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Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou syndrome DRESS (Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Syndrom)
Individualisé par Bocquet en 1996, le DRESS se définit comme une réaction médicamenteuse grave et fébrile, touchant la peau et au moins un viscère, associé à la présence d’une hyperéosinophilie parfois majeure et /ou d’un syndrome mononucléosique avec des lymphocytes activés hyperbasophiles.
Le DRESS est rare, son incidence avec des médicaments « à haut risque » tels que les anti comitiaux et la minocycline a été estimée de 1/1000 à 1 /10000 (31).
Dans la littérature, l’abacavir et la névirapine sont les deux principaux ARV responsables de cette toxidermie (38). Un antécédent personnel ou familial de syndrome DRESS ou une ascendance africaine constituent des facteurs de risques (17) démontrés.
Les Aspects cliniques
Les signes initiaux surviennent brutalement 2 à 6 semaines après le début du traitement responsable (18). Ils sont marqués par des pics fébriles élevés entre 38 et 40⁰C, un malaise parfois associé à une pharyngite et des adénopathies cervicales.
L’éruption cutanée, présente dans 90% des cas (17) est de type d’exanthème maculo-papuleux prurigineux érythémateux étendu et symétrique. La présence de pustules folliculaires ou non est parfois notée (17).Un œdème facial, en particulier périorbitaire, persistant est présent dans un cas sur deux (17), rendant le patient parfois méconnaissable. Les lésions cutanées peuvent confluer en nappes œdémateuses, voire en une érythrodermie dans plus de 50% des cas (17).
L’atteinte muqueuse est inconstante (18,10, 17) et le plus souvent limitée, à type de chéilite, de conjonctivite ou d’érosions aphtoïdes buccales ou génitales. Histopathologiquement, il existe un infiltrat lymphocytaire périvasculaire atteignant parfois le derme superficiel avec un épidermotropisme (18 ,10,17, 151).
L’atteinte hépatique, est l’atteinte viscérale la plus fréquente, marquée par une hépatomégalie inconstante associée à une cytolyse hépatique (80%), parfois une splénomégalie est retrouvée (17). L’atteinte polyviscérale peut survenir avec néphrite interstitielle, pneumopathie, péricardite ou myocardite. Cependant il n’existe pas de corrélation entre la gravité de l’atteinte cutanée et le degré de sévérité de l’atteinte viscérale (24).
L’hémogramme montre une hyperleucocytose avec surtout une éosinophilie dans 90% des cas (600 à plus 4000 cellules par mm3) (24) ; l’hyper lymphocytose de même qu’une mononucléose (dans 40% des cas) peuvent être présentes.
Evolution
Le tableau clinique peut être particulièrement grave avec une mortalité estimée à 10% liée à l’atteinte hépatique(17). A l’arrêt du traitement inducteur, il guérit en 10 à 15 jours mais une corticothérapie générale (entre 0,5 et 1mg /Kg /j peut être proposée en cas d’atteinte viscérale menaçante. Ce pendant, il existe un risque de cortico-dépendance et de retard de guérison, Les rechutes cutanéo-viscérales observées plusieurs semaines après l’arrêt du médicament inducteur seraient liées à une infection par Human herpès Virus 6 (HHV6) (58,80) ou Epstein-Barr virus (80).
Pustulose exanthématique aigue généralisée (PEAG)
La PEAG a été individualisée par Beylot et al en 1980 (28), elle est d’origine médicamenteuse dans plus 90% des cas (17).
Les aspects cliniques
Elle est caractérisée par la survenue habituellement simultanée d’une fièvre élevée, en quelques heures à 10 jours (10,17,154) , d’un semis d’innombrables petites pustules (moins de 5mm de diamètre), non folliculaires, amicrobiennes, développées sur des placards rouges vif étendus, œdémateux prédominant au tronc ,au visage et au plis (18,10,17,151) .La coalescence de pustules peut entrainer des décollements épidermiques superficiels qui sont parfois pris à tort pour des décollements de toxidermies épidermolytiques. Les médicaments en cause sont nombreux mais il s’agit surtout d‘antibiotiques (170) et essentiellement les aminopénicillines et la prystinamycine (151,170). Des cas avec la Névirapine ont aussi étaient rapportés (38).
Le principal diagnostic différentiel est le psoriasis pustuleux. Pour cette dernière le début est moins brutal, l’évolution plus prolongée et l’histopathologie a des aspects peu différents.
Les aspects paracliniques
Une hyperleucocytose franche est quasi constante, liée à une polynucléose neutrophile (151).
La biopsie cutanée objective des pustules intra-épidermiques et /ou sous-cornées avec parfois une nécrose focale des kératinocytes, un œdème du derme papillaire et de façon inconstante une vascularite et /ou un infiltrat périvasculaire comportant des éosinophiles.
Wolkenstein et al (198) ont montré l’intérêt des tests épicutanés médicamenteuses dans cette toxidermie qui étaient positifs chez 7 /14 de leurs patients atteints de PEAG.
Evolution
La PEAG régresse en moins de 15 jours après l’arrêt du médicament responsable.
L’érythrodermie médicamenteuse
Plusieurs classes médicamenteuses sont susceptibles de provoquer une toxidermie érythrodermique. Les médicaments les plus souvent incriminés sont les sels d’or, les sulfamides antibactériens, les anticomitiaux, l’allopurinol, les bétalactamines(34). Mais tout médicament dont les critères chronologiques sont compatibles peut être responsable d’une érythrodermie. Le délai d’apparition est en générale d’une semaine après l’introduction du médicament. Certains virus, en particulier du groupe herpès, pourraient jouer le rôle de cofacteurs favorisants (74).
Les aspects cliniques et paracliniques
Les sept signes cardinaux, du tableau clinique sont les suivants (74,34) :
– un érythème généralisé, (plus de 90% de la surface corporelle), inflammatoire et d’apparition plus ou moins rapide associé à une desquamation constante avec des aspects variés (fine ou en large lambeaux) ;
– un prurit constant ;
– une dysrégulation cutanée thermique importante pouvant se manifester par une hyper ou hypothermie;
– un œdème souvent marqué au niveau du visage ;
– des adénopathies ;
– des troubles hémodynamiques par déperdition hydro-électrolytique ;
– une évolution prolongée sur des semaines ou plus.
L’atteinte des muqueuses est possible sous forme d’une chéilite, d’une conjonctivite ou d’une stomatite ;
L’atteinte phanérienne est constituée par une alopécie intéressant le cuir chevelu, les sourcils et cils, tandis que les ongles sont dystrophiques à croissance ralentie, d’où l’apparition d’une ligne de beau voire une onycholyse (chute de l’ongle).
A ce tableau s’associe fréquemment une altération de l’état général.
L’hémogramme peut révéler une anémie, une leucocytose avec éosinophilie et la présence de cellules de sézary, qui n’a de valeur diagnostique que si ces cellules sont en nombre suffisant (plus de 100 /mm3 ou plus de 10% des lymphocytes) ;
– une hypoproteinémie avec hypo-albuminénie et hyperglobulinémie polyclonale peuvent être également retrouvées.
– l’ionogramme sanguin ainsi que l’étude de la fonction rénale permettront d’apprécier la gravité du tableau clinique.
L’histopathologie n’est pas spécifique, elle peut montrer au niveau de l’épiderme : une acanthose, une hyper et parakératose variables, une spongiose avec tendance à la vésiculation et une exocytose modérée. Le derme est envahi par un infiltrat cellulaire périvasculaire constitué surtout de lymphocytes et de rares polynucléaires et mastocytes.
Le diagnostic différentiel se pose avec les autres causes d’érythrodermies : psoriasis, l’eczéma, lymphomes T épidermotropes (mycosis fongoïde et syndrome de sézary), le lichen.
Evolution
Elle est favorable en quelques jours après l’arrêt du médicament responsable, en l’absence de complication. Les complications à redouter sont diverses : la surinfection herpétique et /ou bactérienne, les complications de décubitus (escarres, surinfection pulmonaire, thrombose veineuse), la dénutrition et les troubles hydro-électrolytiques
Les vasculites médicamenteuses
Elles sont appelées aussi vasculites leucocytoclasiques, vasculites d’hypersensibilité ou purpura vasculaire médicamenteux. L’étiologie médicamenteuse est relativement rare au cours des vasculites, représentant 10% des causes de vasculites. (151).
Les aspects cliniques et histologiques
Le purpura vasculaire est constitué de lésions palpables et sensibles. Ces lésions prédominent aux membres inférieurs, souvent infiltrées, elles peuvent s’associer à des bulles hémorragiques et /ou à des lésions pseudo-urticariennes (10). Il existe souvent des poly arthralgies, des atteintes rénales avec protéinurie ou hématurie associées, digestives, neurologiques ou d’autres organes (154). Sur le plan histopathologique, il existe un infiltrat périvasculaire riche en polynucléaires neutrophiles, au noyau picnotique, une hyalinisation des cellules endothéliales et en immunofluorescence directe, des dépôts vasculaires d’Ig et /ou de complément. Biologiquement, des complexes immuns circulants et une hypocomplémentémie peuvent être observés (18,10).
Le diagnostic différentiel est celui des vascularites d’origine infectieuse, systémique ou néoplasique.
Les principaux médicaments imputés sont l’allopurinol, la cimétidine, le furosémide, l’iode, les hydantoïnes, les pénicillines, la phénylbutazone, les sulfamides et le propylthio-uracile (151). D’authentiques cas avec l’Efavirenz, la zidovudine, la Didanosine et l’Indinavir ont étaient décrits (38). Le délai entre l’introduction du médicament et les symptômes est de 7 à 21 jours pour une première prise et de moins de 3 jours pour une réadministration (151).
Evolution et pronostic
La survenue possible des lésions viscérales fait la gravité potentielle de ces vasculites médicamenteuses et le pronostic en dépend.
Autres formes cliniques de toxidermies
Exanthème maculo-papuleux
L’exanthème maculo-papuleux est la toxidermie la plus fréquente (30%) (17). Il est dû à une hypersensibilité cellulaire retardée à un médicament avec une réponse cellulaire T polyclonale (10).
Les aspects cliniques et histopathologiques
L’éruption débute le plus souvent aux coudes, aux genoux et au tronc puis diffuse à l’ensemble du tégument en 3 à 5 jours. Il survient 24 heures à 10jours après le début du traitement responsable (10). Il est composé de macules et/ou de papules érythémateuses, peu ou non prurigineuses, parfois purpuriques aux membres inférieurs (10,17). Chez un même malade les lésions sont polymorphes : macules isolées (morbiliformes), confluent ailleurs en nappes scarlatiniformes, papules ou plaques œdémateuses avec parfois une disposition arciforme, purpura pétéchial sur les jambes. Une fièvre modérée est notée dans environ un tiers des cas(154). Des lésions érythémateuses, parfois squameuses ou fissurées peuvent toucher le versant semi-muqueux des lèvres (chéilite) ou le scrotum mais il n’y a pas d’atteinte des muqueuses (154).
Les principaux diagnostics différentiels sont les exanthèmes d’origine virale (rougeole, rubéole, parvovirus) ou toxinique (streptocoques, staphylocoques).
L’histopathologie cutanée est généralement peu contributive avec un infiltrat lympho-histocytaire péri vasculaire minime, et parfois une extravasation de globules rouges ,une vacuolisation de la membrane basale, une nécrose kératinocytaire monocellulaire et une exocytose lymphocytaire, la présence d’éosinophiles sont en faveur d’une éruption médicamenteuse.
Les médicaments les plus souvent en cause dans l’EMP d’origine médicamenteuses sont les antibiotiques (amino-pénicillines, sulfamides antibactériens, céphalosporines, antituberculeux), les anticomitiaux (carbamazépines, barbituriques), l’allopirinol, la Névirapine , les produit de contrastes iodés, le captopril et les anti-inflammatoires non stéroïdiens(151).
Les tests épicutanés et intra-épidermiques (IDR) peuvent aider au diagnostic étiologique chez les patients ayant présenté un EMP (12).
Evolution
L’éruption dure habituellement moins d’une semaine laissant parfois place à une fine desquamation.
Erythème pigmenté fixe (EPF)
L’érythème pigmenté fixe est presque exclusivement d’origine médicamenteuse. Cependant, des lésions cutanées similaires sont décrites après exposition aux ultraviolets (UVA et /ou UVB) ou après certaines prises alimentaires (96).
Les aspects cliniques et histologiques
Il débute brutalement par un prurit et des sensations de brûlures localisées (151,17). Puis apparaissent rapidement une ou quelques plaques ovalaires de quelques centimètres de diamètre, bien limitées, hyper pigmentées sur peau noire et érythémateuses ou rouges violacées sur peau blanche (18), parfois bulleuses en leur centre. Elles sont souvent symétriques sur le tronc ou les membres. Les organes génitaux ou les lèvres sont assez fréquemment touchés mais l’atteinte muqueuse est rarement multifocale (154). Il y a peu ou pas de signes systémiques. Dans les rares cas d’érythème pigmenté fixe bulleux généralisé, le diagnostic différentiel avec le syndrome de Lyell peu être difficile. L’histopathologie cutanée montre à la phase aigue une vacuolisation des cellules basales, avec parfois une nécrose kératinocytaire ; une bulle sous-épidermique peut se produire avec œdème dermique et infiltrat lymphohistocytaire périvasculaire et vasodilatation. L’érythème pigmenté fixe est pathognomonique d’éruption médicamenteuse. Les principaux médicaments inducteurs sont les analgésiques pyrazolés, les barbituriques, les sulfamides, les cyclines et les carbamazépines.
Les tests épicutanés peuvent être intéressants pour explorer les EPF s’ils sont réalisés sur les sites pigmentés séquellaires (10).
Evolution
A l’arrêt du médicament l’évolution est favorable en quelques jours avec séquelles pigmentées (151). Après réintroduction, les lésions cutanées apparaissent en quelques heures à 2 jours (en moyenne 2 heures) sur les sites pigmentés préalablement atteints. En cas de réexposition répétée, de nouvelles localisations peuvent se surajouter et les lésions peuvent également augmenter en taille ou en intensité de pigmentation (17).
Réactions de photosensibilité
La photosensibilisation peut être liée à la photothérapie, dont elle est le mécanisme d’action notamment lors de la puvathérapie, mais elle peut également survenir accidentellement en cas de prise d’un médicament potentiellement photo sensibilisant (102,101). L’anamnèse et la localisation des lésions aux zones photo-exposées font évoquer facilement l’hypothèse de photosensibilité.
Les aspects cliniques et évolutifs
Il s’agit le plus souvent de phototoxicité, dépendant à la fois des doses de médicaments et des doses d’UVA (154). Quelques heures après l’exposition, apparaissent un érythème comparé à un « super coup de soleil », un œdème voire des bulles évoluant les jours suivants vers la desquamation et la pigmentation (151). Les médicaments le plus souvent impliqués, par voie systémique ou topique sont : les tétracyclines, les AINS en particulier le kétoprofène, les quinolones, l’amiodarone, les phénothiazines, la chrorpromazine, la dakarbazine, le 5-fluoro-uracile , les psoralènes et la griséfulvine (191,151,102). Les réactions perdurent si l’irradiation et la prise médicamenteuse persistent.
A côté de cette phototoxicité existent les réactions photo-allergiques. Ces dernières ne surviennent que chez les sujets préablement sensibilisés (151). Elles se présentent comme des lésions d’eczéma débutant aux zones exposées mais pouvant s’étendre aux zones couvertes et parfois déclenchées par des réactions minimes (154). Les réactions photo-allergiques peuvent être liées soit à l’application d’un topique, soit à une prise médicamenteuse par voie systémique. Les topiques les plus fréquemment impliqués sont la prométhazine, l’acide para-aminobenzoïque, les salicylanilides halogénés (102,151). Les inducteurs systémiques sont les AINS, les diurétiques thiazidiques et les sulfamides. L’évolution est habituellement favorable après éviction de la molécule photo-allergisante. Exceptionnellement les réactions photo-allergiques peuvent persister malgré l’arrêt du médicament inducteur (154).
Maladies cutanées ou non-cutanées induites par les médicaments
Il existe des toxidermies mimant une dermatose commune (144,163) comme :
– la pseudo- porphyrie après la prise de furosémide ;
– pseudo-acné aux corticoïdes ou lithium ;
– l’éruption lichénoïde après sulfamides, terbinafine, bêtabloquants, antipaludiques, thiazidiques, sels d’or, pénicillamine.
Certains médicaments peuvent aussi déclencher ou exacerber une dermatose commune (144) :
– psoriasis et certains bêta- bloquants ;
– porphyrie et œstrogènes.
Enfin, des maladies auto-immunes peuvent être induites par les médicaments :
– syndromes sclérodermiformes (27) (vitamine k, pentazocine, progestatifs retards)
– dermatomyosite (123,98,165) (atorvastatine, D-penicillamine, hydroxyurée)
– lupus cutané subaigu ou aigu (175,176) ( hydralazine, procaïnamide, isoniazide, méthyl-dopa, chlorpromazine et quinidine).
Troubles de la pigmentation des phanères et des muqueuses
Divers médicaments peuvent provoquer une hyperpigmentation (minocycline, contraceptifs oraux, imipramine, zidovudine), une alopécie ou hypertrichose (antimitotiques, rétinoïdes, corticoïdes), une onycolyse (quinolones), des anomalies muqueuses (stomatite aux sels d’or, hyperplasie gingivale à la ciclosporine ou à la nifédipine).
Le tableau III résume les différentes toxidermies de mécanisme immunologique.
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Table des matières
II-EPIDEMIOLOGIE
II-1 Prévalence
II-2 Facteurs de risque de survenue des toxidermies aux ARV
II-2-1 L’âge
II-2-2 Le sexe
II-2-3 Antécédents de toxidermie
II-2-4 La charge virale
II-2-5 Le facteur dose
II-2-6 L’ethnie
II-2-7Facteurs génétiques
II-2-8 Le cas particulier de la PTME
III-PHYSIOPATHOLOGIE DES TOXIDERMIES
III-1 REACTIONS IMMUNOLOGIQUES
III-1-1Rappel sur le système immunitaire cutané
III-1-2 Les mécanismes immunologiques
III-2 Réactions non immunologiques des toxidermies
III-2-1 L’Idiosyncrasie, Intolérance
III-2-2 Infections
III-2-3 Mécanismes d’histamino-libération aspécifique
III-2-4 Accumulation de bradykinine
III-2-5 Augmentation de la synthèse des leucotriènes
IV-PRINCIPAUX TABLEAUX CLINIQUES DES TOXIDERMIES
IV-1 Toxidermies graves
IV-1-1 Urticaire Aigue, Angio-œdèmes et anaphylaxie (17,151,154,10)
IV-1-1-1Aspects cliniques
IV-1-1-2 Evolution et pronostic
IV-1-2 Syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (Nécrolyse épidermique toxique : NET)
IV-1-2-1Aspects cliniques
IV-1-2-3 Evolution et pronostic
IV-1-3-1Les Aspects cliniques
IV-1-3-3 Evolution
IV-1-4 Pustulose exanthématique aigue généralisée (PEAG)
IV-1-4-1 Les aspects cliniques
IV-1-4-2 Les aspects paracliniques
IV-1-4-3 Evolution
IV-1-5 L’érythrodermie médicamenteuse (34,74)
IV-1-5-1 Les aspects cliniques et paracliniques
IV-1-5-2 Evolution
IV-1-6 Les vasculites médicamenteuses
IV-1-6-1 Les aspects cliniques et histologiques
IV-1-6-2 Evolution et pronostic
IV-2 Autres formes cliniques de toxidermies
IV-2-1 Exanthème maculo-papuleux
IV-2-1-1 Les aspects cliniques et histopathologiques
IV-2-1-2 Evolution
IV-2-2 Erythème pigmenté fixe (EPF)
IV-2-2-1 Les aspects cliniques et histologiques
IV-2-2-2 Evolution
IV-2-3 Réactions de photosensibilité
IV-2-3-1 Les aspects cliniques et évolutifs
IV-2-4 Maladies cutanées ou non-cutanées induites par les médicaments
IV-2-5 Troubles de la pigmentation des phanères et des muqueuses
V-LAPHYTOTHERAPIE DANS LES TOXIDERMIES
VI-AUTRES PARTICULARITES DES TOXIDERMIES AUX ANTIRETROVIRAUX
VI-1 Rappels sur les antirétroviraux et leurs effets secondaires
VI-1-1Principales classes d’ARV
VI-1-2 Classification et cotation des effets secondaires des ARV par OMS
VI-2 Etiologie des toxidermies aux ARV
VI-3 Conduite à tenir particulière en cas de toxidermie aux ARV
VII-PLACE DU BILAN DERMATO-ALLERGIQUE DANS L’EXPLORATION DES TOXIDERMIES
VII-1 Tests in vitro
VII-2 Tests in vivo
VII-3 Quelques notions sur les allergies croisées
VIII-Imputabilité médicamenteuse (154,48, 25,41)
VIII-1 Imputabilité intrinsèque
VIII-2 Imputabilité extrinsèque
IX- PRISE EN CHARGE DES TOXIDERMIES
IX-1 Prise en charge globale
IX-2 Prise en charge médicamenteuse
IX-2-1Traitement symptomatique (199)
Les antihistaminiques Anti H1
IX -2-2 Prise en charge des séquelles
IX-3 Prise en charge préventive
IX-3-1Induction de tolérance /Accoutumance médicamenteuse
IX-3-2Place de la pharmacogénétique dans la prévention
X- PHARMACOVIGILANCE
I-BUT ET OBJECTIFS
I .1 .But
I .2 .Objectifs
II. PATIENTS ET METHODES
II.1 .Cadre d’étude
II .2 Type d’étude
II-3 Critères d’inclusion
II.4 Critères de non inclusion
II .5 Méthodes
II.6 .Recueil des données
III- ANALYSE STATISTIQUE
IV-ASPECTS ETHIQUES
V-RESULTATS
V-1-Epidémiologie
V-1-1Fréquence
V-1-2 Répartition selon le site de recrutement
V-1-3 Répartition selon le sexe
V-1-4 Répartion selon l’âge
III-1-5Répartition selon l’ethnie
VI-1-6 Répartition selon les antécédents ou le terrain sous-jacent
V-1-7 Répartition selon les circonstances de découverte de l’infection à VIH
V-2- Les aspects cliniques
V-2-1 Les formes cliniques de toxidermie
V-2-2 Les lésions cutanéo-muqueuses
V-2-3- Les signes cliniques extra-cutanés
V-3-Les signes paracliniques
V-3-1Les anomalies hématologiques et biochimiques
V-3-1-1Les anomalies hématologiques
V-3-2 Les anomalies immunologiques
V-3-3-les examens virologiques
V-4- L’imputabilité médicamenteuse
V-4-1- La chronologie d’apparition des premiers signes selon les formes cliniques.
V-4-2-Les médicaments incriminés
V-5- Le traitement des toxidermies
V-5-1- Le traitement symptomatique
V-5-2- Le traitement préventif
V-6 L’évolution sous traitement
V-7Déclaration à la pharmacovigilance
DISCUSSION
I-LIMITES ET BIAIS
II-VALIDITE DE NOTRE ETUDE
III-EXTRAPOLABILITE DE NOS RESULTATS
VI-EPIDEMIOLOGIE
V-ASPECTS CLINIQUES
VI-LES ASPECTS PARA CLINIQUES
VII- LES ASPECTS ETIOLOGIQUES
VIII-LES ASPECTS THERAPEUTIQUES
IX-LES ASPECTS EVOLUTIFS
CONCLUSION
REFERENCES
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