Polymérisation de l’hémoglobine S et falciformation du globule rouge 

PROPRIETE DE L’HBS

La présence au sein de l’HBS d’un résidu de valine à la place de l’acide glutamique en position 6 sur la chaîne βde la globine crée de minimes modifications conformationnelles portantsur la surface de la molécule.
Ceci a comme conséquence principale l’introduction d’un résidu apolaire sur la partie externe de l’HbS.
Ces modifications structurales rendent compte d’un certain nombre de propriétés spécifiques de l’HbS, à savoir : la diminution de la solubilité, l’instabilité mécanique et la polymérisation qui est la conséquence de loin la plus importante car étant à l’origine de lapathologie drépanocytaire.

POLYMERISATION DE L’HEMOGLOBINE S ET FALCIFORMATION DU GLOBULE ROUGE

L’HbS désoxygénée polymérise entraînantla formation d’un petit agrégat de molécules puis de longues fibres hélicoïdales, formées de sept paires de filaments qui s’alignent en faisceaux déformant ainsi le globule rouge en « faucille » ou en « feuille de houx » [38]: c’est la falciformation (fig. 1 et 2), elle est favorisée par :
• l’augmentation de la température ;
• la déshydratation cellulaire ;
• la baisse du pH ;
• l’augmentation de la 2-3 DPG (diphosphoglycérate) ;
• la baisse de la pression en oxygène ;
• l’augmentation de la CCMH (concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine) ;
• la concentration élevée d’HbS dans le globule rouge (16g/dℓ).

DESHYDRATATION DU GLOBULE ROUGE

La falciformation du globule rouge est un phénomène réversible en cas de réoxygénation.
Mais au bout d’un certain temps, les lésions de la membrane érythrocytaire entraînent une déshydratation cellulaire, puis la falciformation devient irréversible.
Deux canaux sont impliqués dans ces phénomènes de déshydratation : le cotransport K-Cl et le canal Gardos, qui exercent un effet négatif sur le « Delay Time ».
En effet sous l’effet de la polymérisation, il existe une entrée massive de Ca²+ dans le globule rouge, ce qui entraîne une acidose cellulaire qui active le cotransport KCl et provoque une sortiemassive de K+ et d’eau (fig. 3).

INTERACTION DES GLOBULES ROUGES AVEC L’ENDOTHELIUM VASCULAIRE

Il a été montré que la mutation βs était certes impliquée de façon prépondérante dans l’échafaudage moléculaire, mais les polynucléaires neutrophiles et les systèmes de coagulation interviennent également.
Ainsi, la nature moléculaire des interactions à l’origine des adhérences est de mieux en mieux décrite. Il y a d’un côté des interactions entre le globule rouge et les cellules endothéliales et de l’autre des interactions entre le globule rouge et la matrice sub-endothéliale exposéeà la circulation sanguine suite aux altérations de la paroi interne des vaisseaux [32] (fig. 4).
En effet, il existe une abondante population de réticulocytes qui gardent un certain nombre de caractéristiques pouvant paradoxalement contribuer aux phénomènes de vaso-occlusion. Ainsi, les hématies jeunes sur-expriment des protéines membranaires comme le VLA-4,le groupe sanguin Luthéran ou le système de co-transport KCl.
Dans les deux premiers cas il s’agit de molécules d’adhésion, susceptibles de contribuer aux perturbations rhéologiques auniveau des veinules et servir de starter à certaines crises vaso-occulsives. Le co-transport KCl, une fois activé, contribue aux phénomènes de déshydratation des hématies et par conséquent, a un effet négatif sur le « Delay Time ».
Ailleurs, les travaux de El Nemer ont montré une interaction entre les molécules d’adhérence Lu/BCAM érythrocytaires et la laminine-a5 d’une part et entre Lu/BCAM endothéliales et l’intégrine a4b1 exprimée sur les réticulocytes SS [32].
Ainsi, les globules rouges drépanocytaires falciformés deviennent rigides, peu déformables et adhèrent à la paroi endothéliale des capillaires, augmentant ainsi la viscosité sanguine ; d’où l’occlusion de la microcirculation qui s’exprime sous forme de crise vaso-occlusive.
On note également une augmentation del’adhésion des neutrophiles à la fibronectine.

HEMOGLOBINE FŒTALE (HBF)ET DREPANOCYTOSE

L’HbF est un puissant inhibiteur de la polymérisation. Elle agit comme un diluant inerte qui s’incorpore dans les polymères d’HbS et interrompt leur croissance.
En réalité, pour qu’on observe dans lapratique une amélioration clinique réelle, il faut nécessairement un taux d’HbF compris entre 10 et 20% [9]. L’association d’une drépanocytose à des taux très élevés d’HbF (> 20-30%) atténue considérablement la maladie [19, 69].
C’est la raison pour laquelle la maladie ne s’exprime pas chez le nouveau-né et le jeune nourrisson chez qui il existe une prédominance de l’hémoglobine fœtale.
Ainsi, des efforts thérapeutiques tendent essentiellement à inhiber la polymérisation de l’HbS en augmentant la production d’HbF par le biais d’un accroissement de la synthèse de la chaîne gamma de la globine.
Cependant, chez le drépanocytaire homozygote les valeurs stables d’HbF ne sont atteintes que vers l’âge de 5-7 ans,et les taux résiduels d’HbF après la période néonatale sont statiquement différent d’un haplotype à l’autre.
Ainsi, les haplotypes Sénégal et Arab – Indian sont associés à un taux élevé d’HbF.

MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES

TYPE DE DESCRIPTION:LA FORME HOMOZYGOTE

Signes cliniques

Les premiers signes cliniques s’expriment habituellement dans le deuxième ou troisième trimestre après la naissance. En effet, du fait du rôle protecteur de l’HbF, parfois ces signes ne sont pas précocement identifiés ce qui contribue à retarder le diagnostic et la prise en charge.
Ainsi, on distingue deux principales situations cliniques :
• la phase inter critique,
• la phase critique.

La phase inter-critique

Elle est caractérisée par une anémie d’intensité variable, un ictère plus ou moins franc, une splénomégalie avant l’âge de 5 ans et souvent un retard staturopondéral.
L’hépatomégalie est inconstante et peut persister longtemps dans l’enfance.

La phase critique

Elle est caractérisée par la survenue de crises vaso-occlusives qui sont des manifestations douloureuses aiguës, pouvant survenir spontanément ou être déclenchées par certains facteurs comme les infections, la déshydratation, le froid, l’effort physique intense, le séjour en altitude, le voyage en avion non pressurisé.
Ces douleurs sont les manifestations les plus fréquentes de la drépanocytose, lui conférant son caractère de maladie martyrisante. Elles peuvent avoir une localisation abdominale ou ostéo–articulaire. Chez le nourrisson entre le 6 e et le 18 e mois, les manifestations osseuses réalisent le syndrome « Pieds-mains » ou dactylite avec des œdèmes inflammatoires du dos des pieds et des mains, typiquement bilatérales et symétriques.Ces douleurs durent 2 à 5 jours et disparaissent spontanément ou sous traitement.
Leur fréquence et leur intensité varient d’un malade à l’autre.

Signes biologiques

Le diagnostic biologique de la drépanocytose repose sur un certain nombre d’examens biologiques dont certains sont des examens de dépistage et d’autres de confirmation.

Hémogramme

Il montre une anémie constante normochrome normocytaire régénérative avec un taux d’hémoglobine de base variable d’un malade à l’autre, entre 7 et 8 g/dℓ.
Une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles avec thrombocytose est habituelle même en l’absence d’infection.
Le frottis sanguin met en évidence des drépanocytes et des corps de Jolly, témoins de l’asplénie fonctionnelle.

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Il s’agit essentiellement d’accidents ischémiques, causés par des infarctus liés à la formation de thrombus au niveau des artères cérébrales. Tous les territoires vasculaires peuvent être concernés.
Les AVC touchent 5 à 10% des patients avec un pic de fréquence qui se situe autour de l’âge de 8 ans.
Les AVC sont observés chez 4 à 7% des patients en France et aux USA, 0,8% à
Libreville, 2,4% au Zaïre et 1,6% chez l’enfant et l’adolescent au Sénégal
Les manifestations cliniques sont dominées par le déficit moteur, les convulsions et les troubles de la conscience. Cependant, le tableau clinique peut être asymptomatique ou très peu symptomatique.
Le doppler transcrânien (DTC) permet dedétecter les patients à risque et d’instaurer un programme transfusionnel, afin d’éviter l’apparition de l’AVC, qui est un grand pourvoyeur de séquelles [12].

PRISE EN CHARGE DES SYNDROMES DREPANOCYTAIRES MAJEURS

La prise en charge de la maladie drépanocytaire vise, entre autre, à prévenir les crises vaso-occlusives et les hémolyses, à traiter en urgence les complications aiguës, à dépister ou à traiter précocement les complications chroniques, afin d’améliorer la qualité et l’espérance de vie des malades.
Cette prise en charge repose sur un certain nombre de principes basés sur un diagnostic précoce, un suivi régulier, uneéducation du malade et de son entourage ainsi qu’une collaboration multidisciplinaire.
Il faut nécessairement une intrication continuelle des actes préventifs et curatifs avec un volet psychosocial et médical, pourune prise en charge intégrée de la maladie.

Prévention de l’aggravation de l’anémie

Il s’agit de supplémenter les malades en acide folique ; 5 mg par jour pendant 15 à 20 jours par mois et de corriger toute carence martiale éventuellement.

Prévention des crises vaso-occlusives

Elle repose sur une bonne éducation afin d’éviter toutes circonstances susceptibles de déclencher ou d’aggraver ces crises.
Il s’agit en effet de lutter contre l’hypoxie en évitant les efforts physiques intenses, le séjour en altitude, le voyage en avion non pressurisé ; de lutter contre la déshydratation en buvant beaucoup d’eau et en évitant l’exposition à la chaleur et aux changements brusques de température.

Traitement des complications aiguës

Les accidents vaso-occlusifs graves(AVC, syndrome thoracique aigu) nécessitent une hyper-hydratation, une exsanguino-transfusion et une oxygénation.
Le priapisme aigu nécessiteune ponction lavage du corps caverneux. Gbadoe et coll [40] ont montré l’efficacité des alpha-stimulants (étiléfrine) chez les enfants drépanocytaires togolais.
Les infections sont traitées par uneantibiothérapie rigoureuse à larges spectres après prélèvements bactériologiques.
La crise de déglobulisation, la crise de séquestration splénique et l’érythroblastopénie aiguë sont traitées par une transfusion simple.

Traitement des complications chroniques

La rétinopathie drépanocytaire est traitée par photocoagulation au laser à partir du stade III.
L’ulcère de jambe fait appel à un traitement symptomatique avec des pansements humides au dakin et un repos.

DREPANOCYTOSE ET RISQUE INFECTIEUX

GENERALITES

La grande susceptibilité du drépanocytaire homozygote aux infections est bien établie. Selon Robinson [83]le risque infectieux serait multiplié par 30 par rapport aux sujets normaux. Ces infections constituent le motif de consultation le plus fréquent chez le drépanocytaire homozygote en dehors de la crise de déglobulisation [ 27, 59].
Elles ont un rôle certain dans le déclenchement de la crise vaso-occlusive et peuvent par ailleurs la compliquer.
Ces infections peuvent survenir à tout âge mais elles sont plus fréquentes et plus graves chez le nourrisson et le petit enfant [8, 34, 77, 88]. Les infections bactériennes sont les plus fréquentes et les plus redoutables mais les virus, les parasites et les agents fongiques peuvent également être rencontrés [93]. Les bactéries les plus fréquemment rencontrées sont : Streptococcus pneumoniae, Salmonella typhi et para typhi, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae.
Les infections pneumococciques sont de loin les plus fréquentes et généralement les plus graves [38, 88].
Les localisations peuvent être septicémiques, méningées, urinaires, ostéo– articulaires et pulmonaires entre autres.
Ainsi, s’est-on intéressé dans ce travail à l’immunité anti-infectieuse chez le drépanocytaire dans le butde mieux comprendre sa susceptibilité particulière aux infections bactériennes sévères.

IMMUNITE ACQUISE OU SPECIFIQUE

C’est un moyen de défense supplémentaire qui intervient lorsque la barrière cutanéo-muqueuse est franchie par l’agent pathogène et que les autres moyens de défense spontanée sont dépassés.
Cette réponse fait intervenir des réactionsimmunitaires utiles contre l’agression actuelle mais surtout lors des agressions ultérieures par le même agent.

Cellules impliquées dans l’immunité spécifique

En réalité, seuls les lymphocytes B et T expriment à leurs surfaces des récepteurs d’antigènes (BCR et TCR) qui leur permettent d’assurer l’immunité spécifique ou adaptative.
Toutefois, lors de la reconnaissance del’antigène, les lymphocytes B vont être stimulés et se transformer, d’une part en plasmocytes et se comporter d’autre part comme des cellules présentatricesde l’antigène (CPA) dont les plus connues sont les cellules dendritiques et les macrophages.

Présentation de l’Antigène

Les CPA vont ingérer et digérer l’antigène afin d’exprimer un épitope ou déterminant antigénique qui sera présentéaux lymphocytes T qui jouent un rôle central dans l’immunité spécifique cellulaire ou humorale.
Rappelons que les CPA sont des cellules diverses ayant en commun la faculté d’exprimer les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), de classe I et II.
Certains CPA peuvent internaliser des antigènes protéiques exogènes, les découper en peptides qui vont s’associer aux molécules CMH de classe II.
L’ensemble migre vers la membrane cytoplasmique pour être présenté aux lymphocytes T-CD4+ (fig. 5).

ASPLENIE FONCTIONNELLE ET RISQUE INFECTIEUX

Au cours de la drépanocytose, on observe une altération des fonctions de la rate réalisant une hyposplénie ou une asplénie fonctionnelle. Celle-ci est secondaire aux épisodes d’infarctus spléniquelors des crises vaso-occlusives et apparaît vers l’âge de cinq ans. Elle est d’autant plus précoce que l’hémolyse chronique est sévère et les crises vaso-occlusives fréquentes [36].
Cette hyposplénie fonctionnelle se traduit par :
– une diminution de la production detufsine avec altération de la migration des polynucléaires et de la phagocytose des bactéries ;
– un mauvais fonctionnement de la voie alterne du complément attribué à la baisse de production des diverses fractions du complément (C3-properdine, facteur B, etc.…) normalement sécrétées par les
macrophages spléniques [30] ;
– une baisse des activités d’opsonisation des bactéries ;
– une diminution de la production d’anticorps IgM.
Sur le plan biologique, cette hyposplénie fonctionnelle se traduit sur le frottis sanguin par la présence de corps deHowell- Jolly dans les hématies et de vacuoles sur la membrane de certains érythrocytes ainsi appelés « pitted-cells ».
Ainsi, l’altération des fonctions spléniques serait en partie, à l’origine de la grande susceptibilité du drépanocytaire aux infections, en particulier celles à germes encapsulés[76].
La susceptibilité aux salmonelles serait secondaire à la saturation des macrophages par l’érythrophagocytose [7, 20].
Pour ce type d’infection, comme pour les infections à Mycoplasma pneumoniaeet à Haemophilus influenzae, le mécanisme pathogénique reste inconnu, justifiant le besoin d’approfondir les recherches.
Quant aux virus, ils ne présentent pas un tropisme particulier chez le sujet drépanocytaire, les risques d’infections virales étant liés à la fréquence des transfusions sanguines sur ce terrain.

SYSTEME HLA ET RISQUEINFECTIEUX CHEZ LE DREPANOCYTAIRE

DEFINITION DU SYSTEME HLA

Il existe à la surface des cellules nucléées des allo-antigènes qui sont responsables du rejet des allogreffes, de la même manière qu’il existe des alloantigènes sur les hématies qui conduisent à la production d’anticorps hémolytiques.
Le système d’histocompatibilité inclut l’ensemble des systèmes antigéniques qui sont à l’origine des phénomènes de rejet. Ainsi, chez l’homme, on parle de complexe majeur d’histocompatibilité(CMH) ou human leucocyte antigen (HLA).
Les produits du CMH ont été initialementdéfinis sérologiquement comme des antigènes capables d’induire une réponse allogénique suite à une grossesse, à des transfusions ou à une allogreffe.
Ainsi, la caractérisation de cette réponse immunitaire allogénique a été à l’origine de la découverte du CMH de la souris ou histocompability-2 (H2) et de l’homme (HLA). Selon Jean Dausset, c’est une découverte qui s’est faite en dehors de son contexte naturel puisque la fonction biologique du complexe majeur d’histocompatibilité est apparue beaucoup plus tard et que l’on peut en fait redéfinir ce complexe comme l’ensemble des molécules qui sont impliquées dans la présentation de peptides aux cellules T [23, 25].
En effet cette définition fonctionnelle se double d’unedéfinition génétique : c’est la région chromosomique où se trouvent les gènes qui codent pour la structure et l’expression des molécules présentatrices de l’antigène.
Cependant, l’usage définit ce complexe de façon fonctionnelle comme l’ensemble des molécules impliquées dansla présentation des peptides par lesCPA aux lymphocytes T.

Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
CHAPITRE I :RAPPELS SUR LA DREPANOCYTOSE
1. Définition
2. Historique
3. Epidémiologie
4. Génétique
5. Physiopathologie
5.1. Notions sur l’hémoglobine
5.2. Propriété de l’HBS
5.3. Polymérisation de l’hémoglobine S et falciformation du globule rouge
5.4. Déshydratation du globule rouge
5.5. Interaction des globules rouges avec l’endothélium vasculaire
5.6. Conséquences cliniques
5.7. Hémoglobine fœtale (HBF) et drépanocytose
6. Manifestations cliniques et biologiques
6.1. Type de description : la forme homozygote
6.1.1. Signes cliniques
6.1.1.1.La phase inter-critique
6.1.1.2.La phase critique
6.1.2. Signes biologiques
6.1.2.1. Hémogramme
6.1.2.2. Tests de dépistage
6.1.2.3.Les examens de confirmation
6.2. Formes cliniques
6.2.1. Autres syndromes drépanocytaires majeurs
6.2.2. Forme hétérozygote AS
7. Evolution et pronostic
7.1. Evolution
7.1.1. Les complications aiguës
7.1.1.1.Les accidents vaso-occlusifs graves
7.1.1.2.Les infections
7.1.2. Les complications chroniques
7.1.2.1.La lithiase biliaire
7.1.2.2.L’ostéo-nécrose aseptique
7.1.2.3.L’ulcère de jambe
7.1.2.4.La réinopathie
7.1.3. Autres complications chroniques
7.2. Pronostic
8. Prise en charge des drépanocytaires majeurs
8.1. Prise en charge à l’état basal
8.1.1. Prévention des infections
8.1.2. Prévention de l’aggravation de l’anémie
8.1.3. Prévention des crises vaso-occlusives
8.2. Prise en charge des urgences
8.2.1. Traitement des crises vaso-occlusives
8.2.2. Traitement des complications aiguës
8.2.3. Traitement des complications chroniques
9. Perspectives thérapeutiques
9.1. Traitement symptomatique
9.2. Traitement curatif
9.2.1. La greffe de moelle
9.2.2. La thérapie génique
CHAPITRE II:DREPANOCYTOSE ET RISQUE INFECTIEUX
1. Généralités
2. Mécanismes de l’immunité anti-infectieuse
2.1. Immunité naturelle ou non spécifique
2.2. Immunité acquise ou spécifique
2.2.1. Cellules impliquées dans l’immunité spécifique
2.2.2. Présentation de l’antigène
2.3. Les différentes phases de la réponse immunitaire
3. Fonction de la rate
4. Asplénie fonctionnelle et risque infectieux
5. Système HLA et risque infectieux chez le drépanocytaire
5.1. Définition du système HLA
5.2. Historique du système HLA
5.3. Génétique du système HLA
5.3.1. Localisation des gènes
5.3.2. Mode de transmission
5.3.3. Notion de polymorphisme et de variabilité du système HLA
5.3.4. Notion de déséquilibre de liaison
5.4. Classification du système HLA
5.5. Rôle du système HLA
5.6. HLA et infections dans la drépanocytose homozygote
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
CHAPITRE I:OBJECTIF DE L’ETUDE
CHAPITRE II:CADRE DE L’ETUDE
1. Centre Hospitalier National d’Enfants Albert Royer (CHNEAR)
2. Le Laboratoire de Bactériologie Virologie du CHU Le Dantec
3. Le Laboratoire d’Immunologie de l’Hôpital S
CHAPITRE III:PATIENTS ET METHODS
1. Type d’étude
2. Population et périoded’étude
3. Echantillonnage et critères de sélection
4. Données recueillies
5. Procédure pour la détermination du profil HLA-E
6. Etude statistique
CHAPITRE IV:RESULTATS
1. Les infections
2. Sexe
3. Age
4. Statut vaccinal
5. Caractéristiques biologiques
7. Profil des gènes HLA-E des patients
CHAPITRE V:COMMENTAIRES
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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