Polyesteramides statistiques dérivés de l’ε-caprolactone et de la glycine

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Polycondensation linéaire entre α-aminoacide et α-hydroxyacide

La synthèse de ce genre de PEAs, communément appelés polydepsipeptides, peut se faire par la méthode générale de préparation des polypeptides. Cette méthode fait intervenir plusieurs étapes comportant des opérations d’activation et de protection des différentes fonctions. A titre d’exemple, Katakai et col.[19,20] ont rapporté la synthèse générale des tri-, tétra- et penta-depsipeptides par une suite d’étapes comportant :
-­‐ La protection de la fonction amine de l’acide aminé par le tert-butyloxycarbonyle (Boc).
-­‐ La protection de la fonction acide de l’hydroxyacide par un groupement benzyle.
-­‐ Le couplage de la fonction acide de l’acide aminé avec l’hydroxyacide par formation d’une liaison ester.
-­‐ La déprotection des fonctions amine et acide respectivement par l’acide chlorhydrique et par hydrogénation catalytique.
-­‐ Et enfin le couplage des depsipeptides par formation d’une fonction amide.

Homopolymérisation de dérivés de la morpholine-2,5-dione

Les dérivés de la morpholine-2,5-dione (MD) permettent l’obtention d’une gamme très variée de polydepsipeptides par substitution de leurs groupes R1 et R2 (Figure 7). La polymérisation est réalisée en général sans solvant, en présence d’un amorceur tel que l’octoate d’étain (Sn(Oct)2). La ROP des dérivés de la morpholine-2,5-dione a été beaucoup rapportée dans la littérature. C’est en 1986 que Yonezawa et col. [21] ont synthétisé pour la première fois un polydepsipeptide par ROP du 6(R,S)-isopropylmorpholine-2,5-dione (Figure 19 : R1 = H ; R2 = Isopropyl). Ce genre de polydepsipeptides a été ensuite synthétisé par également par Helder et col. [22] par ROP du 6(R,S)-methylmorpholine-2,5-dione (Figure 19 : R1 = H ; R2 = CH3) à une température de 130°C en présence d’octoate d’étain. Cependant les dérivées de la MD sont des monomères souvent encombrés et cela diminue leur réactivité.
De ce fait, leur homopolymérisation est rendue difficile. C’est ainsi que la ROP de plusieurs 3-alkylmorpholine-2,5-diones (Figure 7 : R1 = Alkyl ; R2 = H), étudiée Fung et Glowaky [23], conduit en présence d’acétoacétonate de zirconium, de chlorure d’étain et plus particulièrement d’octoate d’étain comme amorceur, à des polydepsipeptides présentant des valeurs de viscosité inhérente variant entre 0,61 et 0,77 dl/g. Cependant, la polymérisation de la (3S)-méthylmorpholine-2,5-dione (Figure 7 : R1 = Me ; R2 = H) conduit à un poly (L-alanine-acide glycolique) semi-cristallin ayant une température de fusion de 232°C alors que le (3 R,S)-méthylmorpholine-2,5-dione conduit à un polymère complètement amorphe. Les polydepsipeptides synthétisés par Carpentier et col. [24] par polymérisation par ouverture de cycle de la (3S,6S)-diméthylmorpholine-2,5-dione amorcée par des complexes d’yttrium (Figure 8) ne conduit, pour sa part, à une masse molaire moyenne en nombre de l’ordre de 55 00 g/mol qu’après 2 jours de réaction à 100 °C avec un taux de conversion de 55 %.

Polyesteramides à blocs dérivés d’acides aminés et/ou d’ε-caprolactone

Les PEAs à blocs peuvent être obtenus par ROP de l’ε-caprolactone amorcée par des prépolymères fonctionnalisés ou soit par ROP des N-carboxy anhydride amorcée par des PCL fonctionnalisées. Cependant, il existe également une méthode de synthèse de PEAs à bloc par réaction entre la PCL et un polyamide en présence d’un agent de couplage.

Polymérisation par ouverture de cycle de l’ε-caprolactone en présence d’un prépolymère fonctionnel

Dans notre recherche bibliographique nous avons recensé une seule référence rapporté ce type de PEAs. Il s’agit en effet de l’étude publiée très récemment par Wu et Chu [32] , sur la synthèse d’une série de copolymères triblocs PCL-PEA-PCL. Les PEAs à terminaisons di-NH2 sont tout d’abord synthétisés en trois étapes :
• La première étape est une double estérification du butan-1,4-diol ou d’hexan-1,6-diol par la L-phénylalanine: CH2Ph OH TsOH / H2O CH2Ph CH2Ph 2 H N CH C OH+HO (CH ) TsOH H N C O (CH ) O C CH NH TsOH CH 2 2 y 6h 2 2 y 2 O O O y = 4 ou 6.
• La deuxième étape est une double estérification du chlorure d’adipoyle ou de sébaçoyle par le paranitrophénol : HO C (CH2)x COH + HO NO2 Et3N O N O C (CH ) C O NO 16h 2 2 x 2 O O O O x = 4,8.
• La polycondensation du diester avec la diamine en excès, réalisée dans le troisième étape, conduit à des PEA-diNH2 de masse molaire moyenne en nombre variant entre 4000 et 9000 g/mol.

Polymérisation de N-carboxy anhydrides d’α-aminoacides en présence de PCL fonctionnels

La polymérisation par ouverture de cycle de N-carboxyanhydrides d’ α-aminoacides (NCAs) s’est révélée être une méthode vraiment efficace pour la préparation de polypeptides de masse molaire élevée. Les amines primaires permettent d’accéder à un bon contrôle de la polymérisation et constituent les meilleurs amorceurs pour cette polymérisation [34]. Les études rapportées dans la littérature sur la synthèse de PEAs à blocs PCL-polypeptides se sont donc intéressées dans un premier temps à l’élaboration de PCL à extrémités amine primaire pouvant servir de macroamorceurs dans cette polymérisation.

Synthèse de macroamorceurs PCL-mono ou di-NH2

Les premières études ont été réalisées par Yuan et col. [35]. Leur stratégie consistait à modifier chimiquement la fonction hydroxy terminale d’une PCL monohydroxylée d’un copolymère dibloc poly(oxyéthylène)-b-PCL-OH en le faisant réagir sur le chlorure de 11-bromoundecanoyle. Par transformation du brome en amine primaire en deux étapes, ces auteurs ont pu obtenir le copolymère poly(oxyéthylène)-b-PCL-NH2 selon le schéma de la figure 16.

Synthèse de polyesteramides à blocs PCL-Polyamide

La réaction entre un polyester et un polyamide conduit à des PEAs à blocs par réaction d’oligomères réactifs avec un agent de couplage. A ce sujet nous pouvons citer les travaux réalisés par Gube et col. [42] sur la synthèse de polyesteramides à blocs par couplage entre PCL-dihydroxylée (PCL-diOH) et polyamide 12 à terminaisons diamine (PA12-diNH2). L’agent de couplage utilisé est un dérivé d’oxazinone et d’ε-caprolactame synthétisé au préalable [43]. La réaction est réalisée en masse à une température élevée (Figure 24). Dans un premier temps l’agent de couplage réagit sur la PCL-diOH pour conduire à une PCL à terminaisons di-oxazinone avec libération d’ε-caprolactame. Les extrémités oxazinone réagissent ensuite sur le PA12-diNH2 pour conduire au PEA correspondant. L’utilisation de PCL-diOH et PA12-diNH2 de différentes masses molaires et la variation du rapport molaire PCL/PA12 conduit à une série de PEAs semi-cristallins présentant deux points de fusion. Cependant les thermogrammes DSC de ces PEAs ne révèlent la présence que d’une seule transition vitreuse.

Polyesteramides statistiques dérivés d’acides aminés et/ou d’ε-caprolactone

Nous avons relevé dans notre recherche bibliographique différentes méthodes de synthèse utilisées dans l’élaboration de polyesteramides statistiques. Ces polyesteramides peuvent être obtenus d’une part à partir d’acides aminés et d’ε-caprolactone, du lactide ou d’hydroxyacide et d’autre part à partir d’ε-caprolactone et des lactames ou d’un mélange ε-caprolactone /diamine / diacide/ diol. Ces méthodes peuvent donc être classées en quatre groupes :
• Copolymérisation de dérivés de la morpholine-2,5-dione avec les esters cycliques (Lactide et ε-caprolactone).
• Polycondensation d’aminoacides avec les hydroxyacides ou l’ε-caprolactone.
• Polycondensation des mélanges ε-caprolactone/lactames ou ε-caprolactone /diamine/ diacide / diol.

Copolymérisation de dérivés de la morpholine-2,5-dione avec des esters cycliques

La copolymérisation de dérivés de la morpholine-2,5-dione avec les esters cycliques conduit à des PEAs de structure statistique dont les propriétés dépendent de la composition initiale en monomères. Les masses molaires sont plus élevées que celles obtenues par homopolymérisation de la morpholine-2,5-dione mais diminuent avec l’augmentation de la fraction molaire en morpholine-2,5-dione dans le mélange initial. Ces PEAs sont pour la plupart amorphes et ne deviennent semi-cristallins que lorsque la fraction molaire en morpholine-2,5-dione diminue fortement.

Copolymérisation de dérivés de la morpholine-2,5-dione avec le lactide

Cette méthode de synthèse de PEAs de structure statistique a été entreprise par Ouchi et col. [44] au cours de la synthèse du poly(acide lactique-(acide glycolique-cystéine)) par polymérisation par ouverture de cycle en masse du lactide avec le dérivé de la morpholine- 2,5-dione protégée correspondante (Figure 25). Il est possible de moduler la solubilité et le comportement thermique du PEA déprotégé en faisant varier la fraction molaire en cystéine. Cependant la solubilité dans l’eau et les températures de transition vitreuse et de fusion diminuent lorsque la fraction molaire en cystéine augmente.

Polycondensation d’acides aminés avec l’!-caprolactone

A notre connaissance, seul Liu et col. ont travaillé sur ce mode de synthèse de PEAs. La polycondensation en masse de l’!-caprolactone d’une part avec l’acide 11-amino undécanoïque [49] et d’autre part avec l’acide 6-amino caproïque [50] permet d’obtenir des PEAs de structure statistique avec des viscosités inhérentes de l’ordre de 0,7 dl.g-1 (Figure 32). Selon ces auteurs, la fraction en aminoacide dans le mélange initial affecte de façon significative les comportements thermique et mécanique des PEAs [50,51]. Une augmentation de cette fraction se traduit par une augmentation des valeurs des températures de fusion et de dégradation thermique ainsi que la valeur de la contrainte à la rupture.

Comportement mécanique

Dans cette partie nous étudions les propriétés mécaniques en traction des polyesteramides dont la synthèse et la caractérisation viennent d’être discutées. L’essai en traction est réalisé sur des éprouvettes obtenues par moulage par injection de la PCL et des PEAs (Figure 24 et Tableau 11). Le PCBS-70/30 et le PCBS-60/40 étaient trop fragiles pour que des éprouvettes de traction puissent être moulées et leur comportement mécanique n’a pas pu être évalué. L’incorporation de 10 à 50 % d’unités β-Ala dans la PCL conduit à une diminution progressive du module d’Young (E) et de la contrainte à la rupture (σr) avec des valeurs minimales obtenues pour le PCBS-50/50. Quand la fraction molaire en β-Ala passe de 50 à 80 % il se produit une nette augmentation des valeurs du module d’Young et de la contrainte à la rupture, comme attendu pour un copolymère renfermant majoritairement des unités rigides. Cependant, comme la masse molaire de ces polyesteramides diminue sensiblement avec la teneur en β-Ala, il faut prendre la comparaison des relations structure-propriétés mécaniques de ces PEAs avec précaution

Caractérisation des oligomères par RMN 1H

Les signaux apparaissant sur le spectre RMN 1H du mélange obtenu en fin de la première phase enregistré à 200 MHz (Figure 11) indiquent la formation, à ce stade de la réaction, d’oligomères comportant des enchaînements purement esters, purement amide et mixtes (Tableau 1).
Pour caractériser ces enchaînements nous avons cherché à identifier les signaux relatifs aux protons méthylène 1 ou 5 de l’unité centrale CL et les protons 1 de l’unité centrale Gly de chacune des triades indiquées Tableau 1 en nous basant sur les résultats de l’analyse présentée au deuxième chapitre pour les oligomères issus des mélanges CL/β-Ala. L’attribution de différents signaux réalisée sur cette base sera confirmée lors de l’analyse des spectres RMN 2D HMBC du PEA obtenu en fin de réaction (Paragraphe III.2.2).
• Le spectre RMN 1H fait apparaître deux signaux pour les protons méthylène des quatre unités caprolactone centrales des triades T1-4 : l’un à 2,37 ppm attribué à 5cc (5ccc et 5gcc) et l’autre à 2,93 ppm relatif à 5cg (5gcg et 5ccg). Le déblindage de 0,55 ppm consécutif à la substitution d’une unité CL par une unité Gly (T1 donne T2 ; T3 donne T4) est légèrement supérieur à celui observé dans le cas des mélanges CL/β-Ala (Δδ = 0,43 ppm). Par contre, pour les triades T5 et T6 les signaux relatifs à 1ggg et 1cgg sont confondus (4,86 ppm) alors que ceux de T7 (1ggc) et T8 (1cgc) sont distincts et apparaissent respectivement à 4,67 et 4,50 ppm. Il est tout fois quelque peu surprenant que le blindage des protons des unités glycine (Δδ = 0,19-0,36 ppm) consécutif à la substitution d’une unité Gly par une unité CL soit moins important que celui relevé avec les mélanges CL/β-Ala (Δδ = 0,46 ppm).
• La résonnance des autres protons des unités caprolactone est pratiquement peu différente de celle de leurs homologues dans les mélanges CL/β-Ala avec tout fois un effet légèrement plus déblindant pour les unités Gly (Tableaux 1 et 2).
• Parmi les signaux relatifs aux différents protons méthylène terminaux consignés dans le tableau 3, seuls ceux correspondant à 1’gc, (1’c + 1’’c) et (5’c + 5’’c) ont été identifiés sur le spectre. Ils apparaissent respectivement à 4,58 ; 4,34 et 2,64 ppm.

Caractérisation RMN du PCGS-70/30 final

L’interprétation des spectres RMN 1H et 13C du polymère brut obtenu en fin de réaction a été réalisée en prenant en considération les résultats exposés précédemment ainsi que les renseignements fournis par la RMN 2D.

Analyse par RMN 1H

Le spectre RMN 1H du PCGS-70/30 enregistré à 500 MHz (Figure 12) correspond tout à fait à la structure attendue. L’attribution des différents signaux aux protons correspondants, indiquée au tableau 4, sera justifiée dans la suite du texte par la RMN 2D (paragraphe III.2.2). La principale modification qui ressort de la comparaison de ce spectre à celui du produit obtenu en fin de la première phase concerne les résonnances relatives aux groupes terminaux. En effet, en plus des signaux correspondant à 1’gc, (1’c + 1’’c) et (5’c + 5’’c) observés sur le spectre des oligomères, il apparait dans ce cas trois autres signaux à 4,93 ; 5,11 et 5,52 ppm.
Cette différence peut être attribuée au fait que le spectre du PCGS-70/30 a été enregistré à 500 MHz alors que l’autre à 200 MHz.

Table des matières

CHAPITRE I – ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE : Polyesteramides dérivés d’acides aminés et/ou d’ε-caprolactone
I. Polyesteramides alternés dérivés d’acides aminés et/ou d’ε-caprolactone
I.1. Polyesteramides alternés dérivés d’acides aminés, de diols et de diacides
I.2. Polyesteramides alternés dérivant d’α-aminoacides et d’α-hydroxyacides
II. Polyesteramides à blocs dérivés d’acides aminés et/ou d’ε-caprolactone
II.1. Polymérisation par ouverture de cycle de l’ε-caprolactone en présence d’un prépolymère fonctionnel
II.2. Polymérisation de N-carboxy anhydrides d’α-aminoacides en présence de PCL fonctionnels
II.3. Synthèse de polyesteramides à blocs PCL-Polyamide
III. Polyesteramides statistiques dérivés d’acides aminés et/ou d’ε-caprolactone
III.1. Copolymérisation de dérivés de la morpholine-2,5-dione avec des esters cycliques
III.2. Polycondensation directe d’aminoacides avec des hydroxyacides ou l’ε-caprolactone
III.3. Polycondensation de mélanges ε-caprolactone/lactames ou ε-capro-lactone /diamine/ diacide / diol
CHAPITRE II : Polyesteramides statistiques dérivés de l’ε-caprolactone et de la β-alanine
I. Introduction
II. Etude sur un système modèle équimolaire ε-caprolactone/β-alanine
II.1. Méthode de synthèse
II.2. Caractérisation du mélange obtenu en fin de la première phase
II.3. Caractérisation structurale du polyesteramide obtenu en fin de la troisième phase
II.4. Mécanismes
II.5. Composition et masses molaires du PCBS-50/50
III- Généralisation de la méthode de synthèse
III.1. Analyse par CES
III.2. Analyse par IRTF
III.3. Analyse par RMN 1H
IV. Analyses thermiques et mécaniques
IV.1. Analyse thermique
IV.2. Comportement mécanique
CHAPITRE III : Polyesteramides statistiques dérivés de l’ε-caprolactone et de la glycine
I. Généralités sur la glycine et son utilisation dans la synthèse de polyesteramides
II. Polycondensation de mélanges glycine/ε-caprolactone
II.1. Essais préliminaires
II.2. Optimisation de la polycondensation
III. Caractérisation spectroscopique
III.1. Caractérisation des oligomères par RMN 1H
III.2. Caractérisation RMN du PCGS-70/30 final
III.3. Composition et masses molaires
III.4. Analyse par IRTF
IV. Généralisation de la méthode de synthèse
IV.1. Analyse par CES
IV.2. Analyse par IRTF
IV.3. Analyse par RMN 1H
V. Propriétés thermiques et mécaniques
V.1. Analyses thermiques
V.2. Propriétés mécaniques des polyesteramides par essais de traction
CHAPITRE IV : Polyesteramide alterné poly(ε-caprolactone-β-alanine)
I. Etude sur des systèmes modèles
I.1. Système DA/CL
I.2. Systèmes DO/CL et AD/CL
I.3. Système DO/AD/CL
I.4. Systèmes DA/AD/CL et DA/DO/CL
II. Etude de la première phase
II.1. Essais préliminaires
II.2. Essais de condensation en milieu basique
III. Polycondensation du produit de la première phase
III.1. Analyse par RMN 1H
III.2. Analyse par RMN 13C
III.3. Composition et microstructure
III.4. Masses molaires
III.5. Analyse par IRTF
III.6. Propriétés thermiques et mécaniques du PCBA-50/50
CHAPITRE V : Polyesteramides alternés poly(ε-caprolactone-acides α- aminés naturels)
I. Synthèse et caractérisation de polyesteramides alternés dérivés de la glycine et de l’α- alanine
I.1. Conditions de synthèse
I.2. Masses molaires des polyesteramides
I.3. Analyse par RMN
I.4. Analyse par IRTF
I.5. Analyse thermique des polyesteramides
II. Comportement mécaniques en traction des polyesteramides quasi-alternés
Conclusion
Références bibliographiques

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