PHYTOMEDICAMENTS A PROPRIETES INHIBITRICES DE LA DPPIV

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Substrats potentiels de la DPP-IV

In vitro, on a prouvé qu’elle clive de nombreux peptides : des hormones digestives dont les hormones incrétines GLP1 (glucagon-like peptide-1) et GIP (Peptide insulinotrope dépendant du glucose), des neuropeptides, des chémokines ; ce qui ne signifie pas qu’ils peuvent tous être catalysés in vivo ni que cette dégradation par la DPP-IV modifie leur activité biologique et ceci d’autant plus que la plupart des substrats de la DPP-IV peuvent être clivés par d’autres enzymes. In vivo, les principaux substrats physiologiques identifiés à ce jour sont les incrétines GLP1 et GIP ; cependant, il semblerait que l’accumulation de la substance P, neuropeptide substrat de la DPP-IV, liée à l’inhibition de cette dernière, pourrait avoir des conséquences cliniques et être impliquée notamment dans la survenue d’angio-œdèmes [7].
Il est à noter que le GLP1 et le GIP sont rapidement inactivés par la DPP-IV qui les transforme en métabolites inactifs : GLP1 9-36 et GIP 3-42 ; la DPP-IV étant présente dans les cellules endothéliales des vaisseaux sanguin qui irriguent la muqueuse intestinale où les cellules L qui sécrètent le GLP1 sont situées, ceci explique qu’une grande partie du GLP1 soit inactivée presque immédiatement après sa sécrétion, d’où sa demi-vie inférieure à 2 minutes.
A ce jour, dans la limite de ce qui a été testé, les cibles majeures de l’inhibition de la DPP-IV, sont le GLP1 et le GIP, et les produits de leur dégradation ne sont pas retrouvés chez les rats Fischer 344 (ayant subi une mutation inactivant l’enzyme) ; le produit de dégradation du GLP1 par DPP-IV le GLP1 9-36 représente plus de 50% de l’immuno-réactivité totale du GLP1, et cette proportion diminue sous inhibiteur de la DPP-IV, montrant ainsi que cette enzyme est bien l’enzyme de dégradation principale du GLP1 et que les inhibiteurs de la DPP-IV augmentent la concentration de GLP1 par diminution de sa dégradation.

Intérêt de l’inhibition de la DPP-IV dans la thérapeutique du DT2

L’enzyme DPP-IV inactivant de façon très rapide les formes actives du GLP1 et GIP, l’inhibition de son activité va entrainer une augmentation de la demi-vie de la forme active du GLP1 et par conséquent, une augmentation des taux physiologiques circulants du GLP1 chez le patient diabétique de type 2 avec une potentialisation de son action biologique sur le métabolisme du glucose notamment (restauration de la sécrétion d’insuline, diminution de celle du glucagon), entrainant ainsi une baisse de l’hyperglycémie chronique. Les conséquences sur le GIP sont les mêmes que pour le GLP1, cependant l’intérêt en thérapeutique est limité car dans le DT2, c’est l’activité biologique du GIP qui est diminué alors que sa concentration physiologique est normale.

Pharmacologie des inhibiteurs de la DPP-IV ou Gliptines.

Présentation des molécules et formules chimiques

Il existe aujourd’hui cinq inhibiteurs de la DPP-IV sur le marché, dont la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, l’alogliptine (aux Etats–Unis et en Europe) et la vildagliptine (uniquement disponible en Europe) [11].
La sitagliptine a été le premier inhibiteur sélectif de la DPP-IV sur le marché, approuvée en 2006 par la FDA et commercialisé sous le nom de JANUVIA® [12] ; par la suite la vildagliptine, commercialisée sous le nom de GALVUS® [12], est un inhibiteur hautement sélectif et réversible de l’enzyme DPP-IV approuvée par l’UE en 2007 et ensuite la saxagliptine approuvée par la FDA en 2009 et commercialisée sous le nom ONGLYZA® [13]. La linagliptine a été approuvée en 2011 par la FDA et commercialisée sous la marque de TRAJENTA® [14]. La classe des inhibiteurs de la DPP-IV ou gliptines, sont des molécules utilisées par voie orale sous forme de comprimés.
Les structures de ces gliptines sont très différentes, la présence des cycles azotés et de fonctions cétones semble être leur seul point commun ; elles appartiennent pourtant à la même classe thérapeutique car elles exercent toutes une inhibition de la DPP-IV. De ces différences structurelles, découlent des mécanismes d’action différents d’une molécule à l’autre pour inhiber l’enzyme.

Mécanisme d’action et constantes enzymatiques

Les inhibiteurs de la DPP-IV sont tous des inhibiteurs compétitifs réversibles de la DPP-IV qui ont des structures chimiques différentes, ce qui se traduit par une différence entre elles au niveau de leur mécanisme d’action sur l’enzyme DPP-IV.
En effet, la sitagliptine et la linagliptine forment des liaisons non covalentes (faibles) avec l’enzyme et dès lors le degré d’inhibition dépend de la concentration. La vildagliptine et la saxagliptine, se fixent sur la DPP-IV par l’intermédiaire d’une liaison covalente (fort) conduisant à la formation d’un complexe inhibiteur-enzyme, lequel se forme et se dissocie lentement (transformation lente du substrat) avec pour conséquence un effet inhibiteur qui persiste pendant longtemps ; de plus la constante de dissociation basse du complexe conduit à une inhibition puissante de la DPP-IV par de faibles doses de principe actif ; dans ce cas les inhibiteurs de l’enzyme sont appelés des « slow substrate » [11].
Ces deux mécanismes d’action sont illustrés par la figure suivant :
Les molécules de la classe des inhibiteurs de la DPP-IV se distinguent également par leur puissance inhibitrice sur la DPP-IV, ainsi la saxagliptine possède une constante d’inhibition (Ki) de 1,3 +/- 0,3 nM pour l’inhibition de la DPP-IV, ce qui le rend 10 fois plus puissante que la vildagliptine (Ki 13 +/-3 nM) ou encore la sitagliptine (Ki 18 +/- 2 nM) [15]. La linagliptine possède une puissance plus importante que les autres molécules avec un Ki de 1nM.
La sélectivité in vitro c’est-à-dire leur spécificité vis-à-vis de la DPP-IV diffère suivant les molécules ; la sitagliptine est hautement sélective de la DPP-IV par rapport à l’ensemble des autres protéases de la même famille que celle-ci (notamment DPP8, DPP9) ; en revanche la saxagliptine et la vildagliptine sont moins sélectives au regard de l’inhibition de la DPP-8 et DPP-9 : l’affinité de la vildagliptine pour la DPP8 et la DPP9 est de 32 à 270 fois plus faible que celle pour la DPP-IV. Quant à la linagliptine, sa sélectivité pour la DPP-IV est plus de 10 000 fois supérieure à celle qu’elle possède vis-à-vis de l’ensemble des enzymes DPP.

Conséquences d’une inhibition de la DPP-IV

Effets bénéfiques sur la glycémie

A ce jour, dans la limite de ce qui a été testé, les cibles majeures de l’inhibition de la DPP-IV sont les hormones incrétines GLP1 et GIP avec pour conséquence une élévation de leur taux endogène non clivées sous une forme biologiquement active. Les actions bénéfiques du GLP1 et du GIP sur la glycémie sont ainsi prolongées.
Chez l’homme, les inhibiteurs de la DPP-IV améliorent le profil glycémique en stimulant l’insulinosécrétion, en freinant la sécrétion du glucagon et en diminuant la production hépatique du glucose [16]. Leur efficacité thérapeutique sur la glycémie a été établie grâce à de nombreux essais cliniques.

Effets potentiellement néfastes

Sur la fonction immunitaire
La DPP-IV (= CD26, marqueur des cellules T) sert de Co-stimulateur dans l’activation des cellules T in vitro. L’expression de CD26 au niveau des lymphocytes T CD4, T CD8, B et Natural Killer parait associée à plusieurs fonctions de ces cellules (mémoire antigénique, synthèse des immunoglobulines, activation des lymphocytes cytotoxiques) [4].
On ne sait pas si l’activité de CD26 dépend de l’activité catalytique de l’enzyme ou seulement de la transmission d’un message par sa partie intracellulaire ; cependant, on sait que l’activité enzymatique de la DPP-IV est requise pour la régulation de l’activité des cytokines lesquelles interviennent dans la régulation de la fonction immunitaire [17].
Ainsi, les inhibiteurs de la DPP-IV sont susceptibles de compromettre la fonction immunitaire en modifiant la prolifération et l’activation de ces cellules immunitaires avec comme conséquence une immunosuppression. Cependant, les concentrations requises pour obtenir une telle inhibition in vivo seraient très importantes et difficilement atteintes en pratique clinique dans le traitement antidiabétique [18].
Les conséquences cliniques de l’immunosuppression potentiellement engendrée par les gliptines sont suggérées par les résultats de différents métas analyses dont celles de Amori et coll. en 2007 et de Richter et coll. en 2008 qui ont globalement démontré une augmentation du risque d’infections des voies aériennes supérieures (rhinopharyngite, sinusite) ou urinaires mais, il faut souligner que le risque retrouvé s’est révélé plus ou moins statistiquement significatif en fonction de la molécule inhibitrice de la DPP-IV étudiée dans les essais [19] [20].
Cependant, un méta analyse plus récente (Karagiannis 2012) conclut à l’absence de différence entre gliptines et comparateurs actifs (ADO) dans la survenue d’infections type rhinopharyngites, respiratoires et urinaires [21].
IL est aujourd’hui difficile de déterminer le degré d’implication des gliptines dans la survenue de ces infections, le diabète étant lui-même un facteur de risque infectieux. Par ailleurs, la DPP-IV possède de multiples substrats (substance P, chémokines…) impliqués dans la régulation du système immunitaire mais pour lesquels l’effet de l’inhibition de la DPP-IV sur leur activité biologique in vivo n’a pas pu être testé à ce jour.
De plus, il semblerait d’après l’étude réalisée par Lankas en 2005, que les effets des inhibiteurs de la DPP-IV observés sur des cellules humaines in vitro sur la fonction immunitaire, dépendent de leur spécificité pour l’enzyme : les effets les plus significatifs ayant été observés avec les inhibiteurs les moins spécifiques, qui inhibent aussi la DPP8 et DPP9 (diminution de l’activation des cellules immunitaires).
De plus, on pourrait craindre que les conséquences cliniques potentielles de l’inhibition de la DPP-IV puissent aller au-delà du risque infectieux et conduire à une immunosuppression prolongée qui serait susceptible d’augmenter le risque de cancer via une altération de la surveillance immunitaire.
Néanmoins au vu des données récentes issues des résultats d’études cliniques menées avec certains inhibiteurs de la DPP-IV, les craintes concernant une majoration du risque infectieux et du risque de cancérogénèse avec ces molécules, ne sont pas confirmées.
Sur les autres substrats de la DPP-IV
Comme nous l’avons vu, de nombreux peptides autres que les incrétines sont des substrats de la DPP-IV in vitro, mais il n’est pas clairement établi que la DPP-IV soit susceptible d’exercer in vivo un effet sur l’ensemble de ses substrats identifiés in vitro ni que leur dégradation par cette enzyme va modifier leur activité biologique in vivo [22]. De plus, il est possible que d’autres voies métaboliques principales ou de supplémentation existent pour ces substrats chez l’homme. Ainsi la plupart des substrats de la DPP-IV peuvent être clivés par d’autres enzymes et l’effet de l’inhibition de la DPP-IV sur l’activité biologique de ces peptides n’a pas été testé chez l’homme.
Cependant, certains effets indésirables constatés en pratique clinique avec les inhibiteurs de la DPP-IV démontrent que les propriétés catalytiques de la DPP- IV vis-à-vis de différents peptides in vivo ont des conséquences possibles que le clinicien doit connaitre.
En effet, si on prend l’exemple de la substance P substrat de la DPP-IV, dans la rhino sinusite chronique, l’action locale de la DPP-IV sur la substance P pourrait être un médiateur important de la vasodilatation locale, or on a décrit des cas de rhinite chez des patients traités par inhibiteurs de la DPP-IV ; cet effet sur la substance P doit être commun car les inhibiteurs de la DPP-IV augmentent le risque d’angiœdème sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion : l’enzyme de conversion est habituellement l’enzyme de dégradation de la substance P, en cause dans l’angiœdème (œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux). En présence d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), c’est normalement la DPP-IV qui prend le relais pour la dégradation de la substance P ; la double inhibition de la substance P par IEC + inhibiteur de la DPP-IV favorise ainsi l’angiœdème [7]. Les répercussions éventuelles de cette interaction IEC + inhibiteur DPP-IV sont à surveiller dans la pratique clinique dans la mesure où un certain nombre de patients diabétiques sont susceptibles de recevoir une telle association thérapeutique.
On peut ainsi dire qu’en empêchant la dégradation d’autres peptides que les incrétines dont les fonctions biologiques sont plus ou moins connues actuellement, les gliptines sont susceptibles d’engendrer des effets indésirables aux ralentissements cliniques potentiels plus ou moins sévères : par exemple des processus inflammatoires (liés à la substance P), augmentation de la pression artérielle (liée au neuropeptide Y) ou encore des réactions allergiques (liées aux chémokines).

Efficacité sur la régulation de la glycémie

Le principe de l’utilisation des inhibiteurs de la DPP-IV dans la thérapie du DT2 est désormais fermement établi. L’inhibition de la DPP-IV empêche la dégradation de GIP et de GLP-1 et améliore la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose. Le GLP-1 et le GIP agissent sur les cellules ß pancréatiques pour augmenter la libération d’insuline. Le GLP-1 agit également sur la cellule α pour supprimer la libération de glucagon et finalement supprimer la production hépatique de glucose. Ensemble, l’augmentation de l’absorption de glucose cellulaire et la diminution de la production de glucose hépatique offrent un contrôle physiologique du glucose avec l’utilisation d’inhibiteurs de la DPP-IV et justifient leur utilisation dans le traitement du DT2.
Les gliptines ne sont pas recommandés pour une utilisation en monothérapie initiale pour le traitement du DT2. Ils sont le plus souvent prescrits en combinaison avec un ADO, une modification du mode de vie et/ou l’insuline basale, mais certains patients intolérants ou avec des contre-indications à la metformine (tels que les patients atteints d’une maladie rénale chronique) peuvent être traités en monothérapie avec inhibiteur de la DPP-IV qui ont une efficacité glycémique similaire. Ils entrainent une amélioration modeste de l’hémoglobine glyquée (HbA1c).

Monothérapie versus Metformine

Il s’agit d’une étude sur l’efficacité de la sitagliptine comparée à celle de la metformine. Cette étude a été menée pendant 24 semaines sur 1052 patients diabétiques de type 2 dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par le régime et l’exercice physique, ne recevant aucun traitement et dont l’HbA1c à l’inclusion était comprise entre 6,5% et 9%.
Ils ont été répartis au hasard pour recevoir 100mg de sitagliptine par jour (n= 528) ou une dose initiale de 500mg/jour de metformine (n= 522), augmentée jusqu’à 1500 à 2000mg/jour selon la tolérance.
Après 24 semaines, il y’a eu une amélioration statistiquement significative du contrôle glycémique dans les deux groupes de traitement avec :
-Réduction du taux d’HbA1c de 0,43% pour sitagliptine et 0,57% pour la metformine par rapport aux valeurs initiales.
-Réduction de la glycémie à jeun de 0,64mmol/L pour sitagliptine et de 1,08 mmol/L pour la metformine.
On constate une réduction du poids dans les deux groupes (sitagliptine : -0,6kg, metformine : -1,9kg), l’incidence des hypoglycémies est identique dans les deux groupes de traitement mais les effets indésirables gastro-intestinaux sont plus fréquents chez les patients traités par la metformine (20,7% vs 11,6% dans le groupe sitagliptine).

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES INHIBITEURS DE LA DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV
I. Dipeptidyl peptidase IV
I.1. Définition, Structure et Classification
I.2. Activités biologiques
I.3. Substrats potentiels de la DPP-IV
I.4. Enzymes proches de la DPPIV
I.5. Intérêt de l’inhibition de la DPP-IV dans la thérapeutique du DT2
II.Pharmacologie des inhibiteurs de la DPP-IV ou Gliptines.
II.1 Présentation des molécules et formules chimiques
II.2 Mécanisme d’action et constantes enzymatiques
II.3 Conséquences d’une inhibition de la DPP-IV
II.3.1 Effets bénéfiques sur la glycémie
II.3.2 Effets potentiellement néfastes
III. Gliptines en pratique clinique
III.1. Les spécialités et posologies dans le cas général
III.1.1. Gliptines seules
III.1.2. Associations fixes
III.2. Efficacité sur la régulation de la glycémie
III.2.1. Essais avec la Sitagliptine
III.2.1.1. Monothérapie versus placebo
III.2.1.2. Monothérapie versus Metformine
III.2.1.3. Bithérapie avec la Metformine
III.2.1.4. Trithérapie avec la Metformine et un Sulfamide hypoglycémiant
III.2.1.5. Etude d’efficacité en association à l’insuline
III.2.2. Essais avec la Vildagliptine
III.2.2.1. Monothérapie versus placebo
III.2.2.2. Monothérapie versus un comparateur actif (un autre ADO)
III.2.2.3. Bithérapie en association à d’autres ADO
III.2.2.4. Etude de l’efficacité en association à l’insuline
III.2.3. Essais cliniques réalisés avec les gliptines lors de situations cliniques particulières
III.2.3.1. Cas des patients diabétiques de type 2 insuffisants rénaux
III.2.3.2. Cas des patients âgés de plus de 65 ans
III.3. Indications thérapeutiques retenues dans les AMM
III.4. Paramètres pharmacocinétiques
III.4.1. Sitagliptine :
III.4.2. Vildagliptine
III.4.3. Saxagliptine
III.4.4. Linagliptine
III.5. Interactions médicamenteuses
III.6. Effets indésirables
III.7. Contre-indications et précautions d’emploi
IV. Autres actions des inhibiteurs de la DPP-IV
V. Rôle du CD26 / DPP-IV dans certaines maladies
DEUXIEME PARTIE : PHYTOMEDICAMENTS A PROPRIETES INHIBITRICES DE LA DPPIV
I. Phytomédicaments dans le traitement du diabète
I.1. Définition de la phytothérapie
I.2. Les plantes antidiabétiques de type 2
I.3. Mécanisme d’action des plantes antidiabétiques de type 2
II. Méthodes d’identification de phytomédicaments inhibiteurs de la DPP-IV
II.1. Criblage in silico des inhibiteurs de la DPP-IV
II.2 Test direct des composés inhibiteurs de la DPP-IV
III. Plantes à activité inhibitrices de la DPP-IV identifiées
III.1 Ephedra distachya (Ephedraceae)
III.1.1 Dénomination
III.1.2 Description
III.1.3 Activité antidiabétique inhibiteur de la DPP-IV
III.2 Passiflora caerulea (Passifloraceae)
III.2.1 Dénomination
III.2.2 Description
III.2.3 Activité antidiabétique inhibiteur de la DPP-IV
III.3 Polyalthia longifolia (Annonaceae)
III.3.1 Dénomination
III.3.2 Description
III.3.3 Activité antidiabétique inhibiteur de la DPP-IV
III.4 Curcuma longa (Zingiberaceae)
III.4.1 Dénomination
III.4.2 Description
III.4.3 Activité antidiabétique inhibiteur de la DPP-IV
III.5 Lupinus spp (Fabaceae)
III.5.1 Dénomination
III.5.2 Description
III.5.3 Activité antidiabétique inhibiteur de la DPP-IV
III.6 Magnolia officinalis (Magnoliaceae)
III.6.1 Dénomination
III.6.2 Description
III.6.3 Activité antidiabétique inhibiteur de la DPP-IV
III.7 Lens culinaris (Fabaceae)
III.7.1 Dénomination
III.7.2 Description
III.7.3 Activité antidiabétique inhibiteur de la DPP-IV
III.8 Moringa oleifera (Moringaceae)
III.8.1 Dénomination
III.8.2 Description
III.8.3 Activité antidiabétique inhibiteur de la DPP-IV
CONCLUSION
Bibliographie

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