POLYMERES BIOADHESIFS

POLYMERES BIOADHESIFS

Mécanismes

Il existe plusieurs mécanismes conduisant à la mucoadhésion d’un polymère. Parmi eux, des processus relevant de la chimie tels que (i) la théorie électronique qui suppose que le polymère bioadhésif et le réseau de glycoprotéines possèdent des groupements chimiques électroniquement actifs et différents permettant un transfert d’électrons (Derjaguin et al., 1977) et (ii) la théorie de l’adsorption qui met en jeu des liaisons chimiques secondaires de type Van der Waals et des liaisons hydrogène (Falson-Rieg et al., 2004). D’autres processus s’appuient sur une interaction physique, comme (i) une mouillabilité efficace permettant un étalement satisfaisant et une surface recouverte importante, deux paramètres influents dans la bioadhésion et créant un contact étroit entre la formulation et le tissu biologique (Peppas et Buri, 1985) ou (ii) la diffusion/interpénétration qui est souvent considérée comme prépondérante. Lors de ce dernier processus, une partie de l’élément bioadhésif est capturée par les espaces libres présents dans le mucus ou tissu-cible, jusqu’à la création de liaisons adhésives semi-permanentes (Ponchel et al., 1987). Le moteur de ce phénomène est la diffusion du polymère et des glycoprotéines du mucus, à l’interface, en fonction des gradients de concentration. De nombreux paramètres inhérents à la formulation ou à la surface biologique et son environnement local peuvent influencer la qualité de la mucoadhésion. Il convient donc de s’y intéresser.

Environnement local 

L’environnement à proximité du tissu-cible impacte la mucoadhésion et ses mécanismes. Ces paramètres sont à prendre en considération bien qu’ils soient difficilement modulables. Ainsi, la température influence la viscosité du mucus, la vitesse de diffusion de la molécule et l’état du polymère. Le pH ou la présence d’ions dans les fluides biologiques engendrent, eux, une variation de la force ionique et de la pression osmotique (Falson-Rieg et al., 2004). En outre, les ions monovalents tendraient à diminuer la bioadhésion, tandis que les ions divalents tendraient à l’augmenter (Lejoyeux et al., 1989). Andrews et ses collaborateurs ont ajouté un paramètre supplémentaire qui est le turnover du mucus dans la région ciblée (Andrews et al., 2009) : dans l’intestin, il est d’environ 200 minutes en moyenne (Yu et al., 1996). Enfin, l’état physiopathologique du patient sera également à prendre en compte.

Formulation

D’autres paramètres liés à la formulation doivent être considérés, tels que la forme pharmaceutique ou les excipients intervenant dans la formule (Falson-Rieg et al., 2004). Un système divisé présente l’avantage de pouvoir se disperser in situ pour couvrir une surface de contact plus importante. Par ailleurs, Romero et ses collaborateurs ont montré qu’un important diamètre moyen de pore des particules permettait d’accélérer le gonflement, ce qui est en faveur d’une bioadhésion plus précoce (Romero et al., 1991). Selon Duchêne et Ponchel, un système divisé permet aussi d’éviter une irritation ou une ulcération localisée du tissu, phénomène qui peut être observé avec une forme monolithique renfermant un PA irritant (Duchêne et Ponchel, 1997). Un complexe poly-électrolytique au sein des microparticules ou la formation d’un hydrogel dans l’intestin sont également envisageables (Lin et al., 2005 ; Bigucci et al., 2008 ; Bhattarai et al., 2010).

Polymère

Enfin, le polymère lui-même, par sa nature, module le phénomène de bioadhésion grâce à des phénomènes de cohésion, de gonflement ou de liaison mis en jeu avec le mucus (Figure 2, Bernkop-Schnürch et Steininger, 2000).Premièrement, la structure chimique peut interférer dans le processus de bioadhésion. En effet, la charge et la densité de charge lui confèrent, outre un comportement pH-dépendant, une affinité pour le mucus. Les groupements hydrophiles sont également en faveur du processus. Sa masse moléculaire peut lui permettre de diffuser plus ou moins dans le mucus. Ceci sera d’autant plus facile si le polymère possède une structure voisine des molécules constituant le mucus, le rendant ainsi soluble dans ce fluide biologique. Ce dernier critère peut être évalué notamment grâce au paramètre d’interaction de Flory χ (Mikos et Peppas, 1988). Il permet de qualifier la solubilité d’un polymère dans un solvant, à une température donnée, selon la théorie de Flory-Huggins, décrivant l’interaction thermodynamique entre ces deux entités. Dans le cas présent, la valeur du χ reflète l’interaction polymère-mucus (Falson-Rieg et al., 2004). Deuxièmement, la structure physique et notamment le taux de réticulation ou le degré de polymérisation (DP) de la macromolécule peuvent aussi avoir une influence. Un DP supérieur à 200 permet d’observer un croisement des boucles et un comportement élastique. Le taux de réticulation et le DP contribuent à la flexibilité de la macromolécule, un critère essentiel pour permettre sa pénétration dans le réseau du mucus (Falson-Rieg et al., 2004). Troisièmement, un taux d’hydratation assez important lui permet une mobilité des chaînes. Un nombre suffisant de sites « adhésifs », ou fonctionnels, libérés et exposés contribue à une interaction avec le mucus. Cependant, si le gonflement est excessif, les liaisons adhésives sont plus faibles du fait de l’éloignement des groupements fonctionnels. La vitesse d’hydratation importe elle aussi. Elle doit être suffisamment rapide (i.e. 80 % de la quantité d’eau totale captée pendant les 15 premières minutes) pour que la formulation établisse rapidement des liens avec le mucus et échappe au flux des fluides biologiques (Falson-Rieg et al., 2004). Selon Andrews et ses collaborateurs, pour les formes semi-solides, il existe une concentration optimale au-delà de laquelle les chaînes de polymère sont en nombre suffisant, assurant ainsi une bonne interpénétration dans le mucus et une bioadhésion satisfaisante (Andrews et al., 2009). En ce qui concerne les formes solides, un tel seuil n’existe pas et plus la concentration en polymère est importante, plus la force mucoadhésive est grande.

INTRODUCTION
REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
I. PHYSIOLOGIE ET ANATOMIE DU TRACTUS GASTRO-INTESTINAL
II. BIOADHESION ET PARAMETRES INFLUENTS
1. MECANISMES
2. PARAMETRES INFLUANT SUR LA BIOADHESION
2.1 Environnement local
2.2 Formulation
2.3 Polymère
III. POLYMERES BIOADHESIFS
1. POLYMERES BIOADHESIFS DE PREMIERE GENERATION
1.1 Polymères anioniques
1.2 Polymères cationiques
1.3 Polymères non ioniques
2. POLYMERES BIOADHESIFS DE SECONDE GENERATION
IV. POLYMERES A LIBERATION MODIFIEE
V. CARACTERISATION DE LA BIOADHESION
1. METHODES IN VITRO
1.1 Techniques rhéologiques
1.2 Technique du sac retourné
1.3 Techniques spectroscopiques et microscopiques
1.4 Technique de la gouttière
1.5 Technique du cylindre tournant
1.6 Angle de contact
1.7 Force de détachement
2. METHODES IN VIVO
VI. SYNTHESE
PARTIE EXPERIMENTALE
I. MATERIELS ET METHODES
1. MATERIELS
1.1 Principe actif
1.2 Polymères
2. METHODES
2.1 Préparation des formules
2.1.1 Choix des solvants pour atomisation
2.1.2 Préparation des solutions à atomiser
2.1.2.1 Solubilisation
2.1.2.2 Viscosité
2.1.3 Atomisation
2.1.3.1 Microparticules binaires
2.1.3.2 Microparticules ternaires, nues et de type coeur-couronne
2.2 Caractérisation des atomisats
2.2.1 Teneur en principe actif
2.2.2 Microscopie Electronique à Balayage (MEB)
2.2.3 Diffractométrie de rayon X (DRX)
2.2.4 Essai de dissolution
2.2.5 Texturomètrie
2.2.6 Technique du sac retourné
2.2.7 Analyse thermogravimétrique (ATG)
II. RESULTATS
1. MICROPARTICULES BINAIRES
1.1 Préparation des formules
1.1.1 Choix du solvant d’atomisation
1.1.2 Atomisation
1.2 Imagerie par Microscopie Electronique à Balayage
1.3 Analyse par Diffraction de Rayons X
1.4 Cinétique de libération
1.4.1 Stabilité du PA dans les conditions de l’essai
1.4.2 Profils de libération des formules
1.5 Mucoadhésion par texturométrie
2. MICROPARTICULES TERNAIRES, NUES ET DE TYPE COEUR-COURONNE
2.1 Préparation des formules
2.2 Imagerie par Microscopie Electronique à Balayage
2.3 Analyse par Diffractométrie de rayons X
2.4 Cinétique de libération
2.5 Mucoadhésion
2.5.1 Texturométrie
2.5.2 Technique du sac retourné
2.6 Analyse thermogravimétrique
III. DISCUSSION
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE

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