Physiopathologie de l’UCJ au cours de la drépanocytose 

Epidémiologie de l’UCJ au cours de la drépanocytose

La Fréquence

Les UCJ sont une complication classique de la drépanocytose et constituent un marqueur de gravité de la maladie. Ils constituent rarement une cause de mortalité mais contribuent très largement à la morbidité de la drépanocytose.
La drépanocytose se complique d’un UCJ dans 20 à 75 % des cas selon les séries, l’âge, l’origine géographique et le génotype. Elle est plus fréquente dans les formes homozygotes et moins souvent observée dans les S-β-thalassémies et les SC [94]. On observe une prévalence variable en fonction de l’origine géographique des patients. En Amérique du nord [54], les UCJ affectaient 2,5% des patients drépanocytaires, avec un taux plus élevé entre 4% et 5% parmi les drépanocytaires SS.
Au Nigeria, la prévalence de l’UCJ au cours de la drépanocytose variait entre 7,5% pour les sujets atteints de drépanocytose SS et 1,5% pour les drépanocytaires SC [3, 33].
En Jamaïque, une prévalence de 70% à 80% a été signalée [88]. Une étude plus récente rapportait une prévalence d’UCJ sur drépanocytose à 29,5 % [28]. Alors que la prévalence était presque nulle en Arabie saoudite [66].
Au Sénégal, le suivie d’une série de 108 drépanocytaires homozygotes âgés de plus de 20 ans a retrouvé l’UCJ (4,6%) comme quatrième complication chronique en termede fréquence après la lithiase vésiculaire, la nécrose de la tête fémorale et le priapisme [32].
Lors d’une étude faite au sein de notre service en 2007, la drépanocytose représentait 12% des étiologies d’UCJ après les ulcères vasculaires (36 %) etl’ecthyma (12 %).

Le sexe

Il est généralement admis que les UCJ drépanocytaires prédominent chez les hommes (2 H pour 1 F). Une prédominance masculine a été rapportée dans les études nord-américaines et au Ghana. Cependant les deux sexes étaient également atteints au cours d’études africaines et jamaïcaines [93,88].

L’âge

L’UCJ au cours de la drépanocytose se caractérise par la survenue à un âge jeune. Il est exceptionnel avant l’âge de 10 ans.La fréquence après cet âge varie de 10 à 15% et son incidence augmente avec l’âge. Il apparait habituellement à la fin de la puberté atteignant son maximum entre 20 et 30 ans. Cependant la survenue tardive à la 4 e ou 5 e décennie est rare.
Certains auteurs estiment l’incidence d’UCJ au cours de la drépanocytose à 3,1% entre l’âgede 10 et 19 ans et à 19% après l’âge de 20 ans [66].

GENETIQUE DE LA DREPANOCYTOSE

La drépanocytose est une maladie génétique transmise selon le mode mendélien récessif autosomique. Elle résulte de la mutation sur le chromosome 11 du sixième codon de la chaîne β globine de l’Hb (GAG GTG), entraînant la substitution d’un acide glutamique par une valine (GLU VAL) sur la protéine [59, 12].
On distingue :
– Les sujets homozygotes (SS) pour la mutation sont issus de l’union de parents ayant chacun au moins un gène muté. Les SDM regroupent la forme homozygote SS et les hétérozygoties composites par association de l’Hb S à d’autres hémoglobinopathies: l’Hb C (maladie drépanocytaire SC) et la β/thalassémie (maladie drépanocytaire S-β° thalassémie et S-β + thalassémie), Hb OArab, DPunjab, E.
– Les sujets hétérozygotes AS (ou trait drépanocytaire) sont peu ou pas symptomatiques, mais s’exprimentaux examens biologiques [42].

PHYSIOPATHOLOGIE

Physiopathologie de la drépanocytose

Dans certaines conditions comme l’acidose, la déshydratation et surtout l’hypoxie, l’Hb S se polymérise. Ce qui rigidifie les érythrocytes et les déforme en faucille.

La polymérisation

Dans l’HbS, le remplacement d’un acide glutamique par une valine en position 6 de la chaîne β globine à la surface de la molécule provoque une série de modifications structurales, avec diminution de sa solubilité et polymérisation de sa forme déoxygénée.
En atmosphère oxygénée, l’HbS est aussi soluble que l’Hb A. Par contre, si l’hématie est soumise à certaines conditions (hypoxie, acidose, déshydratation, hyperthermie), les molécules d’Hb contenue dans ce GR s’accolent les unes aux autres pour former de longes chaînes de polymères d’Hb. On parle alors de gel d’hémoglobine.
La polymérisation est précédée d’un temps de latence variable. Cette gélification de l’HbS désoxygénée est réversible.
Certains facteurs tel que l’oxygénation, l’alcalinisation du milieu ambiant et certaines hémoglobines (Hb fœtale (HbF), α thalassémie, Hb D) inhibent la gélification et la falciformation.

La falciformation

La succession dans le temps des cycles de polymérisation dépolymérisation aboutit à la modification des caractéristiques physiques du GR lui conférant un aspect en faucille : phénomène de falciformation. La falciformation est réversible au début.
Le GR déformé prend un aspect caractéristique en faucille ou feuille de houx, appelé « drépanocyte ». Le drépanocyte perd ainsi ses propriétés d’élasticité et de déformabilité qui lui sont nécessaires pour passer à travers les petits vaisseaux de l’organisme. Il est détruit par le système réticulo endothélial et aboutit à une anémie hémolytique chronique. Ces drépanocytes vont obstruer la lumière vasculaire, créant une ischémie qui se traduit cliniquement par la douleur. Lorsque l’ischémie dure ou se répète fréquemment, elle peut entrainer des complications à type d’infarctus ou nécrose (Cf. Fig 2).
La falciformation est à l’origine d’altération membranaire des drépanocytes, responsables d’une déshydratation cellulaire qui favorise l’augmentation de la concentration de l’Hb S et, par conséquent, accentue sapolymérisation.

SIGNES BIOLOGIQUES

L’hémogramme

La numération formule sanguine (NFS) met en évidence chez le drépanocytaire homozygote une anémie de degré variable. Le taux d’Hb en phase stationnaire est en général entre 7 et 9 g/dl.
L’anémie est normochrome, normocytaire et régénérative. On peut observer une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles pouvant atteindre 15000 à 20000/mm3 et une tendance à la thrombocytose [59].
Le frottis sanguin standard révèle souvent la présence d’hématies en forme de « faucille » drépanocytes, caractéristique de la maladie. Ces drépanocytes sont souvent associés à de multiples anomalies érythrocytaires : une anisocytose, une poikylocytose, de même que des corps de Howell-jolly qui sont témoins de l’hypersplénisme (Figure 3).

La mise en évidence de l’hémoglobine S

Les tests de dépistage

Le test d’Emmel(TE)

Le TE ou test de falciformation est un examen simple qui se base sur l’apparition de la déformation en faucille des hématies contenant l’HbS lorsqu’elles sont privées d’oxygène in vitro. Le principe consiste à placer simplement une goutte de sang entre lame et lamelle, à la recouvrir de paraffine ou de vaseline et à la laisser à température ambiante ou mettre à l’étuve puis à lire au microscope après 24 à 48 heures. On peut accélérer ce test en utilisant une substance réductrice.

Le test de solubilité d’Itano

Il repose sur la mise en évidence in vitro de la polymérisation de l’HbS. Ils’agit donc de la recherche de l’insolubilité de l’Hb dans un milieu phosphateréducteur. En présence de l’Hb S et à température ambiante, apparait un précipité d’Hb. Ce test est plus rapide (lecture en 5min) et plus spécifique que le TE. Il peut être positif en présence de certaines Hb instables.

L’électrophorèse à PH alcalin

C’est la méthode la plus couramment utilisée, elle est réalisée sur un support d’acétate de cellulose dans un tampon tris-EDTA à Ph 8,2- 8,6.
Elle permet de repérer la majorité des Hb anormales possédant une nette différence de charge vis à-vis de l’Hb A. Dans ce système l’HbSmigre à midistance entre les Hb A 2et A1 et occupe la même position qu’un grand nombred’autres mutants plus rares présentant en commun une différence de charge.

L’électrophorèse à PH acide

Dans ce système élèctrophorétique, les différences de mobilités des hémoglobines variantes dépendent non seulement de la différence de charge mais aussi de la localisation de la mutation sur la chaîne polypeptidique de l’Hb. En effet ce système sépare les Hb en fonction de leu r affinité pour l’agaropectine. Il permet ainsi de distinguer l’HbS d’autres variantes qui affichent une mobilité proche de celle de l’HbS en électrophorèse à ph alcalin ou en Isoélectrofocalisation (IEF).

L’isoélectrofocalisation

Elle permet de détecter un grand nombre de mutations de l’Hb. Elle met en évidence de subtiles différences des points isoélectriques, permettant d’emblée de distinguer la plupart des Hb D ou G de l’Hb S. L’IEF est la méthode de référence pour le diagnostic néonatal de la drépanocytose.

La chromatographie liquide haute performance

Utilise des appareils automatisés qui permettent d’effectuer en quelque minutes l’analyse et le dosage des diverses hémoglobines.

La biologie moléculaire

L’analyse génétique se fait par la mise en évidence sur le chromosome 11 d’une mutation au niveau du gène Beta globine. Différentes techniques sont utilisables dont l’hybridation avec une sonde allèle spécifique et la polymérase chaine réaction (PCR). Elle permet d’établir un diagnosticanténatal.

DIAGNOSTIC DE L’UCJ DREPANOCYTAIRE

Le diagnostic de cette affection est évoqué sur la base des données anamnestiques, ethniques, cliniques et les données biologiques permettent de confirmer le diagnostic.

Diagnostic positif

Arguments cliniques

Les UCJ sont une complication classique et grave de la drépanocytose homozygote. Ils sont parfois révélateurs de l’affection hématologique, mais en compliquent le plus souvent l’évolution.
Deux principaux modes de survenue de l’UCJ au cours de la drépanocytose sont décrits, les ulcères de survenue spontanés qui sont annoncés alors par des prodromes à type de douleur ou de dysesthésie et les ulcères secondaires à un traumatisme le plus souvent minime : piqûre d’insecte, excoriation secondaire à un prurit ou traumatisme.
La douleur est souvent très intense, permanente et invalidante retentissant sur la qualité de vie.
Ils siègent essentiellement au niveau des malléoles internes ou externes.
La malléole interne étant plus souvent en cause que la malléole externe, devenant souvent circonférentielle s’ils ne sont pas contrôlés au début. Moins fréquemment ils peuvent siéger au niveau de la zone tibiale antérieure, la face dorsale du pied et le tendon d’Achille et ils peuvent parfois atteindre de manière exceptionnelle les membres supérieurs.
Ils sont de taille variable, de quelques centimètres à plus de quinze centimètres, douloureux, avec une bordure surélevée et une base peu profonde. Ils sont souvent bilatéraux et surinfectés et la peau péri-ulcéreuse est fréquemment hyperpigmentée et hyperkératosique [66].
Les UCJ au cours de la drépanocytose se caractérisent par une évolution chronique, avec un temps de cicatrisation multiplié par 3 à 16 par rapport aux ulcères veineux [23] et par la fréquence des récidives [94, 66]. En outre, les patients souffrant d’ulcères semblent présenter des formes plus graves de drépanocytose avec une association fréquente à certaines complications graves de la drépanocytose liée à l’hémolyse sévère (AVC, STA, priapisme).

Arguments paracliniques

L’hémogramme montre une anémie constante avec un taux d’Hb de base qui varie d’un patient à un autre. Il est en moyenne de 7 à 8 g/dl. L’anémie est typiquement normochrome, normocytaire, régénérative, associée à une hyperleucocytose et un thrombocytose. Le frottis sanguin met en évidence les d’hématies en faucille.
Les tests de dépistage sont le test d’Emmel et le test de solubilité.
L’électrophorèse de l’Hb permet de confirmer le diagnostic. Elle se fait soit par la méthode classique, réalisée sur acétate de cellulose à pH alcalin ou acide, soit par IEF. Elle met en évidence l’Hb S et d’autres hémoglobines anormales(C, D, O, S-like).
Le prélèvement bactériologique n’est pas systématique. La colonisation bactérienne des ulcères chroniques est inévitable. Les germes les plus retrouvés lors du prélèvement des UCJ drépanocytaires en Afrique sont le Staphylocoque aureus, le Pseudomonas aeruginosa, le streptocoque bêtahémolytique et les salmonelles [88, 61]. La seule positivité des prélèvements bactériologiques est insuffisante pour affirmer une infection évolutive.
A la radiographie, il existe fréquemment une réaction périostée sur les radiographies du tibia et de la fibula [66].
L’écho-Doppler des membres inférieurs permet souvent de mettre en évidence une insuffisance veineuse associée.
Un examen histologique est rarement pratiqué au niveau des ulcères drépanocytaires. Il est généralement non spécifique.

Diagnostic de gravité

L’évolution de l’UCJ est émaillée de plusieurs complications :
– La surinfection bactérienne qui est fréquente. La présence de germes sur un UCJ est un phénomène non pathologique et ne justifie pas de prélèvements bactériologiques ni de traitements antiseptiques ou antibiotiques systématiques. Cependant, l’ulcère peut représenter la porte d’entrée d’une infection cutanée patente. Il peut s’agir d’un érysipèle, d’une fasciitenécrosante, d’un tétanos ou d’une septicémie
– Les lésions ostéo-articulaires. Les UCJ sont à l’origine de modifications ostéoarticulaires très fréquentes. Il peut s’agir d’une périostite puis d’une ostéopériostite aboutissant à l’ankylose de la cheville, d’une arthrite septique ou d’une ostéomyélite. De plus, les positions antalgiques sont souvent à l’origine d’attitudes vicieuses.
– Les dermites de contact. Elles se manifestent sous forme d’un érythème vésiculeux, prurigineux. Les principaux allergènes en cause sont le baume du Pérou, la néomycine, certains antiseptiques et les hydrocolloïdes.
– La dégénérescence maligne. C’est une complication rare mais redoutable des UCJ. Cependant la transformation carcinomateuse d’UCJ au cours de la drépanocytose n’a pas été rapportée.

Diagnostic différentiel

Il se fait avec les autres causes d’UCJ(Tableau I) notamment :

Les ulcères d’origine hématologique

Les plus fréquentes après la drépanocytose sont la maladie de MinkowskiChauffard, les syndromes myélo-prolifératifs (maladie de vaquez, thrombocytémie essentielle). De manière plus rare, certains déficits en inhibiteurs de la coagulation (protéine C, protéine S) peuvent entrainer des nécroses cutanées [84].

La maladie de Minkowski-Chauffard

Encore appelée sphérocytose héréditaire (SH). Sa transmission est autosomique dominante à pénétration variable (sporadique dans 10%). Elle se manifeste par une anémie, un ictère et une splénomégalie. Les sujets atteints de SH peuvent présenter des UCJ similaires à ceux survenant au cours de la drépanocytose. Plus des 4/5 des UCJ au cours de SH surviennent dans la région malléolaire interne [25].
On note à la biologie une anémie normochrome normocytaire régénérative avec signes d’hémolyse, et présence de sphérocytes sur le frottis sanguin.

Les ulcères vasculaires

L’ulcère d’origine veineux

Les UCJ veineux représentent approximativement 80% des UCJ [1].
Il partage avec l’ulcère drépanocytaire sa localisation péri -malléolaire fréquente, sa durée d’évolution prolongée et son caractère récidivant.
Il s’agit le plus souvent d’un ulcère unique, peu douloureux, de grande taille parfois circonférentiel, superficiel et dont les bords sont mousses. Selon l’ancienneté de l’évolution et les traitements réalisés, le fond peut être d’aspect variable selon l’ancienneté de l’évolution [8, 1].
Plusieurs modifications cutanées dues à l’hypertension veineusepeuvent accompagner l’ulcère veineux: l’eczéma variqueux, la dermite ocre, l’atrophie blanche, les capillarites hypertrophiques, et la lipodermatosclérose. Chez un même malade, plusieurs types de lésions peuvent s’associer.
Les varices sont des dilatations veineuses siégeant dans le territoire saphène interne ou externe, visibles et palpables chez le patient en position debout.
L’Œdème est fréquent, initialement vespéral, aggravé par l’orthostatisme.
Il est majoré en cas de microangiopathie lymphatique et, avec l’ancienneté des lésions, devient permanent. On peut aussi avoir un lymphœdème.
L’échographie-Doppler des veines des membres inférieurs permet de confirmer le diagnostic d’ulcère veineux et d’en préciser le mécanisme et lalocalisation avec un syndrome de reflux superficiel ou profond, ou unsyndrome obstructif profond [31, 1].

L’ulcère artériel

L’ulcère artériel survient souvent chez l’homme de plus de 50ans, le plus souvent après un traumatisme minime. Il est de siège distal (face antérieure dorsale des pieds, orteil) ou “suspendu” (face antérieure ou latérale de la jambe) à distance des malléoles. Il est douloureux et son extension se fait en profondeur vers le tissu sous-cutané ou les structures ostéo-articulaires sousjacentes.
Il s’agit d’une ulcération unique ou souvent multiple, dont les bords sont nets, taillés à l’emporte-pièce ou nécrotiques. Le fond est atone, avec un bourgeonnement modeste, voire absent. La peau périulcéreuse est pâle ou cyanotique, froide, luisante, atrophique et dépilée.
Les claudications intermittentes constituent le premier signe d’appel, et d’autres signes d’artérite peuvent orienter le diagnostic : Abolition d’un ou plusieurs pouls périphériques, souffle sur les trajets vasculaires.
Le terrain est également évocateur : patient polyvasculaire, ayant des facteurs de risque vasculaires, un âge élevé (Tabac, HTA, diabète, obésité, dyslipidémie).
L’échographie doppler artérielle permet de confirmer le diagnostic, détermine la nature des lésions artérielles (sténoses ou occlusions), leur siège et mesure l’indice des pressions systoliques (IPS) [8, 2, 31].

L’angiodermite nécrotique

Il s’agit d’une entité anatomo-clinique définie par une micro-angiopathie non inflammatoire associée à un infarcissement artériolaire. Elle est rare, survient principalement chez la femme après 60 ans sur un terrain d’hypertension artérielle et/ou de diabète.
Elle se caractérise par son caractère très douloureux, insomniant et sa localisation suspendue à la face antéro-externe de la jambe.
L’évolution est stéréotypée: débute par une plaque purpurique ou livedoïde extensive, évoluant rapidement vers une nécrose noirâtre puis une ou plusieurs ulcérations superficielles à bords irréguliers en « carte de géographie».
L’échographie doppler montre une normalité des grands axes vasculaires artériels et veineux. L’histologie ne retrouve aucune lésion de vascularite mais une artériolosclérose banale [1, 31].

Les ulcères d’origine infectieuse

Les infections chroniques peuvent donner des ulcérations par l’intermédiaire de gommes d’origine bactérienne (lèpre, syphilis tertiaire, mycobactérioses atypiques, tuberculose), lors de certaines parasitoses (leishmanioses, mycoses profondes tropicales) ou de certaines infections virales (ulcération par CMV ou herpès chronique).

L’ecthyma

L’impétigo dans sa variété profonde va réaliser une ulcération nécrotique de petite taille, à bords inflammatoires souvent surélevés, douloureuse : c’est l’ecthyma.
Il s’observe essentiellement au niveau des membres inférieurs, secondaire à un traumatisme minime. Il est chronique extensif, dû au staphylocoque, streptocoque ou pyocyanique [8, 1].

L’ulcère phagédénique

L’ulcère phagédénique est lié à la surinfection des plaies par une association de deux germes: bacille fusiforme et spirochète de Vincent. Mais à la phase de chronicité, de nombreux germes opportunistes sont retrouvés au niveau de la plaie.
Il s’agit d’un ulcère à extension rapide en surface et en profondeur, siégeant le plus souvent à la face prétibiale du tiers inférieur de la jambe. Il est douloureux, à bords déchiquetés, à base cratériforme et nécrotique, à font granuleux. Il évolue généralement vers la chronicité, réalisant un ulcère à bords hyperplasiques scléreux, à fond sale et sans aucune tendance à la cicatrisation. De nombreuses complications sont possibles : septicémies, gangrène, tétanos, ostéite, ostéomyélite et cancérisation.

Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
1. HISTORIQUE
2. EPIDEMIOLOGIE
2.1 Epidémiologie de la drépanocytose
2.2 Epidémiologie de l’UCJ au cours de la drépanocytose
3. GENETIQUE DE LA DREPANOCYTOSE
4. PHYSIOPATHOLOGIE
4.1 Physiopathologie de la drépanocytose
4.2 Physiopathologie de l’UCJ au cours de la drépanocytose
5. SIGNES CLINIQUES DE LA DREPANOCYTOSE
6. Complications de la drépanocytose
7. SIGNES BIOLOGIQUES
8. DIAGNOSTIC DE L’UCJ DREPANOCYTAIRE
8.1 Diagnostic positif
8.2 Diagnostic de gravité
8.3 Diagnostic différentiel
8.4 Diagnostic étiologique
8.5 Diagnostic de retentissement
9. TRAITEMENT
9.1 Traitement curatif
9.2 Traitement préventif
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
1. OBJECTIFS DE L’ETUDE
2. MATERIEL ET METHODES
2.1 Cadre d’étude
2.2 Méthodologie
2.2.1 Type et période d’étude
2.2.2 Critères d’inclusion
2.2.3 Critères de non-inclusion
2.3 Paramètres étudiés
2.4 Méthode de saisie des données
3. RESULTATS
3.1 Aspects épidémiologiques
3.1.1 Fréquence
3.1.2 Répartition selon le sexe
3.1.3 Répartition selon l’âge
3.1.4 Répartition selon la profession
3.1.5 Répartition selon le lieu de résidence
3.1.6 Répartition selon le statut matrimonial
3.1.7 Type de drépanocytose
3.1.8 Facteurs de risque de survenue d’UCJ sur drépanocytose
3.1.9 Itinéraires thérapeutiques
3.2 Aspects cliniques et paracliniques
3.3 Traitement
3.4 Evolution
4. DISCUSSION
4.1 Aspects épidémiologiques
4.2 Aspects étiologiques
4.3 Aspects cliniques
4.4 Aspects évolutifs
CONCLUSION
REFERENCES
ANNEXES

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