Physiopathologie des principales manifestations cliniques et  biologiques

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Cytokines hématopoïétiques : GM CSF interleukine 3, IL5 ; G-CSF

Les travaux de Klein et Bataille ont permis de montrer que ces cytokines sont de puissants stimulants de la prolifération en stimulant la réponse à l’IL6 des cellules myélomateuse. Cependant elles n’ont pas d’effet sur la production d’IL6 par le microenvironnement tumoral [38,39].

Physiopathologie des principales manifestations cliniques et biologiques

L’atteinte osseuse

La destruction osseuse résulte d’un recrutement et de l’activité des ostéoclastes au contact des plasmocytes malins, les facteurs qui en sont responsables (osteoclast activating factor ou OAF) regroupent des multiples cytokines dont les principales sont RANk ligand, IL6, HGF, (hépatocyte growth factor).
Les ostéoblastes et les cellules du microenvironnement médullaire expriment l’osteoprotégérine ligand (OPGL ou TRANCE ou RANKL) qui induit la différenciation des ostéoclastes et leur activation directe par liaison avec son récepteur (RANK) sur les ostéoclastes.
La production d’osteoprotégérine (OPG), facteur soluble naturel qui antagonise les effets de l’OPGL est réduite. D’autres facteurs interviennent dans la résorption osseuse : l’IL6, qui inhibe la maturation osseuse et stimule la formation des ostéoclastes, l’IL1 qui a les mêmes propriétés et qui stimule l’expression de RANKL par les ostéoblastes.
L’HGF induit une sécrétion d’IL11 qui favorise la formation ostéoclastique et inhibe l’activité ostéoblastique.

L’atteinte neurologique

Sa physiopathologie est imprécise, cependant elle serait due à l’action démyélinisante de l’Ig monoclonale [31]. Pour d’autres auteurs, elle est d’origine amyloïde. Dans les deux cas l’atteinte est d’abord axonale avec démyélinisation secondaire. L’atteinte neurologique peut aussi être secondaire au retentissement médullaire de lésions vertébrales notamment les tassements [4].

L’anémie

Elle a souvent une origine multifactorielle : infiltration médullaire, insuffisance rénale, carence en fer. Cependant une étude Belge indique que le mécanisme relève surtout d’un défaut de production de globules rouges, ce défaut de production est consécutif à une baisse de la sécrétion d’érythropoïétine [10].

Les infections

La prolifération s’accompagne d’une inhibition de la lymphopoïèse B normale avec pour conséquence une diminution du taux des immunoglobulines polyclonales et une susceptibilité accrue aux infections bactériennes [33], cette diminution des lymphocytes B est secondaire à l’action inhibitrice de certains lymphocytes T sur la différenciation lymphocytaire [6].
Pour d’autres auteurs l’origine est multifactorielle, associant en plus des déficits de la synthèse, un hyper catabolisme des Ig et une diminution de fonctions anti-infectieuses des cellules à l’immunité à médiation cellulaire [5].
Enfin, certains auteurs concluent que l’immunodéficience observée dans le myélome multiple est due à l’effet immunosuppresseur des cellules CD8 –CD57 et une susceptibilité accrue à l’appoptose de la population lymphocytaire B [31].

Les hémorragies

Elles sont rares et peuvent être en rapport avec un syndrome d’hyperviscosité au cours duquel l’Ig monoclonale entraîne un tableau de thrombopathie fonctionnelle par inhibition de fonctions plaquettaires. Une thrombopathie secondaire à l’infiltration médullaire peut aussi être à l’origine de ces phénomènes hémorragiques [41].
Plus rarement, ces hémorragies peuvent être dues à une interaction de l’Ig monoclonale avec certains facteurs de la coagulation : prothrombine, facteur V, facteur VII et facteur VIII [4].

L’insuffisance rénale

Le mécanisme est multifactoriel et aboutit le plus souvent une insuffisance rénale chronique. Elle peut être la conséquence d’une néphropathie tubulo-interstitielle due à l’atteinte toxique directe des tubules rénaux par précipitation de chaînes légères surtout celles λ [5].
Plus rarement son mécanisme fait intervenir soit une hypercalcémie, soit une hyper uricémie due à des lyses tumorales trop importantes. Ces mécanismes réalisent surtout une insuffisance rénale aigue [4].

Modifications biochimiques

L’hyperviscosité sanguine est due à une hyperprotidémie secondaire à la sécrétion de taux importants d’immunoglobulines [21].
L’hypoalbuminémie est due à l’action de l’IL6 qui inhibe un facteur nucléaire qui, normalement induit la transcription des gênes codant pour la synthèse d’albumine au niveau des hépatocytes.
De même, l’augmentation de taux de CRP s’explique par la stimulation par l’IL6 d’un facteur nucléaire dénommé NF-IL6. Ce facteur entraîne la transcription des gènes codant pour la synthèse de protéines de la phase aigue de l’inflammation telles que la CRP [38].
L’hypercalcémie est principalement due à l’augmentation de la résorption osteoclastique. Cependant, pour certains auteurs le peptide apparenté à la parathormone (PTHrP) jouerait un rôle dans l’aggravation de cette hypercalcémie. En effet, comme la parathormone, il stimule localement la résorption osseuse en synergie avec les cytokines telles que l’IL6, TNFβ. Le PTHrP peut également majorer l’hypercalcémie en diminuant l’excrétion calcique urinaire [8]

ASPECTS CLINIQUES

¾ Les circonstances de découverte [27]
Les circonstances de découverte du myélome multiple sont variées :
– Les douleurs osseuses sont au premier plan
– D’autres circonstances, notamment une altération de l’état général, une atteinte neurologique, un syndrome infectieux, un syndrome hémorragique, peuvent également révéler la maladie.
– Parfois, des complications en particulier une insuffisance rénale, une hypercalcémie ou fracture pathologique peuvent être inaugurales.
– Le myélome multiple peut être évoqué chez un patient asymptomatique, lors d’un bilan de santé, de l’exploration d’une VS accélérée, d’une protéinurie ou lors de la réalisation d’une électrophorèse des protéines sériques.
¾ Examen clinique
La maladie est d’un polymorphisme clinique
9 Manifestations générales
La présence d’une fièvre spécifique du myélome multiple est exceptionnelle, surtout dans la phase initiale de la maladie .Toute fièvre doit faire rechercher une infection.
L’altération de l’état général est souvent présente aux stades avancés de la maladie [4,20].
9 Manifestations osseuses
Elles sont dominées par les douleurs osseuses. Elles sont d’intensité et d’horaire variables, localisées ou diffuses, intéressant souvent le rachis, le gril costal et le bassin.
Elles sont parfois associées à des radiculalgies, sciatiques ou cervico- brachiales [20]. 24
Les fractures pathologiques peuvent survenir spontanément ou après un effort minime. Ces fractures siégent surtout au niveau du rachis dorso-lombaire où elles sont responsables de tassements vertébraux, de déformations, d’une diminution progressive de la taille au cours de l’évolution et parfois de compression médullaire. Ces fractures peuvent aussi intéresser rarement le sternum.
Les tuméfactions osseuses sont plus rares et s’observent généralement au stade terminal de la maladie. Elles siégent surtout au niveau de la voûte crânienne et parfois au sternum.
9 Manifestations neurologiques
La compression médullaire est la plus fréquente. Elle se réalise après protrusion du mur vertébral postérieur au cours de fractures tassements, ou lors d’une infiltration épidurale par les plasmocytes [4,20].
Des troubles de la conscience liés à certaines perturbations métaboliques (hypercalcémie, insuffisance rénale ou syndrome d’hyperviscosité) peuvent aussi être observés [20].
Une baisse de l’acuité visuelle secondaire à l’hyperviscosité est possible. Elle peut être le signe inaugural de la maladie. Il est donc important de pratiquer une exploration systémique complète chez les sujets présentant au fond d’œil des signes d’hyperviscosité, même si le patient est par ailleurs asymptomatique [25]. Les neuropathies sont rares et réalisent le plus souvent un tableau de poly neuropathie sensitivo- motrice diffuse et progressive [4, 20, 54].
9 Manifestations cardio-vasculaires
Toutes les structures cardiaques : myocarde, endocarde, péricarde, peuvent être atteintes mais la péricardite semble la plus rare. L’atteinte myocardique est souvent secondaire à l’amylose. Elle réalise un tableau d’insuffisance cardiaque qui dans certains cas peut être la circonstance de découverte de la maladie [43].
9 Manifestations pleuro-pulmonaires
Ce sont principalement les pneumopathies infectieuses. Ces infections sont bactériennes, virales ou parasitaires. La pneumopathie myélomateuse vraie par infiltration plasmocytaire est de diagnostic post-mortem. Les épanchements pleuraux spécifiques du myélome sont rares [70].
9 Manifestations digestives
Elles sont rares et semblent plus fréquentes avec les myélomes à Ig A.
Elles ont une symptomatologie polymorphe : dysphagie, épigastralgies, syndrome occlusif, hémorragies digestives basses. Le plus souvent les manifestations digestives ne sont pas spécifiques au myélome, mais sont secondaires aux complications métaboliques : insuffisance rénale, hypercalcémie, amylose [70].
9 Manifestations ganglionnaires
Elles sont inhabituelles, elles peuvent être isolées à type de plasmocytome solitaire [49].

ASPECTS PARA CLINIQUES

Biologie

L’hémogramme

Une anémie normochrome normocytaire régénérative est très fréquente avec un phénomène de rouleaux érythrocytaires sur le frottis sanguin. Une leucopénie et/ou une thrombopénie sont plus rares au moment du diagnostic, mais très fréquentes au cours de l’évolution sous chimiothérapie. On note un discret passage des éléments sanguins dans le sang périphérique (< à 3% des éléments nucléés) [20].

La vitesse de sédimentation

Elle est très accélérée souvent supérieure à 100 mm à la première heure.
Dans certains cas la VS est peu ou pas accélérée faisant alors rechercher des myélomes à chaînes légères.

La protéinurie des 24 heurs

Elle est faite à la recherche d’une protéinurie de Bence Jones (précipitation 56°C, dissolution à ébullition et réapparition après refroidissement). Cependant la complexité des paramètres qui interviennent dans sa détermination, altère souvent sa fiabilité. Elle est donc actuellement supplantée par l’électrophorèse des protides urinaires [70]

Le médullogramme 

Il montre dans les cas typiques une prolifération plasmocytaire anormale, supérieure à 10%. Cette prolifération est significative si elle dépasse 30% des éléments nucléés.
Les anomalies qualitatives sont surtout l’asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique. L’existence d’un taux élevé de plasmoblastes parfois binucléés et de corps de Russel intra-cytoplasmiques traduisent la sécrétion d’immunoglobulines.
Le principal critère de malignité est l’asynchronisme nucléo cytoplasmique entre un noyau immature et un cytoplasme relativement mature.
Parfois le médullogramme initial n’est pas concluant, il faut répéter la ponction en changeant de site. Cela est dû au caractère fréquemment nodulaire de la prolifération. [14]
Le taux de plasmocytes est un élément important dans le diagnostic du myélome multiple. Lorsque ce taux est supérieur à 30% des éléments nucléées, il constitue un critère majeur du diagnostic. Quand il est compris entre 10 et 30%, il devient un critère mineur. D’autres éléments sont alors nécessaires au diagnostic, notamment le taux d’immunoglobuline monoclonale, le taux d’hémoglobine, la calcémie et les images radiologiques.

Immunologie

¾ L’électrophorèse des protides :
Au niveau sanguin, elle montre une hyper protidémie souvent supérieure à 100mg /L. Mais l’existence d’un pic monoclonal migrant dans la zone des β ou γ globulines est l’aspect le plus important. Un tracé éléctrophorétique normal est rarement observé sauf dans les cas de myélomes à chaîne légères ou non excrétant,
Dans les urines concentrées, elle permet de rechercher le type de chaîne légère K ou λ [20, 31].
¾ L’immunoélectrophorèse :
Elle permet de confirmer le caractère monoclonal de l’immunoglobuline et de la typer.
Cependant, la difficulté de sa réalisation et les problèmes posés par son interprétation fait qu’elle est actuellement supplantée par d’autres techniques plus performantes notamment l’immunofixation [31, 54].
¾ L’immunofixation des protides sanguins :
Elle permet de caractériser la classe et le type d’immunoglobuline monoclonale : chaîne légère (κ ou λ), immunoglobuline complète (G, A ou rarement D) [22].
¾ Le dosage pondéral des immunoglobulines :
Il sert essentiellement à apprécier la diminution des immunoglobulines normales polyclonales. Cette baisse des immunoglobulines polyclonale reflète la sévérité de l’immunodépression. Cependant ce dosage est peu fiable car peut surestimer le taux d’immunoglobuline monoclonale [31, 54].

L’histologie

La biopsie médullaire est effectuée quand le médullogramme ne permet pas de poser le diagnostic. Elle montre l’organisation spatiale de la plasmocytose (nodulaire, interstitielle ou diffuse) qui a une valeur diagnostique et pronostique. Cette biopsie permet dans les cas de diagnostic difficile d’apporter des arguments en faveur d’une plasmocytose maligne : disposition des plasmocytes en amas notamment autour des vaisseaux ou au niveau de l’endoste, présence d’une fibrose et d’un remodelage osseux anormal, principalement une hyperostéoclastose [4].

Imagerie

¾ La radiographie standard :
L’ostéolyse s’observe dans environ 70% des cas et siège le plus souvent dans les os riches en moelle hématopoïétique. Les lésions les plus fréquentes se situent par ordre décroissant sur le rachis, les côtes, le crâne, le pelvis et les fémurs [62, 63].
Au niveau des os longs et plats, l’ostéolyse réalise des géodes multiples : zones de lyse osseuse ronde ou ovalaire à l’emporte pièce. Les fractures sont aussi retrouvées au niveau des os longs [2, 20].
Au niveau du rachis, l’ostéolyse atteint essentiellement l’arc antérieur, respectant les pédicules. Elle entraîne souvent des fractures – tassements [31,62].
L’ostéolyse réalise dans d’autres cas une déminéralisation osseuse diffuse isolée sans ostéolyse radiologique. Cette forme simule une ostéoporose et peut être parfois associée à des géodes et /ou des fractures – tassements [23,36]. L’ostéocondensation est spontanément rare. Le plus souvent, elle apparaît au décours d’une fracture pathologique ou bien après radiothérapie et/ou chimiothérapie. Mais l’ostéocondensation peut être aussi observée dans une forme rare de myélome associant polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, plasmocytose médullaire et lésions cutanées (P.O.E.M.S). Cette forme de myélome est dénommée « POEMS syndrome » [2, 6, 62].
¾ La tomodensitométrie ou scanner :
Elle apprécie mieux les lésions osseuses et l’extension lésionnelle que les radiographies standard. Elle permet de retrouver des lacunes osseuses lytiques de petite taille ayant un contenu de densité plus élevée que la moelle normale, avec parfois une condensation périphérique. Ces lacunes sont situées dans la médullaire osseuse avec parfois une extension corticale.
On distingue selon le nombre et la taille des lésions plusieurs aspects qui peuvent coexister : forme multifocale et forme tumorale.
L’indication d’un scanner au cours de l’exploration du myélome multiple n’est pas systématique. Elle est inutile en cas de lésions osseuses typiques visible sur les clichés standard.
En cas de doute, en particulier dans les tassements vertébraux, il permet une étude plus fine de la trame osseuse. Cependant, l’atteinte épidurale et les menaces de compression médullaire sont mieux appréciées par l’I.R.M [2].
¾ L’imagerie par résonance magnétique nucléaire ou IRM :
Elle est supérieure aux radiographies standard et à la scintigraphie dans la détection de l’envahissement médullaire, surtout au niveau du rachis lombaire. Les anomalies observées sont liées au remplacement de la graisse de la moelle osseuse normale par une infiltration cellulaire. Cette infiltration diffuse ou focale, s’accompagne d’un hyposignal en T1 et d’un hypersignal en T2. Cependant les images observées au cours du myélome multiple n’ont aucune spécificité et peuvent s’observer dans d’autres pathologies s’accompagnant d’une infiltration cellulaire médullaire : lymphomes, leucémies, métastases osseuses [62].
¾ Autres examens radiologiques :
La scintigraphie au polyphosphonate de technétium est peu utilisée pour le diagnostic du myélome multiple du fait de sa faible sensibilité (16 à 25% des cas) la spécificité est également faible, les zones de fixation pouvant correspondre à des dépôts amyloïdes et non à la prolifération plasmocytaire.
L’ostéodensitométrie n’est pas indiquée en routine, mais permet d’évaluer l’efficacité du traitement. En effet en cas de bonne réponse au traitement, elle montre une augmentation importante de la densité minérale osseuse dans la région examinée [2].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. RAPPEL SUR LES IMMUNOGLOBULINES
I.1. Définition
I.2. Synthèse des immunoglobulines
I.2.1. Aspects cytologiques
I.2.2. Aspects biochimiques
I.3. Structure des immunoglobulines
I.3.1. Chaînes légères
I.3.2. Chaînes lourdes
I.4. Caractéristiques et propriétés spécifiques des diverses classes d’immunoglobulines
I.4.1. IgG
I.4.2. IgA
I.4.2.1. IgA sérique
I.4.2.2. IgA exocrine
I.4.3. IgM
I.4.4. IgD
I.4.5. IgE
II. PHYSIOPATHOLOGIE
II.1. Les facteurs de croissance du clone
II.1.1. L’interleukine 6
II.1.2. Cytokines hématopoïétiques : GM CSF interleukine 3, IL5 ; G-CSF
II.2. Physiopathologie des principales manifestations cliniques et  biologiques
II.2.1. L’atteinte osseuse
II.2.2. L’atteinte neurologique
II.2.3. L’anémie
II.2.4. Les infections
II.2.5. Les hémorragies
II.2.6. L’insuffisance rénale
II.2.7. Modifications biochimiques
III. ASPECTS CLINIQUES
IV. ASPECTS PARA CLINIQUES
IV.1. Biologie
IV.1.1. L’hémogramme
IV.1.2. La vitesse de sédimentation
IV.1.3. La protéinurie des 24 heurs
IV.1.4. Le médullogramme
IV.1.5. Immunologie
IV.1.6. L’histologie
IV.1.7. Imagerie
V.DIFFERENTES FORMES CLINIQUES
V.1. Formes immuno-chimiques
V.1.1. Les myélomes multiples à chaîne légère
V.1.2. Les myélomes à immunoglobuline D
V.1.3. Les myélomes non excrétants
V.2. Formes anatomo-cliniques
V.2.1. Le plasmocytome solitaire
V.2.2. La leucémie à plasmocytes
V.2.3. Le syndrome « POEMS »
V.2.4. Le myélome asymptomatique
VI. DIAGNOSTIC
VI.1. Diagnostic positif
VI.2. Diagnostic différentiel
VI.2.1. Des lésions osseuses
VI.2.2. De la gammapathie monoclonale
VI.2.2.1. La gammapathie monoclonale bénigne
VI.2.2.2. La maladie de waldenström
VI.2.2.3. La maladie des chaînes lourdes α
VII. EVOLUTION-PRONOSTIC
VII.1. L’évolution
VII.2. Différentes phases évolutives
VII.3. Complications
VII.4. Pronostic
VIII. TRAITEMENT
VIII.1. Buts
VIII.2. Moyens
VIII.2.1 Les traitements anti tumoraux
VIII.3. Les traitements symptomatiques
VIII.4. Indications
VIII.4.1. Indications selon le stade évolutif
DEUXIÈME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. LE CADRE D’ETUDE
II. PATIENTS ET METHODES
II.2. Critères d’Inclusion
II.3. Paramètres étudiés
III. L’ANALYSE STATISTIQUE
RÉSULTATS
I. ETUDE DESCRIPTIVE
I.1. L’Epidémiologie
I.1.1. Le sexe
I.1.2. L’âge
I.1.3. Ethnie
I.1.4. Profession
I.1.5. Origine géographique
I.1.6. Délai de suivi
I.2. Manifestations cliniques
I.2.1. Les manifestations révélatrices
I.2.2. Manifestations ostéo-articulaires
I.2.3. Manifestations neurologiques
I.2.4. Manifestations infectieuses
I.2.5. Autres Manifestations Cliniques
I.3. Les données Paracliniques
I.3.1. l’hémogramme
I.1.1.1. La numération des éléments figurés du sang
I.1.1.2. Les indices érythrocytaires
I.3.2. La vitesse de la sédimentation à la première heure
I.3.3. La Calcémie
I.3.4. La Protidémie
I.3.5. La Créatininémie
I.3.6. Paramètres immunologiques
I.3.7. L’Immunofixation
I.3.8. Les Radiographies Standards
I.3.9. Le Médullogramme
I.4. Classifications pronostiques
I.5. Traitement et évolution
COMMENTAIRES
I. Aspects épidémiologiques
I.1. Incidence
I.2. Age de survenue
I.3. Sexe
I.4. Facteurs de risque
II. ASPECTS CLINIQUES
III. ASPECTS PARACLINIQUES
IV. ASPECTS THERAPEUTIQUES EVOLUTIFS
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
BIBLIOGRAPHIE

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