Physiopathologie du cœur

Physiopathologie du cœur

Le cœur sain

Anatomie du cœur
Le cœur est un organe musculaire creux qui est responsable de la circulation sanguine de l’organisme. La pompe cardiaque permet d’éjecter le sang dans les vaisseaux sanguins afin d’assurer les besoins en oxygène de tous les tissus de l’organisme et d’éliminer les déchets métaboliques tels que le dioxyde de carbone (CO2). Anatomiquement, le cœur se compose de 4 cavités distinctes : à droite, l’oreillette droite (OD) et le ventricule droit (VD), et à gauche, l’oreillette gauche (OG) et le ventricule gauche (VG) (Figure 1). Les parties droites et gauches du cœur sont séparées par une paroi appelée septum, pour éviter le mélange du sang oxygéné et du sang non oxygéné. Les oreillettes et les ventricules sont séparés par des valves : à droite, la valve tricuspide qui sépare l’OD et le VD, et à gauche, la valve mitrale qui sépare l’OG et le VG.

Le sang appauvri en oxygène est amené par les veines caves inférieure et supérieure au niveau de l’OD, puis est éjecté dans le VD. La valve tricuspide empêche alors le reflux du sang du VD vers l’OD. Le VD envoie ensuite le sang vers les poumons via l’artère pulmonaire. Le sang y est réapprovisionné en oxygène et déchargé en dioxyde de carbone. Le sang oxygéné rejoint ensuite l’OG du cœur via les veines pulmonaires, puis est éjecté dans le VG. De la même façon, la valve mitrale empêche le reflux du sang du VG à l’OG. Le sang oxygéné est alors éjecté vers l’organisme via l’aorte (Figure 1). Le VG étant responsable de l’éjection du sang oxygéné vers l’ensemble des organes, il est beaucoup plus puissant que le VD. A l’échelle tissulaire, le muscle cardiaque est composé de 3 tuniques avec chacune leur propre fonction : le péricarde, le myocarde et l’endocarde (Figure 2).

Le péricarde est une membrane très mince correspondant à l’enveloppe externe du cœur. Il est composé de 2 parties : le péricarde fibreux et le péricarde séreux. Le péricarde fibreux est un tissu conjonctif dense qui enveloppe le péricarde séreux et qui permet de protéger le cœur et de le fixer à la cage thoracique. Le péricarde séreux est quant à lui composé de 2 feuillets : le péricarde viscéral qui est en contact avec le myocarde et le péricarde pariétal aussi appelé épicarde. Entre les 2 feuillets du péricarde séreux se trouve l’espace péricardique qui contient 50 à 75 mL de liquide péricardique permettant de faciliter les mouvements du cœur. Le myocarde est la partie musculaire du cœur, constituée d’un muscle strié qui a la capacité de se contracter de manière régulière et autonome et est sensible à des stimulations hormonales et neuronales. Sa contraction permet la circulation sanguine en assurant la vidange et le remplissage des différentes cavités du cœur. Il contient différents types cellulaires, dont 30 à 40% de cardiomyocytes qui représentent environ 75% du volume cardiaque, ainsi que des cellules endothéliales, des cellules musculaires lisses, des fibroblastes et des cellules immunitaires (Brutsaert, 2003; Tham et al., 2015). L’endocarde est la tunique interne du cœur qui tapisse la face interne des oreillettes et ventricules. Elle est constituée essentiellement de cellules endothéliales qui sont impliquées dans la régulation de la contraction cardiaque par une activation hormonale endocrine des cardiomyocytes. L’endocarde se prolonge par l’intima de l’aorte et de veines caves inférieure et supérieure.

Le cycle cardiaque
Le cycle cardiaque se déroule en 3 phases distinctes : la systole auriculaire, la systole ventriculaire et la diastole (Figure 3). Lors de la systole auriculaire, la contraction des oreillettes conduit à l’éjection du sang contenu dans les OD et OG vers respectivement les VD et VG. Dans un second temps, a lieu la systole ventriculaire qui correspond à la contraction des ventricules. Le sang contenu dans le VD est alors éjecté dans l’artère pulmonaire vers les poumons et le sang contenu dans le VG dans l’aorte vers les organes. La systole ventriculaire se déroule en 2 phases. Lors de la contraction isovolumique, les valves mitrale et tricuspidesse ferment, entrainant une augmentation de la pression intra-ventriculaire et une ouverture des valvules sigmoïdes (aortiques et pulmonaires). La seconde phase est la phase d’éjection, aussi appelée contraction isotonique. Le sang est alors expulsé des ventricules. La pression intraventriculaire devenant inférieure à la pression artérielle, les valvules sigmoïdes se referment pour empêcher le reflux du sang vers les ventricules. Enfin, la diastole correspond à la phase de relaxation du myocarde, divisée en 2 phases. Tout d’abord, lors de la relaxation isométrique, la pression intra-ventriculaire inférieure à celle des oreillettes conduit à l’ouverture des valves auriculo-ventriculaires. La 2e étape correspond au remplissage des OD et OG par le sang provenant, respectivement, des veines caves inférieures et supérieures et des veines pulmonaires. La diastole est suivie par la systole auriculaire et un nouveau cycle cardiaque.

L’infarctus du myocarde

Définition

L’infarctus du myocarde (IDM) correspond à la nécrose plus ou moins importante du myocarde induite par une ischémie prolongée, correspondant à une diminution de l’apport sanguin en oxygène par les artères coronaires qui irriguent le cœur (Mendis et al., 2011; Thygesen et al., 2019). L’IDM est en général la conséquence d’une athérosclérose coronaire, qui se caractérise par la formation d’une plaque d’athérome composée principalement de lipides. La rupture de cette plaque d’athérome est à l’origine de l’IDM (Figure 4).

La formation de la plaque d’athérome débute par la pénétration et l’accumulation de lipides, nommés LDL (Low Density Lipoprotein), dans l’intima des artères, dont les artères coronaires. Les LDL vont alors s’oxyder et ne pourront plus être dégradés, ce qui entraine leur accumulation dans les macrophages et une réaction inflammatoire chronique. Les cellules musculaires lisses vont migrer dans l’intima des artères et constituer une chape fibreuse dont l’épaisseur est à l’origine de la rupture de la plaque d’athérome. La rupture de la plaque met en contact le sang circulant avec le sous-endothélium pro-thrombogène et conduit à la constitution d’un thrombus occlusif associé à une réponse inflammatoire. Ces phénomènes conduisent à l’ischémie myocardique (Figure 4).

Epidémiologie

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les cardiopathies ischémiques étaient la principale cause de décès dans la population mondiale en 2016, devant les accidents vasculaires cérébraux (AVC) (Figure 5), et sont responsables de 9,4 millions de décès par an. En 2008, en France, les maladies cardiovasculaires étaient la 2e cause de mortalité, derrière les tumeurs, et étaient responsables d’environ 150000 décès par an. Les cardiomyopathies ischémiques sont responsables d’un quart d’entre eux.

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Table des matières

INTRODUCTION
1 PHYSIOPATHOLOGIE DU CŒUR
1.1 Le cœur sain
1.1.1 Anatomie du cœur
1.1.2 Le cycle cardiaque
1.2 L’infarctus du myocarde
1.2.1 Définition
1.2.2 Epidémiologie
1.2.3 Facteurs de risques
1.2.4 Dépistage et biomarqueurs de l’IDM
1.3 Le remodelage ventriculaire gauche post-infarctus du myocarde
1.3.1 Définition
1.3.2 Mécanismes physiopathologiques du RVG
1.3.2.1 Réexpression du programme fœtal
1.3.2.2 Remodelage de la matrice extracellulaire et fibrose
1.3.2.3 Principales voies de signalisation
1.3.2.4 Métabolisme énergétique
1.3.2.5 Stress oxydant
1.3.2.6 Inflammation post-IDM
1.3.2.7 Mort cellulaire
1.3.2.8 Protéines contractiles
1.3.3 Epidémiologie
1.4 Insuffisance cardiaque
1.4.1 Définition
1.4.2 Epidémiologie
1.4.3 Dépistage et biomarqueurs de l’IC
1.4.4 Traitements de l’IC
2 RECHERCHE DE BIOMARQUEURS
2.1 Définition du biomarqueur
2.2.1 Evolution des approches de protéomique
2.2.1.1 Le Western Blot et le dosage ELISA
2.2.1.2 La technologie Multiplex
2.2.1.3 Analyse protéomique par électrophorèse bidimensionnelle
2.2.1.4 Spectrométrie de masse
2.2.1.5 Analyses protéomiques basées sur les aptamères
2.2.2 Avantages et inconvénients des différentes approches
2.3 Les ARNs non codants
2.3.1 Les microARNs
2.3.1.1 Biosynthèse des microARNs
2.3.1.2 Modes d’action des microARNs
2.3.1.3 Sécrétion des microARNs
2.3.1.4 Les microARNs : biomarqueurs du RVG post-IDM et de l’IC
2.3.2 Les ARNs longs non codants
2.3.2.1 Généralités
2.3.2.2 Modes d’action des ARNs longs non codants
2.3.2.3 Les ARNs longs non codants dans les maladies cardiovasculaires
2.4 Analyses bioinformatiques pour l’identification de biomarqueurs
2.4.1 Biologie des systèmes
2.4.2 Réseaux d’interactions moléculaires
2.4.3 La biologie des systèmes dans l’étude et la recherche de biomarqueurs des maladies cardiovasculaires
2.5 Intérêt des analyses statistiques pour la recherche de biomarqueurs
OBJECTIFS
MATERIEL ET METHODES
1 MODELES
1.1 Etude REVE-2
1.2 Population INCA
1.3 Modèle expérimental d’IC chez le rat
2 CONSTRUCTION DES RESEAUX D’INTERACTIONS MOLECULAIRE DE REVE-2 ET INCA
3 QUANTIFICATION DES ARNS PAR Q-PCR
3.1 Extraction des ARNs du tissu
3.2 Rétro-transcription des ARNs
3.3 PCR quantitative
4 QUANTIFICATION DES PROTEINES PAR SOMASCAN ASSAY
5 QUANTIFICATION DE LA CATHEPSINE S PAR ELISA
6 QUANTIFICATION DE C3, MMP-1 ET MMP-7 PAR LA TECHNOLOGIE LUMINEX
7 ANALYSE STATISTIQUE DES DONNEES DE PROTEOMIQUE A HAUT DEBIT
RESULTATS
1 PARTIE 1 : ANALYSE DU RESEAU MOLECULAIRE DE RVG POST-IDM : ETUDE REVE-2
1.1 Objectifs de l’étude
1.2 Résultats
1.2.1 Caractéristiques de la population REVE-2
1.2.2 Analyse du réseau d’interactions moléculaires de REVE-2
1.2.2.1 Analyse de la topologie du réseau REVE-2
1.2.2.2 Analyse des modules actifs du réseau REVE-2 en fonction du temps
1.2.2.3 Analyse de la centralité d’intermédiarité des nœuds du réseau REVE-2
1.2.2.4 Identification de cibles potentiellement impliquées dans le RVG post-IDM
1.2.3 Analyse bibliographique des cibles identifiées dans le réseau REVE-2
1.2.3.1 EP300
1.2.3.2 ESR1
1.2.3.3 Les microARNs
1.2.3.3.1 miR-335-5p
1.2.3.3.2 miR-26b-5p
1.2.3.3.3 miR-375
1.2.3.3.4 miR-17-5p
1.2.1 Validation expérimentale des cibles identifiées dans le réseau REVE-2 dans un modèle d’IC post-IDM chez le rat
1.2.1.1 Quantification de ESR1
1.2.1.2 Quantification des microARNs
1.2.2 Comparaison de 2 approches de biologie des systèmes pour l’identification de microARNs comme potentiels biomarqueurs du RVG par biologie des systèmes
1.2.2.1 Analyse d’un réseau protéine-microARNs dérivé d’un modèle de rats post-IDM
1.2.2.2 Analyse des microARNs sélectionnés dans le réseau REVE-2
1.2.2.3 Analyse Gene Ontology des 7 microARNs sélectionnés
1.3 Conclusion-Discussion
2 PARTIE 2 : ANALYSE DU RESEAU MOLECULAIRE DE L’IC : ETUDE INCA
2.1 Objectifs de l’étude
2.2 Résultats
2.2.1 Caractéristiques de la population INCA
2.2.2 Clustering des patients de l’étude INCA
2.2.3 Stratégies d’analyse des données issues du SOMAscan assay
2.2.4 Analyse du réseau moléculaire de INCA
2.2.4.1 Analyse de la topologie du réseau
2.2.4.2 Analyse de la centralité d’intermédiarité des nœuds du réseau INCA
2.2.5 Analyse statistique en régression pénalisée
2.2.6 Quantification de C3, Cathépsine S, MMP-1 et MMP-7 par des dosages conventionnels dans une souspopulation de l’étude INCA
2.3 Conclusion-Discussion
DISCUSSION-CONCLUSION