Physiopathologie du vieillissement ovarien précoce

LA PROCREATION DES PATIENTES INSUFFISANTES OVARIENNES PREMATUREES 

Physiopathologie du vieillissement ovarien précoce

Ces dernières années, la procréation assistée a contribué à une meilleure compréhension du processus de vieillissement de la fonction de reproduction. Il est maintenant clair que le développement de l’insuffisance ovarienne est un continuum [7] comme présenté sur la figure 2, dont le premier signe serait une mauvaise réponse à une hyperstimulation ovarienne avec un bilan biologique normal (IO occulte). Le stade suivant serait l’IO biologique (IO débutante), sujet de notre travail. Le stade final est l’IOP avérée, anciennement appelée ménopause précoce, où la déplétion en follicules ovariens est complète.

Physiologiquement on observe dans le monde, un pic de fertilité à la deuxième décennie et le déclin commence à la troisième décennie. Cependant les facteurs influant sur la variation de l’âge à la ménopause ne sont pas bien compris. De nombreux facteurs environnementaux, comme le tabac, y compris probablement l’environnement intra utérin, ainsi que le mode de vie ont été proposés pour expliquer cette variation, mais ne suffisent pas [9]. Le rôle des facteurs génétiques a reçu une attention croissante ces dernières années (figure 3). L’association entre l’âge de la ménopause des mères et des filles, et aussi entre les jumeaux a permis de démontrer que les facteurs génétiques doivent être impliqués dans les processus de vieillissement de la reproduction. Les estimations de cette héritabilité ont été montrées pour aller de 30 à 85% [9]. Des gènes connus affectent principalement la fonction folliculaire en exerçant des effets hormonaux (FSH, FSHR, LH, LHR, CYP17, et CYP19), tandis que d’autres influent sur le taux de recrutement initial du pool de follicules primordiaux (BMP15, GDF9, FOXL2, et GPR3).

Un autre groupe de gènes comprenant des protéines de liaisons à l’ADN et des facteurs de transcription comme NOBOX et LHX8, ainsi que des protéines liant l’ARN comme NANOS, ont été identifiés récemment [10]. NOBOX est préférentiellement exprimée dans les ovocytes et joue un rôle crucial dans la première étape de la folliculogénèse NIH-PA Author ManuscriptNIH-PA Author ManuscriptNIH-PA Author Manuscript (facteur majeur de régulation de 2 gènes fondamentaux de la folliculogénèse GDF9 et OCT4). Une récente étude française a retrouvé une forte prévalence de 6,2 % de mutations du gène NOBOX, considéré comme le premier gène candidat autosomique impliqué dans l’IOP [11]. La recherche chez les patientes présentant une IOP a donc fourni de nombreux gènes candidats (sur les chromosomes 20, 19, 5, 6, et 13) qui pourraient également être impliqués dans la variation de la durée de la vie reproductive. Par exemple, des microdélétions des facteurs GDF9, BMP15, et FOXL2 entrainent des anomalies de la maturation folliculaire la réduction quantitative de la réserve folliculaire, s’ajoute les altérations de la qualité ovocytaire, dès l’âge de 31 ans lorsque la fécondité commence à diminuer progressivement [10].

Cette perte de la qualité ovocytaire est considérée comme étant due principalement à une augmentation de la non-disjonction méiotique, résultant en une augmentation du taux d’aneuploïdie chez l’embryon précoce des femmes aux âges plus élevés. Ce qui implique des taux de fécondation moindres, une diminution de la qualité embryonnaire, ainsi que du taux d’implantation, et un taux accru de fausses couches spontanées [13]. Des mécanismes sousjacents peuvent impliquer des différences entre les cellules germinales au moment où ils sont formés pendant la vie fœtale, des dommages accumulés des ovocytes au cours de la vie d’une femme, des changements liés à l’âge dans la qualité des cellules de la granulosa qui entourent l’ovocyte [9]. Le déclin des follicules lié à l’âge dans l’ovaire humain est bi-exponentiel et fait plus que doubler lorsque le nombre tombe en dessous d’un seuil critique de 25 000 follicules, atteint vers l’âge de 37,5 ans [14]. Plus récemment Wallace et al. ont démontré un déclin accéléré de la réserve ovarienne à partir de 35 ans [5]. Ainsi, il a été suggéré qu’un nombre critique de follicules plutôt que d’un âge critique détermine le moment de la ménopause [14]. Le temps nécessaire pour atteindre la ménopause (1000 follicules restants à un âge moyen de 51 ans) à partir du point critique de 25 000 follicules (âge moyen 37,5 années) est stable autour de 13 ans.

Dès lors, en supposant un intervalle fixe de 13 ans entre le début du déclin accéléré de la fertilité (25.000 follicules restants) et la ménopause (1000 follicules restants), on peut supposer que, les femmes ménopausées avant l’âge de 45 ans, connaissent une baisse rapide de leur fécondité à partir de 32 ans, et peut être une perte totale de la fertilité à 36 ans [15]. Dans les années suivant le diagnostic ces femmes de 32 ans voire moins, auront le même potentiel de reproduction qu’une femme de 37 ans. Néanmoins, ces femmes peuvent continuer à être asymptomatiques, avec des cycles menstruels réguliers mais plutôt courts, pendant plusieurs années encore. Cela conduit à l’hypothèse selon laquelle une proportion importante de femmes d’une trentaine d’années asymptomatiques, peut être à risque d’apparition précoce d’une hypofertilité. Elle devraient être alors considérées comme une nouvelle entité clinique, « le vieillissement ovarien précoce » [16, 17], touchant 10% de la population générale. On a rapporté que le nombre de follicules primordiaux dans les ovaires des femmes ayant des cycles réguliers était 10 fois plus élevé que chez les femmes avec des menstruations irrégulières. On a montré également que l’intervalle de temps entre la perte de la régularité menstruelle et la ménopause était d’environ 6 ans, indépendamment de l’âge à la ménopause [15]. L’IOP peut être expliquée par 3 mécanismes (figure 5), conduisant tous à l’épuisement du stock folliculaire : une déplétion primitive du stock de follicules primaires (pool de follicules primordiaux trop faible), ou une atrésie folliculaire par apoptose accélérée, ou un blocage de la maturation folliculaire.

Table des matières

REMERCIEMENTS
LISTE DES ABREVIATIONS
SOMMAIRE
1 PREAMBULE
2 INTRODUCTION
3 MATERIEL ET METHODE
4 RESULTATS
5 DISCUSSION
6 CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
TABLE DES MATIERES

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