Deux formes graves peuvent menacer le pronostic visuel. La première est la rétinopathie proliférante (ou proliférative). Elle est liée à la prolifération de néovaisseaux au contact des zones d’ischémie rétinienne. Ces néovaisseaux sont fragiles et peuvent facilement saigner conduisant à des hémorragies du vitré et des décollements rétiniens par traction. L’extension de ces néovaisseaux dans la chambre antérieure et au niveau de l’iris (rubéose irienne) peut conduire au glaucome néovasculaire. On comprend que le traitement préventif et curatif de ces formes proliférantes repose sur la photocoagulation au rayon laser des zones d’ischémie rétinienne de la périphérie pour limiter la production de facteurs pro-angiogéniques. L’autre forme sévère est représentée par l’oedème maculaire. Le siège de cet oedème est critique puisque la macula est la zone de vision des couleurs, des reliefs et des détails. Cet oedème, au début réversible, peut s’organiser par la formation de logettes et devenir beaucoup moins sensible au traitement. On parle alors d’oedème cystoïde.
Les mécanismes physiopathologiques qui relient l’hyperglycémie chronique à la rétinopathie diabétique restent encore assez mal connus. On incrimine la voie des polyols, l’accumulation des AGE (advanced glycation end-stage products), l’activation de la protéine-kinase C et la voie de la glucosamine [111].
Un plan de dépistage des formes débutantes, passant par une surveillance régulière du fond d’œil dès la découverte du diabète, doit être organisé et respecté afin de permettre la mise en œuvre précoce des moyens thérapeutiques et d’éviter l’apparition d’éventuelles complications [90,111]. En outre, un bon équilibre glycémique et tensionnel est primordial pour réduire l’incidence de la rétinopathie diabétique et ralentir sa progression [117].
❖ La néphropathie diabétique
La néphropathie diabétique (ND) est une atteinte glomérulaire due au diabète caractérisé par l’association d’une protéinurie, d’une hypertension artérielle secondaire à l’atteinte rénale, et d’une réduction rapide de la filtration glomérulaire [69]. Cette complication est attribuable à l’hyperglycémie chronique qui, via des phénomènes de glycation protéique et d’hyperfiltration, entraine le développement des lésions glomérulaires. D’autres facteurs comme l’HTA, l’obésité, la dyslipidémie, l’hyperuricémie pourraient accélérer la dégradation de la fonction rénale.
L’histoire naturelle de cette complication passe par plusieurs stades :
– Un premier stade, d’installation très rapide dès le diagnostic de la maladie, est représenté par une augmentation des débits de perfusion et de filtration glomérulaires. La micro-albuminurie à ce moment reste dans l’intervalle physiologique.
– L’étape suivante est déjà considérée comme un stade de néphropathie incipiens avec une micro-albuminurie permanente > 30 mg/24 h. Celle-ci est très prédictive de l’évolution vers le stade suivant de protéinurie. La créatininémie et/ou la filtration glomérulaire sont toujours normales.
– Le stade de néphropathie avérée marqué par une protéinurie détectable sur bandelette réactive (albuminurie > 300 mg/24h). A ce stade, la filtration glomérulaire va progressivement se dégrader. Sans aucune intervention thérapeutique, la perte de filtration glomérulaire est variable d’un individu à l’autre et va conduire au stade terminal de l’insuffisance rénale sévère. On peut à ce stade ralentir cette évolution par une stratégie thérapeutique adaptée, au sein de laquelle la normalisation de la tension artérielle est primordiale [111].
Il est fondamental d’identifier précocement l’altération de la fonction rénale par un dosage annuel de la micro-albuminurie afin de proposer une prise en charge intensifiée et corriger tous les autres facteurs de risque [90].
Deux types d’intervention peuvent améliorer le risque rénal : la prévention primaire et dans une certaine mesure secondaire de l’atteinte rénale par l’intensification du traitement de l’hyperglycémie, et le ralentissement ou l’arrêt de l’atteinte rénale par un traitement antihypertenseur agressif basé sur des bloquants du système rénine-angiotensine, essentiellement les IEC [69].
❖ La neuropathie diabétique
La neuropathie est la complication la plus fréquente du diabète. On estime toutefois que 50 % des patients ont une neuropathie après 25 ans de diabète et que 7 % des patients présentent une neuropathie symptomatique au moment de la découverte du diabète. Sa prévalence augmente avec l’âge, la durée du diabète et le déséquilibre glycémique [105].
Le diagnostic est purement clinique. Il est principalement axé sur l’examen clinique des pieds (recherche d’engourdissement ou de perte de sensation), les troubles moteurs (parésie) et les manifestations neurovégétatives (troubles érection, hypotension orthostatique, rétention urinaire) [32].
La neuropathie diabétique peut être divisée schématiquement en atteintes périphériques, touchant surtout les membres inférieurs (polynévrite sensitivo-motrice distale), et en atteintes autonomes, touchant alors les différents systèmes (cardio-vasculaire, digestif, uro-génital et même broncho-pulmonaire) [82]. Elle s’exprime de façon très variable selon les nerfs atteints et peut être symptomatique, provoquant des manifestations gênantes susceptibles d’altérer la qualité de vie et d’induire des complications sévères, ou strictement asymptomatique, découverte par des examens complémentaires. Sa gravité est liée essentiellement aux risques d’ulcérations du pied et de neuro-arthropathie de Charcot pour l’atteinte périphérique et à l’augmentation de la mortalité pour l’atteinte du système nerveux autonome.
L’origine de cette complication est multifactorielle. Des facteurs métaboliques, vasculaires, génétiques, environnementaux et nutritionnels peuvent être impliqués [105]. Cependant l’hyperglycémie chronique joue certainement un rôle central à la fois dans l’atteinte nerveuse périphérique et autonome. Elle provoque dans l’organisme une série de modifications chimiques qui entrainent l’altération des nerfs pouvant aller de l’atteinte fonctionnelle (ralentissement de la conduction électrique) à l’atteinte structurelle [118].
Ainsi l’amélioration de l’équilibre glycémique et la prise en charge des facteurs de risque de développement d’une neuropathie et du pied diabétique sont fondamentales et requièrent l’éducation et la participation du patient. Elles demeurent à ce jour le moyen le plus efficace pour prévenir la neuropathie diabétique et en éviter l’aggravation [105].

Macroangiopathie diabétique

Par opposition à la microangiopathie qui touche la micro-circulation, on désigne sous le terme de macroangiopathie diabétique, l’atteinte des artères musculaires allant de l’aorte jusqu’aux petites artères distales d’un diamètre supérieur à 200 μm. La macroangiopathie est aussi le témoin d’un processus athéromateux dégénératif favorisé par l’hypertension artérielle, la dyslipidémie marquée par une hypertriglycéridémie et une diminution du HDL-cholestérol et l’hyperagrégabilité plaquettaire, la surcharge pondérale, le tabac, la sédentarité. C’est surtout lorsque ces autres facteurs de risque s’ajoutent au diabète, que se trouve considérablement augmentée la fréquence de la macroangiopathie. Le diabétique de type 2 cumule très souvent ces facteurs de risque, ce qui explique que ces complications, surtout cardiovasculaires, représentent la principale cause de mortalité chez le diabétique de type 2.
Les artères les plus touchées sont les artères du cœur, des jambes et du cou.
– Au niveau du cœur, ce sont les artères coronaires qui se bouchent, entraînant l’angor ou angine de poitrine avec le risque d’infarctus du myocarde.
– Au niveau des artères des jambes, le risque est l’artérite des membres inférieurs, avec ses complications de gangrène qui peuvent aboutir à l’amputation.
– Au niveau des artères du cou, le risque est l’accident vasculaire cérébral (AVC) [121, 124].

Prise en charge

Objectifs

– Corriger le déséquilibre glycémique ;
– Prévenir et traiter les complications ;
– Contrôler les facteurs de risque associés (HTA, dyslipidémies, tabac…)
La prise en charge des diabétiques vise principalement la prévention des complications aiguëes par un contrôle strict de la glycémie [92]
L’objectif glycémique recommandé par l’ADA et l’EASD permettant d’améliorer la prévention des complications micro et macrovasculaires, est un taux d’HbA1c <7% [81].

Marqueurs biologiques de suivi du diabète

❖ Surveillance de l’équilibre glycémique
Les marqueurs biologiques permettant la surveillance de l’équilibre glycémique des patients diabétiques sont des protéines ayant subi le phénomène de glycation. La glycation est une réaction physiologique générale, irréversible et cumulative qui concerne toutes les protéines de l’organisme. Elle est d’autant plus importante que la glycémie est mal contrôlée.
Il s’agit de l’HbA1c, des fructosamines et de l’albumine glyquée [47].
➢ Hémoglobine glyquée (HbA1c)
L’HbA1c est donc le produit résultant d’une réaction de fixation non enzymatique de glucose sur l’aminoacide valine N-terminal de l’une ou des deux chaînes polypeptidiques β de l’HbA.
L’HbA1c est le reflet de l’équilibre glycémique des 2 derniers mois précédant son dosage. Sa valeur prédictive (valeur seuil de 7 %) dans le risque de développement de complications dégénératives du diabète à long terme a été démontrée par deux études prospectives internationales [47] : l’étude Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) dans le cas du diabète de type 1 [101] et l’étude United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) dans le cas du diabète de type 2 [103].
Le suivi HbA1c doit être réalisé tous les 3 mois et un ajustement thérapeutique est effectué si l’objectif n’est pas atteint.
Il existe de nombreux facteurs physiologiques, pathologiques et techniques susceptibles d’interférer avec le dosage de l’HbA1c : modification de la demi-vie des hématies (diminution de la durée de vie des hématies, augmentation de la destruction des hématies, antécédents transfusionnels répétés et récents), présence d’un variant de l’hémoglobine, grossesse [47].
➢ Les fructosamines
Les fructosamines représentent l’ensemble des protéines plasmatiques ayant subi le phénomène de glycation. L’évaluation des protéines glyquées plasmatiques renseigne sur l’équilibre glycémique des 2 à 3 semaines précédant le prélèvement [47].
Le dosage des fructosamines est intéressant pour obtenir un renseignement sur l’équilibre glycémique à court terme, ou lorsque le dosage de l’HbA1c est pris en défaut (notamment en cas d’anomalie du métabolisme érythrocytaire) [34].
Ce paramètre est donc une alternative au dosage de l’HbA1c car il n’est pas influencé par les pathologies du globule rouge mais il est également indiqué dans d’autres situations : les cas où l’HbA1c est ininterprétable ou difficilement interprétable, les cas où une modification rapide du traitement est souhaitée, au cours du diabète gestationnel [47].
➢ Glycémie
La mesure de la glycémie est un examen de routine chez les patients diabétiques afin de surveiller régulièrement leur taux de sucre.
❖ La microalbuminurie
La microalbuminurie constitue un marqueur de risque cardiovasculaire et rénal (et un marqueur de risque de mortalité toutes causes confondues) au cours du diabète de type 1 et de type 2. Une surveillance de la fonction rénale par une recherche annuelle de la microalbuminurie entre autres, est recommandée chez tout patient diabétique [45, 87].

RAPPELS SUR L’HAPTOGLOBINE

Définition

L’haptoglobine (Hp) est une α2 sialoglycoprotéine appartenant au groupe des séromucoides et synthétisée par le foie. Elle est également produite en moindre quantité par d’autres tissus tels que les poumons, la peau, la rate, le cerveau, les reins [4, 107].
Elle a été découverte en 1938 par Max Fernand Jayle et Michel Polonovski [86], puis Smithies découvrit plus tard ses variants génétiques [95]. Comme son nom l’indique (haptein = bind = fixer), son rôle est de fixer l’hémoglobine libérée lors d’épisodes hémolytique pour former un complexe stable [86, 70]. Ce dernier peut se former aussi bien in vivo qu’in vitro et possède une activité peroxydasique [50]. La formation de ce complexe et son élimination grâce à sa fixation sur le récepteur CD163 des monocytes macrophages [38, 53] permettent de prévenir la perte de fer et les dommages causés par le fer au niveau du parenchyme rénal [64]. L’Hp a la propriété d’inhiber la synthèse des prostaglandines et de ce fait possède une action anti-inflammatoire. C’est une protéine présente chez tous les mammifères, mais son polymorphisme n’a été retrouvé que chez l’homme [106]. En 1995, Smithies met en évidence par électrophorèse sur gel d’amidon trois phénotypes majeurs de l’Hp : Hp1-1, Hp2-1 et Hp2-2 [39, 93].

Structure de l’haptoglobine

Structure du gène

Les différences structurales des phénotypes d’Hp ont été suspectées pour la première fois par Jayle et Judas en 1946 [83]. La protéine d’haptoglobine est constituée de deux chaînes polypeptidiques (α et β) codées par des gènes localisés au niveau du bras long du chromosome 16 (16q22) [23]. Ces phénotypes sont contrôlés par deux allèles Hp1 et Hp2. L’allèle Hp1 est très conservé suivant les espèces alors que l’Hp2 n’est retrouvé que chez l’homme [14]. Le gène de l’Hp est organisé en cinq exons, les 4 premiers exons codent pour la sous-unité α alors que le dernier code pour la sous unité β. L’allèle Hp1 à cinq exons alors que l’allèle Hp2 qui est un produit de duplication interne d’un fragment de l’ADN du gène de l’Hp1 d’une longueur de 1,7 kb incluant les exons 3 et 4 du gène possède 7 exons. Les 5ème et 7ème exons dans les allèles Hp1 et Hp2 correspondent au locus de la chaîne β [94]. Les deux allèles majeurs de l’Hp peuvent être subdivisés en sous-types Hp1S, Hp1F, Hp2FF, Hp2FS, Hp2SF et Hp2SS. Hp1F et Hp1S, codant pour des polypeptides qui différent par 2 acides aminés en position 52 et 53 de l’exon

Structure de la protéine

L’haptoglobine est une protéine tétramérique qui ressemble structurellement à certaines immunoglobulines, car elle a deux chaînes légères (α) et deux chaînes lourdes (ß) liées de manière covalente les unes aux autres par des ponts disulfures (SS) [106]. Une analogie structurale entre la chaîne β de l’Hp et la famille des sérines protéases a également été rapportée par plusieurs auteurs [5]. Chez l’homme l’haptoglobine est caractérisée par une hétérogénéité moléculaire provoquée par un polymorphisme génétique [106]. Ainsi, trois phénotypes principaux d’Hp (Hp1-1, Hp2-1 et Hp2-2) ont été identifiés chez l’homme.
La chaine β de masse moléculaire de 40 kDa (245 aminoacides) n’est pas polymorphique, elle est identique pour tous les phénotypes majeurs de l’Hp. L’hétérogénéité phénotypique de l’Hp provient des variations de la chaîne alpha. Deux types de chaînes α ont été décrits : les chaînes α1 de masse moléculaire 8,9 kDa (83 aminoacides) et les chaînes α2 de masse molaire 16 kDa (142 aminoacides) [40].

Synthèse de l’haptoglobine

L’haptoglobine est synthétisée principalement au niveau des hépatocytes, mais aussi par d’autres tissus tels que les poumons, la peau, les cellules réticulo-endothéliales, les ganglions lymphatiques, le thymus, le rein. La synthèse de l’haptoglobine est augmentée par l’hormone de croissance, l’insuline, l’endotoxine bactérienne, les prostaglandines [13]. La synthèse de l’haptoglobine suit les mécanismes traditionnels de la biosynthèse des protéines. Au niveau hépatique, cette synthèse est induite par les cytokines comme l’interleukine-6 (IL-6), l’interleukine-1 (IL-1) et le tumor nécrosis factor alpha (TNF-α). Au cours de la phase aigüe de l’inflammation, l’IL-6 induit un facteur nucléaire de transcription : l’interleukin-6-dependent binding protéine (IL-6DBP). Il en résulte une activation de la transcription et donc de la synthèse de l’haptoglobine [86].
Les taux plasmatiques d’haptoglobine varient selon l’âge et sont dépendants du phénotype [39].

Propriétés physico-chimiques

Propriétés électrophorétiques

L’Hp a été mise en évidence pour la première fois par Smithies en 1955 à l’aide d’une électrophorèse sur gel d’amidon. Ces techniques basées sur la formation d’un complexe stable Hb-Hp à activité péroxidasique, permettent de distinguer les trois phénotypes majeurs de l’Hp en fonction du degré de polymérisation de chaque phénotype :
– Hp 1-1 : avec une seule bande qui migre assez loin vers l’anode mais un peu moins vite que l’Hb résiduelle.
– Hp 2-1 : bandes rapides mais moins fortement colorées, plus lentes .Nous observons plusieurs bandes qui semblent s’évanouir à mesure qu’on s’approche de l’origine.
– Hp 2-2 : ne possède pas de bandes rapides. On note la présence de bandes lentes mais d’aspect différent de ceux du type Hp2-1 [75].
La mobilité électrophorétique de l’Hp est de 4,5 unités Tiselius dans un tampon pH 8,6. Son point isoélectrique (pI) varie de 3,9 à 4,2 en fonction des phénotypes [112]. L’électrophorèse en gel d’amidon dans un tampon formiate à pH 4,0 en présence d’un mélange de 2-mercaptoéthanol (5%) et d’urée (8 mol/L) qui rompt les ponts disulfures et sépare ainsi les polypeptides α et β, permet d’individualiser les différents sous-types de l’Hp [84].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
I. RAPPELS SUR LE DIABETE SUCRE
I.1. Définition et classification
I.1.1. Définition
I.1.2. Classification
I.2. Epidémiologie
I.3. Facteurs de risque
I.3.1. Diabète de type 1
I.3.2. Diabète de type 2
I.4. Physiopathologie
I.4.1. Diabète de type 1
I.4.2. Diabète de type 2
I.5. Symptomatologie et critères diagnostiques
I.5.1. Symptomatologie
I.5.2. Critères diagnostiques
I.6. Complications
I.6.1. Complications métaboliques aiguëes
I.6.2. Complications dégénératives chroniques
I.6.2.1. Microangiopathie diabétique
I.6.2.2. Macroangiopathie diabétique
I.7. Prise en charge
I.7.1. Objectifs
I.7.2. Moyens
I.7.3. Modalités du traitement de l’hyperglycémie
I.7.4. Marqueurs biologiques de suivi du diabète
II. RAPPELS SUR L’HAPTOGLOBINE
II.1. Définition
II.2. Structure de l’haptoglobine
II.2.1. Structure du gène
II.2.2. Structure de la protéine
II.3. Synthèse de l’haptoglobine
II.4. Propriétés physico-chimiques
II.4.1. Propriétés électrophorétiques
II.4.2. Solubilité
II.4.3. Masse moléculaire
II.5. Fonctions de l’haptoglobine
II.5.1. Fixation de l’hémoglobine (Hb)
II.5.2. Protection contre les radicaux libres
II.5.3. Rôle dans la modulation du système immunitaire
II.5.4. Inhibition de la synthèse des prostaglandines
II.5.5. Haptoglobine et angiogenèse
II.5.6. Activité antibactérienne
II.6. Polymorphysme de l’haptoglobine et complications chroniques du diabète
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
I. METHODOLOGIE
I.1. Type et Cadre d’étude
I.2. Population d’étude
I.2.1. Patients
I.2.2. Témoins
I.3. Echantillonnage
I.4. Paramètres étudiés
I.5. Méthodes
I.5.1. Dosage de l’HbA1c
I.5.2. Dosage de la glycémie
I.5.4. Génotypage de l’haptoglobine
I.6. Statistique
II. RESULTATS
II.1. Caractéristiques générales de la population
II.2. Répartition de la population suivant l’Indice de Masse Corporelle (IMC)
II.3. Répartition de l’HTA en fonction du type de complications microvasculaires
II.4. Evaluation de la durée moyenne du diabète
II.5. Répartition de la population suivant le type de complications microvasculaires
II.6. Evaluation de l’équilibre glycémique (Glycémie et HbA1c)
II.7. Evaluation des paramètres du bilan lipidique
II.8. Détermination de la distribution des allèles et génotypes d’haptoglobine .
II.8.1. Distribution des allèles d’Hp (Hp1 et Hp2)
II.8.2. Fréquences des génotypes d’haptoglobine
II.9. Polymorphisme de l’haptoglobine et complications microvasculaires
II.9.1. Répartition des génotypes d’Hp en fonction du type de complications microvasculaires
II.9.2. Associations entre génotypes d’Hp et complications microvasculaires ..
III. DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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