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Résistance du Plasmodium aux antipaludiques
Définition
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a défini la résistance comme la capacité du parasite à survivre et/ou à se multiplier en dépit de l’administration et de l’absorption d’un médicament antipaludique donné { doses égales ou supérieures à celles habituellement recommandées mais dans les limites de la tolérance du malade. Il a été ajouté que la forme active du médicament devait pouvoir atteindre le parasite ou accéder { l’intérieur de l’érythrocyte infecté pendant la durée nécessaire { son action normale.
Facteurs favorisant l’émergence de résistances
La grande diversité génétique de Plasmodium falciparum due à un taux élevé de mutations dans son génome
Masses importantes de parasites portées par les individus infectés
Le nombre de plasmodies exposés au médicament
Les concentrations de médicaments auxquelles ces plasmodies sont exposées
Une mauvaise utilisation des antipaludiques par les individus infectés (automédications abusives, mauvaise observance) conduisant à des traitements incomplets
Une indisponibilité des médicaments efficaces ou le déploiement inadéquat des médicaments sous forme de monothérapies
La consommation de contrefaçons sous dosées, facteurs permettant à des parasites viables de survivre à des concentrations sub-optimales d’antipaludiques et d’être sélectionnés pour leur aptitude { résister.
LES MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES
Définition
Les antipaludiques sont des médicaments actifs vis-à-vis de l’infection de l’organisme par quatre espèces d’hématozoaires du genre Plasmodium : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae et Plasmodium knowlesi. La quinine et l’artémisinine sont les seuls antipaludiques naturels alors que les autres sont d’origine synthétique [3].
Types de médicaments antipaludiques
Les médicaments antipaludiques sont classés selon leur site et mode d’action en deux groupes : les schizonticides et les gamétocytocides.
Les schizonticides agissent sur les formes endo-érythrocytaires asexuées et les gamétocytocides actifs à la fois sur les formes asexuées et sur les formes exoérythrocytaires tissulaires. Ces derniers auraient une faible utilisation.
Les schizonticides sont plus nombreux et peuvent être regroupés en trois catégories en fonction de leur mode d’action : les schizonticides à action rapide ou lysosomotropes, les schizonticides à action lente ou anti métaboliques et les antibiotiques [20,35].
Schizonticides érythrocytaires
Antipaludiques naturels
Alcaloïdes du quinquina
Cinchona sp est un arbre de la famille des rubiacées, originaire d’Amérique du sud. L’écorce de cette plante était utilisée par les indiens d’Amérique du sud en médecine traditionnelle. Ce sont les jésuites espagnols qui en ont répandu l’usage au XVIème siècle. En 1630, au Pérou, Don Francisco Lopez avait observé l’utilisation par les indiens de décoctions d’écorce de l’arbre pour leurs vertus curatives des accès fébriles. On peut tirer de cette écorce quatre alcaloïdes : la quinine (alcaloïde principal), la quinidine, la cinchonine et la cinchonidine. En 1820, Pierre Joseph Pelletier et Joseph Bienaimé Caventou séparent les alcaloïdes cinchonine et quinine de la poudre de l’écorce de « l’arbre { fièvre », permettant la création de doses standardisées des composants actifs. Sa synthèse artificielle a été mise au point en 2001, mais elle est économiquement peu intéressante [7,21]. La quinine reste le principal antipaludique recommandé dans le traitement du paludisme grave et chez la femme enceinte en Europe et en Afrique. Elle est un antipaludique efficace cliniquement contre les souches résistantes à la chloroquine ou à la méfloquine [8,13].
• Structure chimique : [49]
La quinine comporte un cycle quinoléine et un radical méthanol (carbinol) en position 4, que l’on retrouve chez d’autres méthanols quinoléines de synthèse.
• Mécanisme d’action :
La quinine se lie { l’hème et inhibe la cristallisation de l’hème. Le complexe quinine-hème est capable d’endommager les membranes parasitaires par oxydation lipidique et par libération d’hème en présence de glutathion [2,8].
Artémisinine et ses dérivés
L’artémisinine est la substance active médicamenteuse isolée de la plante Artemisia annua. Bien que les vertus de cette plante soient connues en Chine depuis plus de 2000 ans, elle n’a été étudiée en Occident qu’{ partir des années 1970 et introduite dans la pharmacopée antipaludique à la fin de la décade. Il a pourtant fallu attendre le début des années 1990, et les graves problèmes de chloroquino-résistance, pour qu’elle soit utilisée hors de Chine et de Birmanie. En 2001, l’OMS considérait que l’artémisinine était « le plus grand espoir mondial contre le paludisme ». Elle agit très rapidement (Cmax par voie orale < 2h et demi-vie < 1h) mais elle ne permet pas d’éliminer complètement tous les parasites, d’où la nécessité de l’associer { d’autres antipaludiques (ACT). Depuis 2001, plus de 60 pays ont adopté officiellement les ACT en traitement de première ligne [8,10].
L’artémisinine présente plusieurs dérivés { savoir l’artésunate, l’artéméther et la dihydroartémisinine qui sont généralement les formes utilisées en thérapeutique.
• Structures chimiques [49]:
L’artémisinine est une lactone sesquiterpénique portant un pont endoperoxyde
L’artémisinine proprement dite sert uniquement de précurseur aux autres dérivés qui représentent les formes utilisées en thérapeutique. Trois principaux dérivés sont produits à partir de l’artémisinine : l’artéméther ; l’artésunate et l’artééther.
Ces dérivés présentent un précurseur commun à savoir la dihydroartémisinine elle-même utilisée en thérapeutique et pouvant être obtenue en hémi synthèse par réduction de l’artémisinine.
La dihydroartémisinine (DHA) est obtenue en hémi-synthèse par réduction de l’artémisinine.
L’artésunate est un dérivé de l’hémisucccinate hydrosoluble de la dihydroartémisinine obtenu par estérification de la DHA par un anhydride succinique.
L’artéméther est l’éther méthylique de la dihydroartémisinine.
L’artééther est un dérivé éthyléther de l’artémisinine.
• Mécanisme d’action :
Les dérivés de l’artémisinine sont des schizonticides, actifs sur des souches de plasmodium résistantes aux autres antipaludiques. L’artémisinine et ses dérivés sont 100 fois plus actifs contre le parasite que les autres antipaludéens [7,12]. C’est un pont endoperoxyde (O-O) qui est à la base de l’activité de l’artémisinine et de ses dérivés, les analogues qui en sont dépourvus étant inactifs. En présence du fer de l’hème, ces ponts se rompent pour former un radical libre (type alkyl qui forme un lien covalent avec l’hème) qui détruit le parasite intraérythrocytaire [47].
Antipaludiques de synthèse
aminoquinoléines
Chloroquine
La chloroquine est une 4-aminoquinoléine qui a été largement utilisée pour le traitement et la prévention du paludisme. Une résistance très répandue la rend désormais pratiquement inutilisable contre les infestations à P. falciparum dans la plupart des régions du monde, mais elle reste néanmoins extrêmement efficace contre les infestations à P. vivax, P. ovale et P. malariae. Elle ne permet cependant pas de guérison radicale [7,22].
• Structure chimique [49]
• Mécanisme d’action:
La chloroquine exerce une action essentiellement schizonticide sur les formes érythrocytaires du plasmodium. Le mode d’action de la chloroquine (4-aminoquinoléine) est incomplètement élucidé. La chloroquine se lierait à la ferriprotoporphyrine IX pour produire un complexe toxique pour le parasite. La capacité de la chloroquine à se concentrer dans les hématies parasitées rendrait compte son efficacité particulière pour les stades érythrocytaires du développement du parasite. La chloroquine est inactive sur les formes intrahépatiques du plasmodium [45].
La résistance est liée à une incapacité à accumuler la chloroquine dans la vacuole digestive du parasite réduisant ainsi la concentration de la chloroquine sur son site d’action. Ce phénomène est lié { un efflux de la chloroquine dans la vacuole due à une mutation des gènes PfCRT, PfMDR des transporteurs [7,12].
Amodiaquine
• Structure chimique [49]
• Mécanisme d’action [45] :
Son activité se caractérise par une action schizonticide sur Plasmodium falciparum, P.vivax, P. ovale et P. malariae en pénétrant dans les érythrocytes infestés et empêche le parasite de polymériser l’hème en un produit insoluble appelé l’hémozoïne, ce qui conduit { la mort du parasite.
En association avec l’artésunate, l’amodiaquine est utilisée dans la prise en charge du paludisme.
Amino alcools (aryl-amino-alcools)
Méfloquine
• Structure chimique [49]
• Mécanisme d’action [45]:
Son mécanisme d’action est commun avec celui la chloroquine, elle exerce une action schizonticide sur les formes intra-érythrocytaires de Plasmodium falciparum.
Halofantrine
• Structure chimique [49]
• Mécanisme d’action [45]:
L’halofantrine est un schizonticide et agit sur les formes érythrocytaires du Plasmodium falciparum. Il n’a pas d’effet sur les sporozoïtes, les formes tissulaires ou le développement des gamétocytes chez le moustique.
Luméfantrine
• Structure chimique [49]
• Mécanisme d’action [45] :
La luméfantrine exerce une activité au niveau de la vacuole digestive du parasite où il semble altérer la transformation de l’hème, produit de dégradation de l’hémoglobine toxique pour le parasite, en hémozoïne non toxique, pigment du plasmodium. Elle est utilisée en association avec l’artéméther dans la prise en charge d’accès palustre.
Antibiotiques (Tétracyclines et Macrolides)
Les macrolides et plus particulièrement l’érythromycine sont actifs vis-à-vis de Plasmodium falciparum. L’activité antiplasmodiale de l’azythromycine a été démontrée vis-à-vis de plasmodium (études cliniques). Elle a une meilleure activité et une meilleure pharmacocinétique que l’érythromycine. Son activité est renforcée si elle est associée avec l’artéméther.
La doxycycline : est utilisée en zone de multi résistance en prophylaxie ou en association au traitement par la quinine. Des études in vitro et cliniques montrent l’efficacité de la doxycycline dans le paludisme. Les tétracyclines nécessitent un temps de contact plus long que les autres antipaludiques pour être efficaces. De ce fait, la doxycycline est généralement utilisée en association avec d’autres molécules comme l’atovaquone, l’artésunate ou la méfloquine.
Associations d’antipaludiques { effet synergique schizonticide
L’action synergique schizonticide de plusieurs molécules permet d’augmenter l’efficacité des médicaments antimalariques et d’obtenir une protection mutuelle des produits contre l’acquisition de résistance des plasmodies, essentiellement de P. falciparum.
Certaines de ces associations sont déjà anciennes :
– Quinine + tétracyclines en zones de quininorésistance,
– Sulfadoxine + pyriméthamine (FANSIDAR®),
– Méfloquine + sulfadoxine + pyriméthamine (FANSIMEF®),
– Chloroquine + proguanil (SAVARINE®, utilisée en chimioprophylaxie seulement)
Les « nouveaux » antimalariques sont tous associés, au moins en bithérapie :
Soit en associations libres (2 sortes de comprimés) :
– Artésunate + sulfadoxine/pyriméthamine (ARSUDAR®)
– Artésunate + amodiaquine (ARSUCAM®)
– Artésunate + méfloquine (ARTEQUIN®)
Soit en associations fixes (FDC : fixed dose combinaison) :
– Atovaquone + proguanil (MALORONE®)
– Chlorproguanil + dapsone (LAPDAP®)
– Artéméther + luméfantrine (COARTEM®, RIAMET®)
– Artésunate + amodiaquine (AS/AQ®, COARSUCAM®)
– Artésunate + méfloquine (AS/MQ®)
POLITIQUE D’ASSURANCE QUALITE DU FONDS MONDIAL POUR LES PRODUITS PHARMACEUTIUES
QUELQUES NOTIONS FONDAMENTALES SUR LE MEDICAMENT ET LE CONTROLE DE QUALITE
Le médicament
D’après le code de la santé publique (CSP), un médicament est « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré { l’homme ou { l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ».
Un médicament agit par l’intermédiaire d’un ou de plusieurs constituants appelés principes actifs (substances réellement actives), qui sont associés à des excipients (substances non actives) qui permettent la préparation et l’administration du médicament.
Eléments constitutifs d’un médicament
Le médicament est constitué de trois éléments principaux :
Principe actif
Molécule entrant dans la composition d’un médicament et lui conférant ses propriétés thérapeutiques. Un médicament contient un ou plusieurs principes actifs incorporés dans un excipient [44].
Excipient
C’est une substance associée au principe actif. Il ne comporte pas d’effet direct sur l’organisme. Il permet de véhiculer le principe actif qu’il contient jusqu’aux cellules sur lesquelles s’exerce l’action thérapeutique [44].
Conditionnement ou emballage [43] : il en existe deux types
– Le conditionnement primaire : c’est l’élément indispensable du médicament car il joue un rôle de protection c’est-à-dire isole et conserve le médicament dans le temps. Il peut avoir un rôle fonctionnel en facilitant l’emploi du médicament.
– Le conditionnement secondaire : il permet la manipulation et le transport du médicament (boite, carton), ainsi qu’un rôle d’identification et d’information pour le malade.
Qualité des médicaments
Le médicament est destiné { protéger la santé d’un individu et d’une collectivité et ce n’est donc pas un produit banal.
De ce fait, le médicament doit faire l’objet d’un contrôle tant sur le plan scientifique que médico-social.
Il y a de nombreuses façons de tester la qualité des médicaments. Des normes de qualité reconnues sont publiées périodiquement sous forme de pharmacopées qui fournissent des descriptions détaillées des caractéristiques du médicament et des techniques analytiques.
Parmi les pharmacopées connues figurent la pharmacopée internationale publiée par l’OMS, la pharmacopée américaine, la pharmacopée européenne, la pharmacopée britannique (BP), la pharmacopée française, la pharmacopée chinoise, japonaise,…
Première définition
L’association des fabricants de produits pharmaceutiques américains, définit la qualité en tant que concept applicables aux produits pharmaceutiques comme étant : « la somme de tous les facteurs qui contribuent directement ou indirectement { la sécurité, { l’activité et à l’acceptabilité du produit ».
Deuxième définition
Elle a été publiée par l’APHA (« l’American Pharmaceutical Association ») et elle a le mérite de préciser ce qui est la bonne qualité pour l’usager.
La désignation « qualité » appliquée à un médicament exige :
– Qu’il contienne la quantité de chaque principe actif inscrite sur l’étiquette, dans les limites applicables de ses spécifications ;
– Qu’il contienne cette quantité dans chaque dose unitaire ;
– Qu’il maintienne son dosage, sa disponibilité thérapeutique, son apparence jusqu’{ utilisation ;
– Après administration, il libère le principe actif avec une entière biodisponibilité.
La caractéristique commune de ces deux définitions de la qualité du médicament est qu’elles mettent l’accent sur la satisfaction et la sécurité de l’utilisateur.
Assurance qualité des médicaments
L’assurance qualité des médicaments regroupe toutes les mesures prises pour garantir qu’un médicament est sûr, efficace, de bonne qualité et acceptable pour le patient (depuis l’étape de sa mise au point jusqu’{ son utilisation par le patient). Elle est basée sur quatre principes fondamentaux que sont l’enregistrement, l’inspection, le contrôle technique et la pharmacovigilance. Elle permet de s’assurer que les patients reçoivent des médicaments sûrs, efficaces et de qualité conforme aux normes des pharmacopées.
Grace { l’assurance qualité, on vérifie que les produits pharmaceutiques présentent toutes les propriétés requises pour l’emploi :
Valeur thérapeutique
– Efficacité
– Sécurité/innocuité
Qualité de produit (évaluée par rapport aux tests en laboratoire)
– Qualité
– Identité de l’ingrédient pharmaceutique actif
– Dosage (quantité d’ingrédient actif)
– Excipients
– Désintégration/dissolution (biodisponibilité)
– Pureté
– Conditionnement et étiquetage
Bioéquivalence (évaluée par des tests in vivo et in vitro) [9]
En effet, un médicament ne peut être commercialisé qu’après obtention d’une autorisation de mise sur le marché ou AMM, ou encore visa ; émanent de l’autorité administrative chargée de la réglementation pharmaceutique.
Contrôle de qualité des médicaments
Il regroupe l’ensemble des mesures, notamment la définition des spécifications, des échantillonnages, des tests et des habilitations analytiques visant à garantir que les produits pharmaceutiques finis (PPF) satisfont aux normes établies en matière d’identité, de dosage, de pureté etc., notamment pour le conditionnement et l’étiquetage du produit et les informations y afférentes.
Critères de qualité
Le médicament n’est pas un produit banal. Il est destiné à protéger la santé d’un individu. Il doit de ce fait, répondre { certaines exigences en matière de qualité, d’efficacité et d’innocuité.
Les caractéristiques les plus importantes d’un médicament sont l’identité, la pureté, la sécurité, l’activité, l’uniformité, la biodisponibilité, l’innocuité et la stabilité.
L’identité
Le principe actif doit être présent dans le produit. Cette caractéristique est généralement la plus facile à garantir.
Dans la plupart des cas, quand des analyses révèlent la présence d’un autre adjuvant, il s’agit d’une erreur de conditionnement ou d’étiquetage.
La pureté
La plupart des médicaments contiennent des principes actifs et des adjuvants qui sont ajoutés pour la consistance, la couleur, etc.
Il est important que les adjuvants ne contiennent pas de contaminants potentiellement nocifs ou des bactéries et d’autres microorganismes qui pourraient contaminer le malade.
L’innocuité
Le médicament pris dans les conditions normales est inoffensif. La sécurité ou l’innocuité est déterminée par des études de carcinogenèse, de pharmacocinétique, de toxicologie et de tératogenèse.
L’activité
Le médicament doit être efficace contre l’affection pour laquelle il est utilisé. Il doit contenir la quantité exacte de principes actifs.
L’activité ou l’efficacité est démontrée par les essais cliniques en général et indirectement par la bio équivalence.
L’uniformité
La consistance, la couleur, la forme, la taille des comprimés ou des capsules ne doivent pas varier d’une dose { la suivante.
La biodisponibilité
Souvent un médicament paraîtra excellent et passera tous les tests analytiques, mais une fois donné au malade, il ne sera pas absorbé correctement dans la circulation sanguine et n’aura pas de ce fait l’effet thérapeutique attendu. La biodisponibilité est représentée par la mesure de la fraction d’une dose administrée d’un médicament qui atteint effectivement la circulation générale et la vitesse à laquelle ce processus s’effectue.
La stabilité
C’est l’aptitude d’un médicament { conserver ses propriétés chimiques, physiques, bactériologiques et biopharmaceutiques dans les limites spécifiques pendant toute sa durée de validité. Cette stabilité dépend des paramètres extrinsèques (température, humidité et lumière…) et intrinsèques qui sont liés aux matières premières, à la forme pharmaceutique et au conditionnement.
Elle peut être déterminée, selon les conditions de température et d’humidité choisies, par une étude de dégradation accélérée ou par une étude de stabilité en temps réel.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LE PALUDISME, LES MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES ET LA POLITIQUE D’ASSURANCE QUALITE
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LE PALUDISME ET LES MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES
I-GENERALITES SUR LE PALUDISME
I.1-Définition
I.2-Epidémiologie
I.2.1-Agent pathogène
I.2.2-Vecteur
I.2.3-Modes de contamination
I.2.4-Facteurs favorisants
I.2.5-Paludisme dans le monde
I.2.6-Paludisme au Sénégal
I.3-Manifestations cliniques
I.4-Traitement et prise en charge
I.4.1-Traitement du paludisme simple à P. falciparum
I.4.2-Traitement du paludisme simple à P. falciparum dans les groupes à risque
I.4.3-Traitement du paludisme grave
I.5-Prévention du paludisme
I.6-Résistance du Plasmodium aux antipaludiques
I.6.1-Définition
I.6.2-Facteurs favorisant l’émergence de résistances
II-LES MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES
II.1-Définition
II.2-Types de médicaments antipaludiques
II.3-Schizonticides érythrocytaires
II.3.1-Antipaludiques naturels
II.3.1.1-Alcaloïdes du quinquina
II.3.1.2-Artémisinine et ses dérivés
II.3.2-Antipaludiques de synthèse
II.3.2.1-4-aminoquinoléines
II.3.2.2-Amino alcools
II.3.2.3-Anti-foliques, anti-foliniques
II.4-Gamétocytocides
II.5-Antibiotiques
II.6-Associations d’antipaludiques { effet synergique schizonticide
CHAPITRE II : POLITIQUE D’ASSURANCE QUALITE DU FONDS MONDIAL POUR LES PRODUITS PHARMACEUTIQUES
I-QUELQUES NOTIONS FONDAMENTALES SUR LE MEDICAMENT ET LE CONTROLE DE QUALITE
I.1-Médicament
I.1.1-Définition
I.1.2-Eléments constitutifs d’un médicament
I.2-Qualité des médicaments
I.2.1-Première définition
I.2.2-Deuxième définition
I.2.3-Assurance qualité des médicaments
I.2.4-Contrôle de qualité
I.3-Critères de qualité
I.4-Dégradation
I.4.1-Facteurs physiques
I.4.2-Facteurs chimiques
I.4.3-Facteurs biologiques
II-POLITIQUE DU FONDS MONDIAL EN MATIERE DE GESTION DES ACHATS ET DES STOCKS DES MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES
II.1-Pratiques d’achat visant { assurer la qualité
II.1.1-Conformité à la législation et à la réglementation nationales
II.1.2-Conformité aux normes cliniques
II.1.3-Conformité aux normes de qualité
II.1.4-Procédures d’achat de médicaments examinés par le comité expert d’évaluation
II.1.5-Suivi de la qualité
II.1.6-Respect de protocoles en matière de traitement, de pharmaco résistance et d’effets secondaires
DEUXIEME PARTIE : EVALUATION DE LA QUALITE DES MEDICAMENTS ANTIPALUDIQUES UTILISES AU SENEGAL DE 2004 à 2012
I-CADRE DE L’ETUDE
II-Objectifs
II.1-Objectif général
II.2-Objectifs spécifiques
III-MATERIEL ET METHODES
III.1-Matériel
III.1.1-Matériel de screening
III.1.2-Matériel de contrôle par les méthodes officielles
III.2-Méthodes
III.2.1-Type d’étude
III.2.2-Echantillonnage et analyse
III.2.2.1-Echantillonnage
III.2.2.2-Analyses
III.2.2.2.1-Etapes 1 et 2 : Tests de base
III.2.2.2.1.1-Etape 1:Tests de base avec Minilabs®, sur sites sentinelles
III.2.2.2.1.2-Etape 2 : Vérification des tests de base par le LNCM
III.2.2.2.2-Etape 3 : Tests de confirmation avec les méthodes de référence des
Pharmacopées américaine et européenne au niveau du LNCM
IV-RESULTATS
IV.1-Résultats du contrôle { l’approvisionnement
IV.1.1-Evolution du nombre d’échantillons testés { l’approvisionnement
IV.1.2-Répartition des échantillons contrôlés par molécule
IV.1.3-Evolution des échantillons testés { l’approvisionnement par molécule
IV.1.4-Evolution du taux de non-conformité des échantillons testés à l’approvisionnement
IV.1.5-Evolution du taux de non-conformité par molécule des échantillons testés à l’approvisionnement
IV.1.6-Taux de non-conformité selon les molécules
IV.2-Résultats du suivi de la qualité au niveau des structures de dispensation
IV.2.1-Répartition des échantillons collectés selon le secteur
IV.2.2-Qualité des échantillons testés par secteur
IV.2.3-Evolution du taux de non-conformité des échantillons par an
IV.2.4-Evolution du taux de non-conformité par secteur
IV.2.5-Evolution du taux de non-conformité par molécule
IV.2.6-Pourcentage moyen de non-conformité par site
V-DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
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