Physiopathologie du paludisme sévère

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Biologie du parasite

Agent pathogène

Les agents du paludisme sont des protozoaires de la classe des Sporozoaires appartenant au genre Plasmodium. Cinq espèces de Plasmodium peuvent parasiter l’homme : P falciparum, P. vivax, P. malariae, P. Ovale et P knowlesi. P falciparum est l’espèce la plus pathogène. P knowlesi a été reconnu en 2008 par l’OMS comme la cinquième

Vecteurs

es vecteurs du paludisme humain appartiennent à l’odre des Dipteres à la famille des Culicidae et au genre: Anopheles.
En Afrique tropicale, on retrouve 14 espèces d’anophèles vecteurs, dont 5 vecteurs principaux: An. gambiae s.s., An. arabiensis, An. funestus, An. nili s.l., An. mouchet (18).
La durée de vie de l’anophèle adulte est de 7 à 10 jours pour un mâle et de 2 à 4 semaines pour une femelle, en région tropicale. Seules les femelles sont hématophages. Fécondées, elles ont besoin d’un repas sanguin tous les 2 à 3 jours chez l’homme. Elles trouvent dans le sang de mammifères les éléments protéiques nécessaires au développement des ovocytes.

Cycle de vie de P falciparum.

Le cycle biologique des Plasmodiums se déroule alternativement chez deux hôtes : un hôte définitif qui est l’anophèle femelle hématophage hébergeant la reproduction sexuée ou sporogonie et un hôte intermédiaire représenté par l’homme chez qui se déroule la reproduction asexuée ainsi que la formation des premiers stades sexuées devant initier de la reproduction sexuée (Figure 4) (19).

Cycle chez l’homme

Chez l’homme, le cycle comporte deux phases: une phase hépatique ou exo-érythrocytaire et une phase sanguine ou intra-érythrocytaire.
Pendant leur repas sanguin, les Anophèles femelles infestés inoculent via leur salive des sporozoïtes dans un capillaire sanguin de l’homme (20-22). Ces sporozoïtes migrent vers le foie où ils traversent la paroi sinusoïde pour se retrouver dans les hépatocytes (21, 23).
Au cours de cette migration, de nombreux sporozoïtes sont détruits par les macrophages seul un petit nombre parvient à gagner les cellules du foie.
Dans les hépatocytes, les sporozoïtes se multiplient et au bout 1 à 2 semaines de maturation, ils se transforment en schizontes pré-érythrocytaires ou « corps bleus ». Ces schizontes intra-hépatiques éclatent et libèrent dans le sang environ 40 000 mérozoïtes pour P. falciparum qui vont initier la phase érythrocytaire.
Cette phase de multiplication est asymptomatique et dure de 8 à 15 jours selon les espèces (20, 24).
La phase érythrocytaire débute par l’invasion des hématies saines par des mérozoïtes libérés suite à la rupture des schizontes hépatiques. Cette invasion est un processus complexe faisant intervenir de multiples interactions entre ligands et récepteurs(26) à la suite desquelles le parasite entre dans l’hématie avec la formation d’une vacuole parasitophore.
Au sein de la vacuole parasitophore, le parasite se différencie d’abord en trophozoïte jeune puis âgé. Par la suite, il donne un schizonte intra-érythrocytaire, qui, après une segmentation se transforme en rosace renfermant 16 à 32 mérozoïtes pour P. falciparum. Ces derniers seront libérés dans le sang avec l’éclatement de la rosace. Les mérozoïtes pourront alors infectésr rapidement de nouvelles hématies saines (20, 27). Le cycle schizogonique (ou endoérythrocytaire) dure 48 heures. Elle est responsable de manifestations cliniques observées au cours du paludisme.
Après plusieurs schizogonies, certains mérozoïtes après invasion d’érythrocytes se différencient en formes sexuées appelées gamétocytes mâles et femelles. Ces gamétocytes ne peuvent poursuivre leur développement que s’ils sont ingérés un anophèle femelle (20, 21).

Cycle chez l’anophèle femelle

Lors d’un repas sanguin chez un individu infecté, l’anophèle femelle ingère les différents stades du parasite, avec le sang. Seuls les gamétocytes mâles et femelles émergent au sein des globules rouges infectés et subissent une fertilisation. Parvenus dans l’estomac du moustique, ils se transforment en gamètes. Le gamète mâle subit un processus d’exflagellation à la suite duquel les gamètes femelles sont fécondés. Cette fécondation permet la formation d’un œuf mobile appelé ookinète. Arrivé à maturité, l’ookinète traverse d’abord la matrice péritrophique, puis l’épithélium intestinal avant de se différencier en oocystes végétatives au niveau de la membrane basale de l’épithélium.
Au bout 10 à 14 jours, cette phase diploïde permet le développement de sporoblastes puis de sporozoїtes aux termes d’une division méiotique suivie de plusieurs mitoses. L’éclatement de l’oocyste libère des sporozoïtes mobiles dans la cavité du corps ou hémocèle. Ces sporozoïtes migrent vers les glandes salivaires de l’anophèle où ils pourront être à nouveau injectés à l’homme avec la salive lors d’un repas sanguin (28).
La durée du cycle sporogonique varie en fonction de la température extérieure et de l’espèce. Pour P. falciparum, ce cycle dure 12 jours à 25°C et 23 jours à 20°C (29).

MEROZOÏTE ET SES ANTIGENES

Les formes sanguines de P. falciparum sont les stades les plus explorés dans la recherche vaccinale. Elles sont surtout à l’origine de la symptomatologie des accès palustres simples et graves. Le stade de mérozoïte est encore le plus étudié et les investigations se sont surtout focalisées sur ses antigènes de surface comme les protéines de type MSP dont MSP1 (Merozoite Surface Protein-1), MSP3, MSP4 mais aussi l’antigène AMA1 (Apical Membrane Antigen-1) qui sont des candidats vaccins en cours d’évaluation. Les antigènes AMA-1 et MSP1-19 ont des zones dans la séquence génétique de P. falciparum.

Ultra-structure du mérozoïte

Le mérozoïte est la forme libre et invasive du parasite. La plupart des données relatives à sa structure ont été obtenues chez P. knowlesi. Les mérozoïtes de cette espèce étant moins fragiles que ceux des autres. La structure des mérozoïtes de P. falciparum a été décrite par Langreth en 1978 (30). C’est une petite cellule polarisée de forme ovoïde, avec une faible saillie à bout plat à une extrémité, mesurant environ 1,6 μm de long et 1 μm de large. Malgré sa petite taille, c’est une forme parasitaire très complexe contenant de nombreux organites apicaux impliqués dans le phénomène d’invasion des globules rouges: ce sont les rhoptries, micronèmes et granules denses (Figure 5). Le mérozoïte est recouvert d’un manteau, sous lequel, en plus de la membrane plasmique, se trouvent deux autres membranes connectées par un important matériel fibrillaire et reliées au cytosquelette.
Le manteau est épais, hérissé de poils et chaque poil est un bouquet de fines filaments de 2 à 3 nm ancrés par leurs bases au niveau de la membrane plasmique (32). Les filaments sont utilisés par le mérozoïte pour se fixer sur le globule rouge; ils sont ensuite laissés à la surface de ce dernier après l’invasion (33).

Quelques antigènes

Merozoïte Surface Protein 1 ou (MSP1)

C’est une protéine complexe de P. falciparum qui est un élément essentiel dans le processus d’invasion des érythrocytes (31). Elle est synthétisée au cours de la schizogonie sous forme d’un polypeptide précurseur de 200 kDa avant d’être exprimée à la surface du mérozoïte intra-érythrocytaire. L’analyse des séquences des gènes de plusieurs clones de P. falciparum, a permis de déterminer sa structure primaire divisée en blocs numérotés de 1 à 17 (Figure 6).
Ces blocs sont répartis en trois types: conservés, semi-conservés et variables. Les blocs 1, 3, 5, 12 et 17 sont très conservés, les blocs 4, 6, 8, 10, 14 et 16 sont variables. Le bloc 4 est l’un des plus variables et les blocs 7, 9, 11, 13 et 15 sont semi-conservés (34, 35).

Apical Membrane Antigen 1 ou AMA-1

C’est une protéine localisée dans les micronèmes et jouant un rôle essentiel dans l’invasion des hématies. Lors de sa maturation protéolytique, le précurseur d’AMA1 (83 kDa) est transporté au niveau du pole apical du mérozoïte où il sera convertit en une protéine de 66 kDa. Au moment de l’invasion, AMA166 est délocalisée à la surface du mérozoïte. La majeure partie de l’ectodomaine AMA166 est clivée libérant 2 fragments : un fragment de 48 kDa et un autre de 44 kDa. L’ectodomaine AMA166 solidement stabilisé par 8 ponts disulfures, est composé de 3 domaines: I, II et III (Figure 9).

PATHOLOGIE DE L’INFECTION PALUSTRE

Les manifestations cliniques du paludisme sont liées directement ou indirectement au cycle parasitaire notamment à la phase de schizogonie érythrocytaire. La gravité des symptômes dépend de l’espèce plasmodiale en cause, de la densité parasitaire et du degré de prémunition de l’hôte infecté. Deux principales formes cliniques sont observées dans l’infection par P. falciparum: l’accès palustre simple et les accès sévères ou accès pernicieux.

Accès palustres simples

La primo invasion apparaît chez un sujet non immun et le temps d’incubation est de 7 à 21 jours et parfois plusieurs mois pour P. vivax et P. ovale. Elle est cliniquement muette.
Lors de la phase d’état, la fièvre est la manifestation classique. Elle est observée au cours de l’étape sanguin du cycle parasitaire. Avec l’éclatement des schizontes intra-érythrocytaires, il y a une libération des mérozoïtes, d’un pigment plasmodial appelé hémozoïne et de différentes endotoxines aux propriétés pyrogènes comme la PfGPI. Ces substances sont à l’origine d’une inflammation et d’une fièvre (43). La crise débute brutalement par des frissons intenses et des tremblements. La fièvre atteint 40 à 41°C dans le paludisme à P. falciparum et persiste généralement pendant 2 à 4h. Elle est suivie d’une hypersudation. Ces accès de frissons et de fièvre intermittents sont observés et ils peuvent devenir périodiques survenant toutes les 48h pour les infections dues à P. falciparum, P. vivax et P. ovale (fièvre tierce), tandis que pour celles causées par P. malariae l’intervalle entre les crises est de 72h (fièvre quarte). En dehors de la fièvre, on peut observer des céphalées, des douleurs articulaires, des myalgies, une anémie et même un ictère, accompagné souvent de nausées et de vomissements. Un accès dû à P. falciparum peut à tout moment se transformer en une forme grave surtout chez les enfants et les personnes non immunes (44).

Formes graves du paludisme

Définition et critères du paludisme sévère:

L’accès pernicieux palustre a été initialement défini par Alphonse Laveran comme une «forme suraiguë de paludisme à P. falciparum susceptible de tuer rapidement le malade en 36 à 72h lorsqu’un traitement spécifique n’est pas rapidement et correctement institué» (45). Il touche essentiellement les sujets non immuns. Seule l’instauration rapide d’une prise en charge adaptée en réanimation peut alors permettre une survie du patient (46). Le décès, quand il survient, est secondaire à la défaillance aiguë d’une ou plusieurs grandes fonctions, et ce parfois même si la mise en place d’un traitement étiologique s’avère efficace (47, 48).

Aspects physiopathologiques liés au parasite :

La séquestration des GRp par P. falciparum au niveau des capillaires et des veinules post-capillaires a été décrite et trois principaux mécanismes sont actuellement identifiés: la cytoadhérence, le phénomène de «rosetting» et l’autoagglutination (Figure 10) :

 La cytoadhérence des GRp à l’endothélium vasculaire et aux cellules trophoblastiques placentaires est le mécanisme le plus rapporté ces dernières années (52). Les GRp montrent des protubérances membranaires ou «knobs» renfermant des adhésines plasmodiales spécifiques comme la PfEMP1 (53) qui permettent la fixation sur des ligands des cellules de l’endothélium capillaire ou placentaire, parmi lesquels CD36, l’ICAM-1, la VCAM-1et la CSA. La PfEMP1 est une molécule très variable. Elle est codée par un gène de la famille var (54). Le génome parasitaire contient environ 50 à 100 copies de gènes var. Au niveau des vaisseaux capillaires, la cytoadhérence des GRp entraîne des modifications de la transduction des signaux vers les cellules environnantes qui peuvent être à l’origine d’une apoptose des cellules endothéliales au cours du neuropaludisme (55).

 Par l’intermédiaire de leurs protubérances, les GRp peuvent adhérer aux hématies non parasitées et former des amas appelés rosettes. La protéine PfEMP1 de par son domaine DBL1α serait impliquée dans ce phénomène de «rosetting» par une liaison aux récepteurs CR1 des érythrocytes. Ce phénomène a été bien étudié in vitro sur des lignées cellulaires et varie d’une souche plasmodiale à l’autre. Il demeure corrélé au degré de sévérité des accès (56).

 L’auto-agglutination des hématies parasitées a été observée sur de nombreuses souches de P. falciparum étudiées en culture in vitro. Les GRp se regroupent entre eux et forment des micro-agrégats susceptibles d’obstruer les capillaires profonds. Ce phénomène a été également observé chez des patients porteurs de fortes parasitémies en dehors de tout phénotype d’adhésion. Les mécanismes moléculaires qui prédisposent à sa survenue sont encore inconnus. L’hypothèse mécanique est néanmoins insuffisante pour expliquer les lésions, en particulier cérébrales, du paludisme grave. En effet, la concentration cérébrale de récepteurs endothéliaux y est faible et le phénomène de cytoadhérence disparaît chez des singes splénectomisés (57).

Il est vrai que la séquestration des GRp par le biais de la cytoadhérence détermine principalement la physiopathologie du paludisme grave, mais cependant, toute fixation des GRp n’entraîne pas obligatoirement une manifestation de gravité. En effet, la plupart de ces infections donnent lieu à des phénotypes de paludisme non compliqué ou paludisme simple.

Aspects physiopathologiques liés à l’hôte: phénomènes inflammatoires

La présence d’un agent infectieux dans l’organisme humain peut entraîner une réaction inflammatoire non spécifique qui limite les conséquences de l’infection avant que les phénomènes immunitaires ne neutralisent totalement le pathogène. Quand cette réaction inflammatoire devient excessive et inadaptée, elle est responsable de dysfonctions puis de défaillances d’organes caractéristiques du sepsis grave pouvant conduire au décès, malgré la disparition de l’agent infectieux (58).

Dans le paludisme à P. falciparum, des antigènes plasmodiaux comme RESA et d’autres facteurs parasitaires comme le PfGPI (glycolipide faisant partie des toxines parasitaires) facilitent le recrutement de macrophages et la libération par ces cellules de nombreuses cytokines pro-inflammatoires comme IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-6 etc (52). Le TNF-α est un acteur important, qui injecté aux souris reproduit la plupart des manifestations cliniques et biologiques du paludisme grave de l’homme (59, 60). Il a été démontré que les taux élevés de TNF-α étaient corrélés au degré de sévérité du paludisme humain, à la parasitémie et à la mortalité (59, 61). Cette cytokine induit également la surexpression de molécules d’adhésion par les cellules endothéliales ce qui facilite le phénomène de cytoadhérence précédemment décrit (62).

Le TNF exerce aussi une action antiparasitaire directe sur les stades érythrocytaires (63) .En association avec l’IFN-γ, elle favorise l’expression de la NO synthase par les monocytes et la production endothéliale de NO dont le rôle dans la physiopathologie du neuropaludisme est discuté (64). In vitro, le NO produit par les hépatocytes activés par l’INF-γ, induit l’élimination des parasites (64, 65).

Manifestations cliniques et biologiques du paludisme grave :

En zone de forte endémicité palustre, les accès graves sont plus fréquents chez l’enfant de moins de 5 ans et le sujet non-immun. En zone hypoendémique, toutes les classes d’âge sont concernées. Il existe une variabilité clinique suivant l’âge des malades. Le paludisme sévère nécessite une hospitalisation avec une prise en charge rapide en milieu de réanimation.

Atteinte neurologique ou neuropaludisme

C’est la forme sévère prédominante. Elle est encore appelée neuropaludisme ou paludisme cérébral. Il peut s’agir d’une simple obnubilation, de somnolence ou de confusion; mais aussi de manifestations plus graves comme le coma ou les convulsions chez l’enfant. Néanmoins, lorsque l’infection est contrôlée, la récupération neurologique est souvent complète, notamment chez l’adulte ou les séquelles sont plus rares que chez l’enfant (Figure 10). L’œdème cérébral est rare chez l’adulte, mais peut être fulgurant et entraîner rapidement le décès. Le scanner ou l’imagerie par résonance nucléaire montrent souvent une augmentation modérée du volume cérébral qui serait liée à la séquestration des formes parasitaires dans les vaisseaux cérébraux (66).

Toutefois, la survenue brutale d’un coma sous traitement par la quinine doit faire immédiatement éliminer une hypoglycémie, néanmoins un coma peut survenir brutalement en dehors de toute hypoglycémie (67).

Défaillance cardiovasculaire

Souvent associée à une défaillance multi-viscérale, elle est de mauvais pronostic (48, 68). L’atteinte myocardique est rare, cela malgré la séquestration parasitaire décrite au sein des vaisseaux cardiaques et la cardiotoxicité potentielle de plusieurs antipaludiques. Cette défaillance est considérée comme une résultante d’un choc septique dans lequel pourraient contribuer les co-infections bactériennes. P. falciparum peut aussi en être le seul responsable (48).

Acidose métabolique

C’est une acidose lactique. Plusieurs phénomènes s’intriquent pour l’expliquer: une glycolyse anaérobie, une diminution du transport en oxygène liée à l’anémie, une dysfonction mitochondriale, les convulsions prolongées, un choc septique d’origine parasitaire et/ou bactérien, une altération des mécanismes d’oxydo-réduction ou une diminution de la clairance hépatique du lactate (69). Elle peut aussi être liée à l’insuffisance rénale aiguë notamment en cas d’anurie. L’acidose métabolique et le taux du lactate semblent avoir une bonne valeur pronostique tant en zone d’endémie que lors du paludisme grave d’importation (48, 70).

Atteinte rénale

Définie par une diurèse < 12 ml/kg/24h ou par une créatininémie restant élevée par rapport à l’âge malgré la réhydratation initiale, elle est rare chez l’enfant (Figure 9) (71-73). Cette atteinte est réversible en 2 à 3 semaines. Une protéinurie est fréquemment constatée chez les patients atteints et résulterait le plus souvent d’une néphrite tubulo-interstitielle aiguë, comme en témoignent les anomalies à la biopsie rénale (74). L’atteinte peut aussi être liée à une ischémie rénale par cytoadhérence des GRp dans les capillaires glomérulaires (75). Dans un modèle murin, le rôle des cytokines sur le tubule rénal et sur l’interstitium est également démontré. Par ailleurs, d’autres facteurs sont encore susceptibles d’intervenir à un moindre degré comme une hémolyse massive, une rhabdomyolyse. Une néphropathie glomérulaire immunologique est enfin rapportée, mais son rôle paraît anecdotique (75)

Chez l’enfant, l’évolution est en effet le plus souvent favorable spontanément et sans séquelles (73).

Atteintes hématologiques

La thrombopénie est fréquente et souvent profonde. Sa valeur pronostique est faible et ses mécanismes physiopathologiques nombreux: une lyse intravasculaire, une diminution de la durée de vie des plaquettes, une splénomégalie, une séquestration vasculaire des plaquettes au contact des GRp. Au plan biologique, la coagulation est activée mais la CIVD est rare. Les hémorragies sont les conséquences mais elles sont moins fréquentes que ne le laisserait penser la profondeur de la thrombopénie (48).

A la différence du paludisme grave de l’enfant, l’anémie sévère palustre est rarement observée chez l’adulte. Définie par un taux d’hémoglobine inférieur à 8 à 9 g/dl en présence du parasite (Tableau II), elle est la forme la plus étudiée après le neuropaludisme. Lorsque le taux d’hémoglobine est inférieur à 6 g/dl, il est recommandé de rechercher une hémorragie non extériorisée comme la rupture de rate ou une fièvre bileuse hémoglobinurique (68).

Hyper parasitémie

La relation entre la parasitémie et la gravité dépend du statut immunitaire des individus, celui-ci étant fonction de l’âge et du niveau d’exposition à l’infection. En zone holo-endémique, une charge parasitaire élevée est souvent mieux tolérée chez l’enfant que chez l’adulte, vraisemblablement du fait d’une meilleure immunité antitoxique (76). Chez les enfants non immuns vivant en zone de paludisme instable, une parasitémie à 4 % représente un critère de gravité à part entière. En zone de transmission holo ou hyperendémique, une densité parasitaire ≥ à 20 % est requise pour indiquer un accès palustre sévère (48).

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Table des matières

INTRODUCTION
I. GENERALITES SUR LE PALUDISME
1. Historique
2. Epidémiologie de l’infection palustre
2.1. Paludisme dans le monde
2.2. Paludisme au Sénégal
3. Biologie du parasite
3.1. Agent pathogène
3.2. Vecteurs
3.3 Cycle de vie de Plasmodium falciparum
3.3.1. Cycle chez l’homme
3.3.2. Cycle chez l’anophèle femelle
4. Mérozoïte et ses antigènes
4.1. Ultra-structure du mérozoïte
4.2. Quelques antigènes
4.2.1. Merozoïte Surface Protein 19 (MSP119)
4.2.2.Merozoite Surface protein 4 (MSP4)
4.2.3. Apical Membrane Antigen 1(AMA1)
5. Pathologie de l’infection palustre
5.1. Accès palustres simples
5.2. Formes graves du paludisme
5.2.1. Définition et critères du paludisme sévère
5.2.2. Physiopathologie du paludisme sévère
5.2.2.1. Aspects physiopathologiques liés au parasite
5.2.2.2. Aspects physiopathologiques liés à l’hôte : phénomènes inflammatoires
5.2.3. Manifestations cliniques et biologiques du paludismeGrave
5.2.3.1. Atteinte neurologique ou neuropaludisme
5.2.3.2. Défaillance cardiovasculaire
5.2.3.3. Acidose métabolique
5.2.3.4. Atteinte rénale
5.2.3.5. Atteintes hématologiques
5.2.3.6. Hyper-parasitémie
5.2.3.7. Atteinte hépatique
5.2.3.8. Hypoglycémie
6. Immunité anti-palustre
6.1. Immunité innée
6.2. Immunité adaptative
6.2.1. Notion de prémunition
6.2.2. Les lymphocytes TCD4+ et TCD8+
6.2.3. Les lymphocytes B et les anticorps
7. Hypothèse et stratégie d’approche du travail
II. DEUXIEME PARTIE : TRAVAUX PERSONNELS
1. Site et cadre d’étude
1.1. Site d’étude
1.2. Cadre d’étude
2. Matériels
2.1. Matériels de laboratoire
2.2. Tampon servant à doser les anticorps par la technique ELISA
2.3. Matériels biologiques
2.3.1. Les plasmas étudiés
2.3.2. Les sérums contrôles
2.3.3. Les antigènes étudiés
3. Méthodes
3.1. Détermination des densités parasitaires
3.2. Détermination des données hématologiques
3.3. Stockage et transport des échantillons
3.4. Dosage des anticorps par la technique ELISA
3.5. Analyses statistiques des données
4. Résultats
4.1. Caractéristiques sociodémographiques de la population d’étude
4.2. Caractéristiques clinico-biologiques de la population d’étude
4.3. Evaluation des réponses anticorps dirigés contre les antigènes étudiés
4.3.1. Prévalences de répondeurs en IgG
4.3.2. Variation du niveau des réponses Ac suivant l’âge des patients
4.3.3. Variation du niveau des réponses Ac suivant les types d’accès palustres
4.3.3.1. Comparaison des taux d’Ac dans les accès simples et interrelations entre niveaux de réponse IgG et l’âge des patients.
4.3.3.2. Variations des réponses IgG selon la gravité chez les enfants
4.3.4. Variation des réponses Ac en fonction des données hématoparasitologiques
4.3.4.1. Variations des réponses Ac suivant l’existence ou non d’une anémie
4.3.4.2. Comparaison des taux d’Ac en fonction des densités parasitaires
4.3.4.3. Variation des réponses Ac suivant les taux de plaquettes
5. DISCUSSION
6. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
7. REMERCIEMENTS
8. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES