PHYSIOPATHOLOGIE ET THERAPEUTIQUE DES ULCERES

PHYSIOPATHOLOGIE ET THERAPEUTIQUE DES ULCERES

TRAITEMENTS

La thérapie anti-ulcéreuse inclut l’utilisation d’anti-sécrétoires, de cytoprotecteurs et d’antiémétiques, qui sont le plus souvent des spécialités à usage humain. La thérapie anti-ulcéreuse peut se révéler efficace dans de nombreuses situations, incluant celles qui ne sont pas associées à des ulcères gastro-intestinaux (oesophagites, gastrites chroniques).
Les molécules empêchant la sécrétion d’acide gastrique : les anti-sécrétoires
Les molécules utilisées pour empêcher ou moduler la sécrétion d’acide gastrique incluent les anticholinergiques, les antagonistes des récepteurs H2, les inhibiteurs de la pompe à protons et les prostaglandines E. Malgré le rôle des récepteurs muscariniques dans la sécrétion d’acide gastrique, aucune preuve de l’efficacité des anticholinergiques sur le contrôle des ulcérations gastro-intestinales chez les animaux n’a pu être apportée. Toute molécule qui modifie le pH gastrique peut être la cause d’achlorhydrie quand elle est utilisée chroniquement. Bien que l’hydrolyse des protéines et des autres nutriments nécessite à la fois de la pepsine et de l’acide gastrique, l’achlorhydrie s’accompagne rarement de malabsorption, à moins qu’une prolifération bactérienne ne se produise.

Les antagonistes des récepteurs H2 

Mécanisme d’action
Ce sont des antagonistes compétitifs réversibles de l’histamine, qui, en empêchant la fixation de cette dernière sur les récepteurs H2 des cellules pariétales gastriques, entraînent une réduction de la sécrétion d’acide gastrique tant d’un point de vue quantitatif que qualitatif (diminution de la teneur en ion hydrogène). Ce sont de puissants antagonistes, étant donné qu’ils conduisent à un déplacement de la courbe dose-réponse de l’agoniste vers la droite (figure 4), ainsi, en présence d’un antagoniste des récepteurs H2, une quantité plus
plus puissante que la cimétidine. La famotidine a la durée d’action la plus longue, surtout dans les états d’hypersécrétion. Par ailleurs, sur des modèles animaux, la nizatidine apparaît être plus puissante que la cimétidine, mais son efficacité n’a pas été démontrée cliniquement sur des animaux, bien que son innocuité ait déjà été établie sur des chiens sains.
Pharmacocinétique
Le plus ancien des antagonistes des récepteurs H2 utilisés en clinique, la cimétidine, est rapidement absorbée du tube digestif, bien que la nourriture puisse retarder le processus. La molécule subit des transformations au niveau du foie, et à une biodisponibilité allant de 70% à 95% après administration orale. Elle est excrétée dans les urines à la fois sous ses formes inchangées et conjuguées. Le temps de demi-vie plasmatique est d’environ 1 heure mais peut être prolongé en présence d’une insuffisance rénale ou hépatique, au quel cas les doses devront être diminuées. La ranitidine dispose d’une biodisponibilité plus faible que la cimétidine après administration orale (50% à 81%), alors que son absorption n’est pas perturbée par la nourriture comme dans le cas de la cimétidine. On note une légère liaison protéique (15%). La ranitidine subit des transformations hépatiques et une clairance rénale. Sa demi-vie d’élimination est d’environ 22 heures. L’élimination hépatique concerne 30% d’une dose administrée par voie intraveineuse et 73% d’une dose administrée par voie orale. La famotidine a une petite biodisponibilité (37%) après administration orale en raison de sa très faible absorption orale. En contraste, la nizatidine est rapidement et complètement absorbée. Les deux molécules sont largement éliminées par l’urine sous forme inchangée, essentiellement la nizatidine, qui est exclusivement éliminée par le rein, ce qui suggère qu’elle doit être l’antagoniste des récepteurs H2 de choix dans le cas d’une insuffisance hépatique.
Interactions médicamenteuses
La cimétidine peut être impliquée dans de nombreuses interactions médicamenteuses. Comme toutes les molécules antisécrétoires, elle perturbe l’absorption de nombreux médicaments (généralement des bases faibles) en raison des modifications du pH gastrointestinal. La cimétidine perturbe également directement l’absorption de certains médicaments en s’y fixant. [4] Par ailleurs, la cimétidine est un puissant inhibiteur des enzymes microsomaux hépatiques (cytochrome P450) et entraîne ainsi une diminution du métabolisme de médicaments couramment utilisés, comme le diazépam et le phénobarbital, qui subissent normalement des réactions d’oxydations et d’hydroxylations (phase I) dans le foie. La modification du métabolisme hépatique d’autres médicaments peut conduire à de sévères intoxications. La cimétidine ne semble pas affecter la phase II des réactions hépatiques (glucurono- conjugaison). Mais, par action sur les récepteurs H2 vasculaires, elle réduit le débit sanguin hépatique d’environ 20% et la clairance de certains médicaments largement éliminés par le foie comme le propanolol, la morphine et la lidocaïne. Contrairement à la cimétidine, la ranitidine et la famotidine ont des effets secondaires limités (10%) à inexistants sur le débit sanguin hépatique ou sur le métabolisme des autres médicaments (ou des molécules endogènes). Les interactions médicamenteuses impliquant la famotidine et la nizatidine sont rares. Quant aux effets des autres médicaments sur les antagonistes des récepteurs H2, les antiacides doivent être donner une heure avant ou après la cimétidine , la famotidine en même temps, et la ranitidine doit être administrée avec des doses plus faibles d’anti-acides. Par ailleurs, le sucralfate peut perturber l’absorption de la ranitidine et de la cimétidine, un intervalle de 2 heures devra être respecté entre les deux administrations en cas d’ulcères.
Effets secondaires
Les effets secondaires observés avec les antagonistes des récepteurs H2, et essentiellement la cimétidine, sont généralement mineurs et apparaissent à des doses relativement élevées : on note toutefois des thrombocytopènies, des bradycardies, des réactions d’hypersensitivité comme des éruptions cutanées, des néphrites interstitielles aiguës ou des polymyosites, de la fièvre, des diarrhées, des granulocytopènies, des détresses respiratoires et des aberrations du système nerveux central. Les effets secondaires spécifiques de la cimétidine sont liés aux différents lieux où la cimétidine se fixe spécifiquement. Ainsi, sa fixation aux androgènes peut être la cause de gynécomastie et d’impuissance. De même, la cimétidine se lie au système d’oxydases hépatique et aux lymphocytes périphériques, entraînant une altération du métabolisme des autres médicaments et une diminution de l’immunité à médiation cellulaire. Bien que de nombreux effets secondaires liés à l’utilisation de la ranitidine aient été observés chez l’homme, l’expérience en date chez l’animal n’a fait état d’aucune manifestation toxique de la ranitidine. La famotidine et la nizatidine semblent dépourvus de la plupart des effets secondaires de la cimétidine. Un des inconvénients majeurs dans l’utilisation des antagonistes des récepteurs H2 chez l’homme est la récidive des ulcérations gastro-intestinales à l’arrêt du traitement. Un rebond dans la sécrétion d’acide gastrique semble être l’explication la plus probable. En effet, la suppression de l’acide gastrique par les antagonistes des récepteurs H2 entraîne une augmentation de la concentration plasmatique en gastrine dans les 3 heures suivant l’administration d’une dose unique. S’en suit une stimulation des cellules G de la muqueuse gastrique, qui conduit à une hypersécrétion d’acide gastrique, qui devient évidente à l’arrêt du traitement. La probabilité d’apparition de cette hypersécrétion est liée à la sensibilité grandissante des récepteurs des cellules pariétales, ce qui semble caractériser les patients souffrants d’ulcères. Parmi les antagonistes des récepteurs H2 étudiés, la cimétidine semble être le plus probable, et la famotidine ou la nizatidine les moins probables, de causer un rebond d’hypersécrétion gastrique. D’autre part, comme l’acide gastrique est un composant nécessaire de la barrière gastrique pour prévenir les infections systémiques, toute réduction de sa sécrétion pourrait entraîner des proliférations bactériennes ou fongiques de la flore normale ou pathogène.
Indications
Les principales utilisations thérapeutiques des antagonistes des récepteurs H2 sont les gastrites urémiques, les ulcères gastriques et duodénaux, les oesophagites par reflux gastrooesophagien, les gastrites érosives et les phénomènes hypersécrétoires tels que les gastrinomas ou les mastocytomes systémiques. La cimétidine et la ranitidine semblent également être effectives pour contrôler les saignements gastriques quand l’hémorragie n’est pas due à l’atteinte de vaisseaux sanguins majeurs. Dans le cas des insuffisances pancréatiques exocrines, les antagonistes des récepteurs H2, administrés 30 minutes avant le repas, peuvent diminuer l’hydrolyse acide et enzymatique des enzymes pancréatiques de synthèse, additionnés à la nourriture, cela permet d’augmenter l’efficacité et de diminuer le coût de leur utilisation. Enfin, les antagonistes des récepteurs H2 sont utilisés chez les patients souffrant du syndrome de l’intestin court pour diminuer l’hyperacidité associée à ce syndrome. Bien que les antagonistes des récepteurs H2 puissent être utilisés par certains auteurs pour prévenir l’apparition d’ulcères lors de stress ou de traitement à base d’AINS ou d’AIS, leur efficacité est très controversée et d’autres antidotes plus spécifiques devront être administrés en première intention (voir ci-après). La raison principale expliquant cette efficacité très moyenne dans ces cas est la perte de leur pouvoir anti-sécrétoire dès la diminution de leur concentration sérique. Toutefois, une fois que le traitement à base d’AINS ou d’AIS est arrêté, leur efficacité d’action sur les ulcères formés semble être la même que sur des ulcères peptiques. De même, les antagonistes des récepteurs H2 sont désormais peu utilisés dans le cadre des gastronimes étant donné les hautes doses nécessaires, l’apparition de résistance au traitement chez certains patients et surtout la découverte de molécules plus efficaces. Une absence de réponse à une thérapie anti-ulcéreuse basée sur l’utilisation des antagonistes des récepteurs H2 doit entraîner un changement de molécules au bout de 10 jours.

Table des matières

TABLE DES ILLUSTRATIONS
ABREVIATIONS UTILISEES
INTRODUCTION
1 PREMIERE PARTIE :PHYSIOPATHOLOGIE ET THERAPEUTIQUE DES ULCERES
1.1 PHYSIOPATHOLOGIE
1.1.1 PHYSIOPATHOLOGIE DES ULCÈRES GASTRO-INTESTINAUX ET OESOPHAGIENS
1.1.1.1 Ulcères gastro-intestinaux
1.1.1.2 Ulcères oesophagiens
1.1.2 PHYSIOPATHOLOGIE DES VOMISSEMENTS
1.1.2.1 Le réflexe du vomissement
1.1.2.2 Etiologie des vomissements
1.2 TRAITEMENTS
1.2.1 LES MOLÉCULES EMPÊCHANT LA SÉCRÉTION D’ACIDE GASTRIQUE
1.2.1.1 Les antagonistes des récepteurs H2
1.2.1.2 Les inhibiteurs de la pompe à protons
1.2.1.3 Les analogues des prostaglandines
1.2.2 LES MOLÉCULES RENFORÇANT LES DÉFENSES DE LA MUQUEUSE
1.2.2.1 Les anti-acides
1.2.2.2 Les analogues des prostaglandines
1.2.2.3 Le sucralfate
1.2.3 LES ANTI-ÉMÉTIQUES
1.2.3.1 Les anti-émétiques centraux
1.2.3.2 Les anti-émétiques périphériques
2 DEUXIEME PARTIE :PHYSIOPATHOLOGIE ET THERAPEUTIQUE DE L’HYPOMOTRICITE DIGESTIVE
2.1 PHYSIOPATHOLOGIE
2.1.1 PHYSIOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX ENTÉRIQUE
2.1.1.1 Anatomie du système nerveux entérique
2.1.1.2 Electrophysiologie du système nerveux entérique
2.1.1.3 Organisation fonctionnelle du système nerveux entérique
2.1.1.4 Interaction entre l’innervation intrinsèque et extrinsèque
2.1.1.5 Les neurotransmetteurs du système nerveux entérique
2.1.1.6 Les fonctions physiologiques du système nerveux entérique
2.1.2 DIMINUTION FONCTIONNELLE DE LA MOTRICITÉ DE L’ŒSOPHAGE
2.1.2.1 Physiologie de la motricité de l’œsophage
2.1.2.2 Hypomotricité de l’oesophage
2.1.3 DIMINUTION FONCTIONNELLE DE LA MOTRICITÉ DE L’ESTOMAC
2.1.3.1 Physiologie de la motricité gastrique
2.1.3.2 Ralentissement fonctionnel de la vidange gastrique
2.1.4 DIMINUTION FONCTIONNELLE DE LA MOTRICITÉ DU PETIT INTESTIN
2.1.4.1 Physiologie de la motricité de l’intestin grêle
2.1.4.2 Hypomotricité intestinale
2.1.5 DIMINUTION FONCTIONNELLE DE LA MOTRICITÉ DU COLON
2.1.5.1 Physiologie de la motricité du colon
2.1.5.2 Hypomotricité du colon
2.2 TRAITEMENTS
2.2.1 LES PROKINÉTIQUES
2.2.1.1 Les antagonistes de la dopamine
2.2.1.2 Les molécules motilin-like
2.2.1.3 Les agonistes de la sérotonine
2.2.1.4 Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
2.2.2 LES LAXATIFS
2.2.2.1 Les laxatifs rectaux
2.2.2.2 Les laxatifs oraux
3 TROISIEME PARTIE :PHYSOPATHOLOGIE ET THERAPEUTIQUE DES DIARRHEES
3.1 PHYSIOPATHOLOGIE
3.1.1 CLASSIFICATION PHYSIOPATHOLOGIQUE DES DIARRHÉES
3.1.1.1 Les diarrhées osmotiques
3.1.1.2 Les diarrhées sécrétoires
3.1.1.3 Les diarrhées exsudatives
3.1.1.4 Les diarrhées associées à une perturbation de la motricité intestinale
3.1.2 ETIOLOGIE DES DIARRHÉES
3.1.2.1 Les diarrhées aiguës
3.1.2.2 Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
3.1.2.3 Autres maladies chroniques de l’intestin
3.2 TRAITEMENTS
3.2.1 LES PROTECTEURS ET LES ADSORBANTS
3.2.1.1 L’association kaolin-pectine
3.2.1.2 Le charbon activé
3.2.1.3 Les sels de bismuth
3.2.1.4 Les anti-acides
3.2.1.5 Le sulfate de baryum
3.2.2 LES MODIFICATEURS DE LA MOTRICITÉ ET DE LA SÉCRÉTION INTESTINALES
3.2.2.1 Les agents anti-cholinergiques
3.2.2.2 Les opioïdes
3.2.2.3 Les autres molécules modifiant la motricité et/ou la sécrétion
3.2.3 LES ANTIBIOTIQUES
3.2.3.1 Effets secondaires à l’administration d’antibiotiques
3.2.3.2 Indications de l’antibiothérapie
3.2.3.3 Choix de l’antibiotique
3.2.3.4 Cas particulier du métronidazole
3.2.4 LES IMMUNOSUPPRESSEURS
3.2.4.1 La sulfasalazine
3.2.4.2 La mésalamine et l’olsalazine
3.2.4.3 L’azathioprine
3.2.4.4 Les autres molécules
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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